A PTX penetra rapidamente na barreira hematoencefálica, após sua administração sistêmica. Recentes estudos têm demonstrado efeito neuroprotetor da PTX, em vários distúrbios neuro-comportamentais, como isquemia cerebral (KIM et al, 1999; EVANS et al, 1999; BANFI et al, 2004; BRUNO et al, 2009), neurotrauma, demência e epilepsia (EUN et al, 2000, TARIQ et al, 2008). A PTX também reverte o déficit de memória provocado pelo glutamato, em ratos (CUNHA et al, 2000), e melhora o déficit de memória espacial provocado pela isquemia cerebral, em modelo animal (MOVASSAGHI et al, 2012).
Ademais, a PTX previne a morte celular, induzida por LPS em células PC12 (MUCHHALA & BEZEROUAL, 2012), modelo in vitro de doença neurodegenerativa. A cafeína e a PTX são capazes de diminuir os efeitos tóxicos provocados pelos metabólitos da neurotoxina dopaminérgica MPTP (ULANOWSKA et al., 2007), sugerindo a potencial utilização destas duas metilxantinas no tratamento da DP. Cada uma dessas novas descobertas aumenta a probabilidade do uso da PTX, no tratamento de diferentes distúrbios, incluindo-se os neurológicos.
Como a inflamação está presente em diversas doenças neurodegenerativas (LIMA et al., 2007), o efeito anti-inflamatório da PTX principalmente o resultante da inibição da TNF-α pode ser responsável, ao menos em parte, pela atividade neuroprotetora potencial desta droga. De acordo com AKWA et al. (1998), o aumento da expressão de TNF-α pode resultar em neurodegeneração, gliose e doença neurológica progressiva. A ativação de micróglias, que são células de defesa do SNC, pode contribuir para aumentar o dano neural, pela liberação de fatores pro-inflamatórios e neurotóxicos, como TNF-α, IL-1, espécies reativas de oxigênio, espécies reativas de nitrogênio, proteases, aminoácidos excitatórios, e eicosanoides (GORDON, 2001).
Outro mecanismo de ação da PTX consiste na inibição dos receptores de adenosina, existentes na superfície celular. Tais receptores modulam a atividade da enzima adenilato-ciclase. Sabe-se que os receptores de adenosina A2A estriatais
modulam a neurotransmissão dopaminérgica (FUXE et al., 1998, 2005) e muitos fenômenos neuronais, como o controle motor (ELYACOUBI et al., 2000). O bloqueio destes receptores, por drogas como as metilxantinas, produziu uma melhora na atividade motora em modelos animais (MANDRYK et al, 2005; AGUIAR et al, 2007). Por isso, as metilxantinas surgem como drogas promissoras no tratamento terapêutico para a doença de Parkinson (FREDHOLM e SVENNINGSSON, 2003; AGUIAR et al., 2006, 2007).
Vários estudos epidemiológicos e experimentais estabeleceram a relação inversa entre a cafeína e o risco do desenvolvimento de DP. O potencial efeito neuroprotetor da cafeína está relacionado com o bloqueio farmacológico dos receptores da adenosina, o que diminui a neurotoxicidade dopaminérgica. A cafeína, assim como outros antagonistas dos receptores A2A da adenosina, é capaz de atenuar a degeneração
dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais e, assim, reduzir os riscos de desenvolvimento de DP (KALDA et al., 2006). Estas drogas produzem um aumento da atividade motora, em roedores, com depleção de DA (RICHARDSON et al., 1999), além de potencializarem o estímulo locomotor dos agonistas dos receptores dopaminérgicos (SCHENK et al., 1994). Vários estudos com outras metilxantinas positivamente testadas na DP, principalmente a cafeína, podem ser encontrados na literatura (AGUIAR et al., 2006).
Com relação ao uso da PTX na DP em seres humanos, há mais de 3 décadas atrás, foi feito um estudo, em que os autores relataram que, apesar do resultado positivo da PTX em modelo animal com lesão por 6-OHDA no estriado e área mesolímbica (dados não mostrados), quando testada em pacientes, esta droga desenvolveu ou piorou os movimentos involuntários (GODWIN-AUSTEN et al, 1980). Este estudo foi realizado em 11 pacientes com DP que faziam uso da Levodopa ou de outras drogas, por mais de 6 anos.
Evidencias recentes (KONRAD et al., 2013) mostraram que a PTX exerce efeitos anti-inflamatórios na lesão pulmonar induzida por LPS através de via dependente de receptores A2A. Sabe-se que a intensa atividade anti-inflamatória da PTX é decorrente da inibição da produção de TNF-alfa, da prevenção da fosforilação de ERK (do inglês extracelular-signal-regulated-kinases ou MAP kinases) e da ativação de NF-kB (SANDOVAL et al., 2009; SCHANDENÉ et al., 1992; HADDAD et al., 2002a,b; PEREDA et al., 2004). Como já descrito anteriormente, sabe-se que a droga é um inibidor de fosfodiesterase (MESKINI et al., 1994) e este efeito pode estar
envolvido na sua ação anti-inflamatória (HADDAD et al., 2002b). Os efeitos benéficos de inibidores de fosfodiesterase estão associados com a diminuição da secreção de citocinas pró-inflamatórias, da aderência de leucócitos ao endotélio, e da inibição de ativação de leucócitos (KLEMM et al., 1995; SEKUT et al., 1995). Assim, pelo menos nos casos de pancreatite aguda os efeitos benéficos da PTX são decorrentes da prevenção de redução dos níveis de AMPc e da atividade da A2A como também de complexos modificadores que ocorrem precocemente na pancreatite aguda.
A neuroinflamação tem recebido cada vez mais atenção como alvo em potencial para terapias neuroprotetoras na DP. Dois protótipos de citocinas pro- inflamatórias IL-1B e TNF-alfa aparecem como principais efetores das consequências funcionais da neuroinflamação sobre a neurodegeneração em modelos de DP. Durante o processo de neuroinflamação aguda ou crônica altos níveis de TNF-alfa ocorrem no liquor e cérebro de pacientes com DP como também em animais tratados com neurotoxinas dopaminérgicas como MPTP e 6-OHDA utilizadas nos modelos de degeneração em primatas não humanos e em roedores (BOKA et al., 1994, HUNOR et al., 1999, MOGI et al., 2000, SRIRAM et al., 2002, BARCIA et al., 2005, NAGATSU & SAWADA, 2005). As elevadas expressões de TNF-alfa nos locais onde ocorrem danos neurológicos sugerem que esta citocina pró-inflamatoria possa ser um mediador de injuria neuronal tornando-se possível alvo para o tratamento da DP.
Figura 4. Tempo da resposta inflamatória no parkinsonismo.
Como se pode observar na Fig. 6, dentro de 24 h, a liberação de citocinas e ativação de micróglia podem ser claramente observadas. De acordo com o protocolo de indução da morte de neurônios dopaminérgicos, a liberação de citocinas e ativação de micróglia podem ser normalizadas em torno de 72 h. Pico máximo de infiltração de células T pode ser alcançado em 48 h após a degeneração dopaminérgica. Já a ativação de astrócitos alcança níveis máximos em 72 h. A resposta inflamação pode ser normalizada dentro de 72 h, dependendo também do protocolo utilizado para induzir morte celular (BARCIA, 2013).
Eventos neuroinflamatórios mediados por TNF-alfa causam progressiva neurodegeneração em neurônios dopaminérgicos e exercem papel importante na patogênese da DP. Evidências recentes demonstraram a presença de TNF-alfa na secreção lacrimal de pacientes com DP (ÇOMOGLU et al., 2013). Em modelos animais, TNF-alfa e outras citocinas pro-inflamatórias podem causar morte de neurônios dopaminérgicos (BLOCK et al., 2006; BARCIA, 2013). Estudos pós-mortem em pacientes com DP identificaram imunoreatividade pata TNF-alfa em células da glia na substancia negra (OUCHI et. al., 2005; CHEN et al., 2008), elevados níveis de TNF- alfa em regiões dopaminérgicas estriatais e no liquor e indicaram que o TNF-alfa é liberado a partir de células da glia na substancia negra (HISCH & HUNOT, 2009).
Por outro lado uma correlação significante entre densidade de receptores de adenosina A2A no putamen e níveis plasmáticos de TNF-alfa foi observada em pacientes com PD nos quais acredita-se que TNF-alfa induza superexpressão de receptores de adenosina A2A (GOMES et al., 2008; VARANI et al., 2010). Assim, o TNF-alfa é alvo potencial para intervenções terapêuticas em doenças degenerativas associadas à neuroinflamação crônica como é o caso da DP (LEAL et al., 2013).
Sabe-se que o TNF-alfa é uma citocina pro-inflamatória envolvida na resposta imune. A ligação do TNF-alfa com um de seus receptores TNF-R1 ou TNF-R2 modula processos fundamentais no cérebro incluindo-se a formação e regulação de sinapses, neurogênese e processos de regeneração e manutenção geral do SNC. Durante estados de neuroinflamação crônica, grande número de evidencias experimentais mostram ser o TNF-alfa mediador chave da progressão de doenças, gliose, desmielinização, inflamação, deterioração da barreira hematoencefálica e morte celular (MONTGOMERY et al., 2012).
Apesar do papel do TNF-alfa como mediador do sistema imune já ser aceito há muito tempo, sua função no cérebro ainda não foi totalmente esclarecida. O receptor
do TNF-alfa 1 (TNFRI) é expresso em muitos tipos celulares e pode ser ativado pela ligação ou do TNF-alfa solúvel (solTNF) ou do TNF transmembrana (tmTNF) com preferência pelo solTNF. Já o TNFR2 é expresso primordialmente na micróglia e células endoteliais e é preferenciamnente ativado pelo tmTNF. A elevação dos níveis de solTNF é uma característica da neuroinflamação crônica e aguda como também em condições neurodegenerativas e entre elas a DP. A presença deste fator inflamatório potente nos locais de injuria torna-o mediador do dano neuronal e da patogênese de doenças. Assim o TNF-alfa é alvo terapêutico atraente para tratamento de condições neurodegenerativas crônica e aguda (MCCOY et al., 2008).