Trietil ortopropiyolat (9) Sentezi

3.2.2.3.1. 2-Bromotrietil ortopropiyonat (11) Sentezi [24]

C

OEt

OEt

OEt

Br

(11)

110 g (125 ml, 625 mmol) Trietil ortopropiyonatın 50 ml piridinle karıştırılmış buz banyosunda soğutulmuş çözeltisine 32 ml (102 gr, 640 mmol) brom damla damla ilave edildi. Reaksiyon karışımı (3 saat) buz banyosunda karıştırıldı. Reaksiyon sonunda balonda piridin bromür tuzlarının oluştuğu gözlendi. Reaksiyon karışımı hekzan ile seyreltildikten sonra Celite® den süzüldü ve çözücü döner buharlaştırıcıda uzaklaştırıldı. Açık sarı renkli sıvı vakumda distillenerek saflaştırıldı ve % 76 verimle 122,54 g monobromo ortoester bileşiği (11) elde edildi; kaynama noktası:87 ºC/15 mmHg, (Lit.[24], 74-75 °C/10 mmHg). Bu bileşik hemen bir sonraki eliminasyon reaksiyonunda kullanıldı.

3.2.2.3.2. Trietil ortoakrilat (12) Sentezi [24]

C OEt

OEt OEt (12)

50,22 g (197 mmol) Monobromo ortoesterin 165 ml DMSO daki çözeltisine 55,78 (0.99 mol) gr toz KOH ilave edildikten sonra reaksiyon karışım 120 °C ye ısıtıldı ve 3 saat karıştırıldı.

Karışım oda sıcaklığına soğutuldu ve saf su ile seyreltilerek üç kez 150 ml eter ile ekstraksiyon yapıldı. Organik faz Na2CO3 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakumda çözücüsü uzaklaştırıldı. Ham ürün vakumda distillenerek saflaştırıldı ve % 78 verimle 27 gr renksiz kokulu sıvı akrilat ortoester (12) elde edildi; kaynama noktası: 54-55 °C /15 mmHg, (Lit.[24], 78-79 °C/36 mmHg); δ_H (400 MHz, CDCl3) (ppm): 1.15 (9H, t, J=7.2), 3.44 (6H, q, J=7.2), 5.37 (1H, dd, J=2.8 ve 10), 5.54 (1H, dd, J=2.8 ve 17.2), 5.62 (1H, dd, J=10 ve 17.2).

3.2.2.3.3. 2,3-Dibromotrietil ortopropiyonat (13) Sentezi [24]

C OEt OEt OEt Br Br (13)

Tuz-buz banyosu içerisinde -10 °C’ye soğutulmuş 16,7 gr (96 mmol) akrilat ortoester 100 ml DCM deki çözeltisine 3,5 gr (84 mmol) bromun 25 ml DCM deki çözeltisi damla damla bir saat süresince eklendi. Oluşan açık sarı renkli çözelti aynı sıcaklıkta 30 dakika daha karıştırıldı. Çözücüsü uzaklaştırıldı ve elde edilen ham dibromo bileşiği kararsız bir yapıya sahip olduğu için hemen eliminasyon basamağına geçildi.

3.2.2.3.4. Trietil ortopropiyolat (9) Sentezi [25]

C H OEt OEt OEt (9)

13,5 g toz KOH ve 260 mg 18-Crown-6 içeren 100 ml heptan çözeltisine ham dibromo bileşiğinin 20 ml heptan daki çözeltisi yavaşça ilave edildi. Reaksiyon karışımı (5 saat) geri soğutucu altında kaynatıldı. 100 ml n-hekzan ve 100 ml saf su eklenerek seyreltilerek organik faz ayrıldı, doymuş tuz çözeltisi ile yıkandı, Na2CO3 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve çözücüsü döner buharlaştırıcıda uzaklaştırıldı. Ham ürün iki kez vakumda fraksiyonlu distilasyon ile saflaştırılarak trietil ortopropiyolat (9) 9.5 gram % 57 iki reaksiyonun toplam verimi ile elde edildi; renksiz kokulu bir sıvı, kaynama noktası: 67-68 °C/15 mmHg, (Lit.,[24] 83 °C./ 32 mmHg); IR

(film);3266, 2118, 658 (HC≡C), δH (400 MHz, CDCl3) (ppm): 1.24 (9 H, t, J=7.2), 2.55 (1H, s), 3.7 (6H, q, J=7.2).

3.2.2.4. Fenilalaninol 1,2-Siklik Sülfamidat (3a) ile Nükleofilik

Sübstitüsyon Çalışması

3.2.2.4.1. Etil (5S) 5-benzilamino-6-fenil-2-hekzinoat (15a) Sentezi

NH

(15a)

Bn

O O

1.35 gr (7.85 mmol) Trietil ortopropiyolatın kuru THF deki çözeltisi argon gazı altında -10 °C tuz-buz banyosu ile soğutuldu. Bu soğuk çözeltiye 5.2 ml (8.3 mmol) 1.6 M lık n-bütil lityum reaktifi dikkatlice -10 °C de eklendi ve karışım bir saat bu sıcaklıkta karıştırılırdı. Oluşturulan lityum propiyolat çözeltisine 1.20 gr (3.96 mmol) fenilalaninol 1,2-siklik sülfamidatın (3a) 3 ml kuru THF çözeltisi şırınga yardımıyla dikkatlice eklendi. Reaksiyon karışımı kendiliğinden oda sıcaklığına getirilerek yaklaşık 24 saat karışmaya bırakıldı. Karışıma 3 ml 5N HCl eklendi ve 3 saat karıştırma işlemine devam edildi. Karışımın pH sı doymuş NaHCO3 çözeltisi ile 8-9 ayarlandı ve 50 ml dietil eter ile 3 kez ekstraksiyon yapıldı. Organik fazlar birleştirilerek Na2SO4 üzerinde kurutuldu, çözücüsü döner buharlaştırıcıda uzaklaştırıldı. Ham ürün kolon kromotografisi [EtOAc:n-hekzan (1:8) ile (1:3) artan polarite] ile saflaştırıldı, ve 1110 mg 89% verimle etil (5S) 5-benzilamino-6-fenil-2-henzinoat açık sarı (15a) viskoz bir sıvı olarak elde edildi; [α]D³¹= −6.4 (c=1.95, CHCl3); TLC, Rf: 0.53 [(EtOAc:n-hekzan) 1:3], IR (film); 3481,3338 (NH), 2337 (C≡C), 1706 (C=O ester), δ_H (400 MHz, CDCl3) (ppm): 1.32 (3H, t, J=7.2), 2.04 (1H, s, geniş), 2.40-2.51 (2H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.02-3.08 8 (1H, m), 3.77 (1H, d, J=13.6), 3.86 (1H, d, J=13.6), 4.23 (2H, q, J=7.2), 7.16-7.31 (10H, m, Ar-H), δC (100 MHz, CDCl3) (ppm): 14.27, 23.73, 40.61, 51.27, 56.74, 62.07, 75.52, 85.59, 126.76, 127.24, 128.22, 128.64, 128.77, 129.53, 138.41, 140.08, 153.84.

3.2.2.4.2. (6S)-6-Benzil-piperidin-2-on (17a) Sentezi

HN

(17a)

O

1110 mg (3.68 mmol) (5S) Etil 5-benzilamino-2-hekzinoat (15a) bileşiği 25 ml THF içerisinde çözüldü, ve 140 mg Pd/C ve 140 mg Pd(OH)/C ilavesiyle 24 saat oda sıcaklığında hidrojen gazı ile hidrojenlendi. Reaksiyon karışımı Celite® den süzüldü ve çözücüsü evaporatörde uzaklaştırıldı. Ham reaksiyon karışımının TLC ile incelemesi, hem halkalaşmamış amino ester hem de laktam oluşumunu gösterdi. Halkalaşmanın tamamlanması için ham karışım toluende 6 saat kaynatıldı. Toluen evaporatörde uzaklaştırıldı, ham ürün kolon kromotografisi [DCM : Aseton (8:1) ile (7:3) artan polarite] ile saflaştırıldı ve fenilalanin laktam (17a) 570 mg % 83 verimle açık sarı bir katı olarak sentezlendi. Ürün n-hekzandan kristallendirildi; renksiz kristal, erime noktası: 144-145 °C (n-hekzan) [α]D³¹= −55.3 (c=1.13, CHCl3); TLC, Rf: 0.6 [(DCM:Aseton) 7:3 ], IR (nujol); 3182 (NH), 1658 (C=O amit), δ_H (400 MHz, CDCl3) (ppm): 1.41-1.51 (1H,m), 1.64-1.76 (1H,m), 1.88-2.00 (2H,m), 2.26-2.43 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J=8.8 ve 13.6), 2.87 (1H, dd, J=5.2 ve 13.2), 3.61 (1H, septet, J=4.8 m), 5.65 (1H, s geniş), 7.16-7.18 (2H, m, ArH), 7.23-7.34 (3H, m, ArH), δC (100 MHz, CDCl3) (ppm): 19.97, 28.89, 31.64, 43.57, 54.51, 127.17, 129.05, 129.40, 137.06, 172.37.

3.2.2.5. Alaninol 1,2-Siklik Sülfamidat (3b) ile Sübstitüsyon Çalışması

3.2.2.5.1. Etil (5S)-5-benzilamino-2-hekzinoat (15b) Sentezi

NH

(15b) Bn

O O

1030 mg (6 mmol) Trietil ortopropiyolatın kuru THF deki çözeltisi argon gazı altında -10 °C tuz-buz banyosu ile soğutuldu. Bu çözeltiye 3,75 ml (5,9 mmol) 1.6 M lık n-bütil lityum reaktifi dikkatlice -10 °C de eklendi ve karışım bir saat karıştırılırdı. Oluşturulan lityum propiyolat

çözeltisine 682 mg (3 mmol) alaninol 1,2-siklik sülfamidatın (3b) 3 ml kuru THF çözeltisi şırınga ile ilave edildi. Reaksiyon karışımı kendiliğinden oda sıcaklığına getirilerek yaklaşık 24 saat karışmaya bırakıldı. Karışıma 3 ml 5M HCl eklendi ve 2 saat karıştırma işlemine devam edildi. Karışımın pH sı doymuş NaHCO3 çözeltisi ile 8-9 ayarlandı ve 50 ml dietil eter ile 3 kez ekstraksiyon yapıldı. Organik fazlar birleştirildi ve Na2SO4 üzerinde kurutuldu, çözücüsü döner buharlaştırıcıda uzaklaştırıldı. Ham ürün kolon kromotografisi [EtOAc:n-hekzan (1:8) ile (1:3) artan polarite] ile saflaştırıldı, ve 660 mg 90% verimle etil (5S) 5-benzilamino-2-hekzinoat (15b) açık sarı bir sıvı olarak elde edildi; [α]D³¹= −14.8 (c=1.65, CHCl3); Rf: 0.6 [(EtOAc:n-hekzan) 1:3], IR (film); 3394,3327(NH), 2235 (C≡C), 1709 (C=O ester), δ_H (400 MHz, CDCl3) (ppm): 1,21 (3H, d, J=6.4), 1,30 (3H, t, J=7.2), 1.68 (1H, s, geniş), 2.41-2.49 (2H,m), 2.94-3.01 (1H, m), 3.80 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.2), 7.20-7.33 (5H, m, Ar-H), δC (100 MHz, CDCl3) (ppm): 14.26, 20.69, 26.53, 51.07, 51.29, 62.06, 75.10, 85.76, 127.29, 128.28, 128.68, 140.28, 153.86.

3.2.2.5.2. (6S)-6-Metil-piperidin-2-on (17b) Sentezi

660 mg (2.69 mmol) Etil (5S) 5-benzilamino-2-hekzinoat bileşiği (15b) 25 ml THF içerisinde çözüldü, 100 mg Pd/C ve 100 mg Pd(OH) ilavesiyle gece boyu oda sıcaklığında H2 gazı altında hidrojenlendi. Karışım Celite® den süzüldü ve çözücüsü evaporatörde uzaklaştırıldı. Reaksiyon karışımının TLC ile incelemesi, hem halkalaşmamış amino ester hem de laktam oluşumunu gösterdi. Halkalaşmanın tamamlanması için ham karışım toluende 3-4 saat kaynatıldı. Toluen evaporatörde uzaklaştırıldı. Ham ürün kolon kromotografisi [DCM : Aseton (8:1) ile (7:3) artan polarite] ile saflaştırıldı, ve alanin laktam 270 mg %88 verimle sentezlendi. Laktam hekzandan kristallendirildi; renksiz kristal, erime noktası:92-93 °C (n-hekzan); [α]D³¹= +35 (c=1.07, CHCl3); TLC, Rf:0.3 [(DCM:Aseton) 7:3], IR (nujol); 3198 (NH), 1672 (C=O amit), δ_H (400 MHz, CDCl3) (ppm): (3H,dd, J=1.2 ve 6.4), 1.29-1.37 (1H, m), 1.64-1.75 (1H,m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.22-2.40 (2H, m) 3.47-3.55 (1H, m), 6.88 (1H, s geniş), δC (100 MHz, CDCl3) (ppm): 20.03, 22.92, 30.62, 31.20, 48.90, 172.29.

3.2.2.6. Valinol 1,2-Siklik Sülfamidat (3c) ile Sübstitüsyon Çalışması

3.2.2.6.1. Etil (5S)-5-benzilamino-6-metil-2-heptinoat (15c) Sentezi

NH

(15c) Bn

O O

1,4 gr (8,13 mmol) Trietil ortopropiyolatın kuru THF deki çözeltisi argon gazı altında -10 °C tuz-buz banyosu ile soğutuldu. Çözeltiye 5 ml (8,13 mmol) 1.6 M lık n-bütil lityum reaktifi dikkatlice -10 °C de eklendi ve karışım bir saat bu sıcaklıkta karıştırılırdı. Oluşturulan lityum propiyolat çözeltisine 1050 mg (4,11 mmol) valinol 1,2-siklik sülfamidatın (3c) 3 ml kuru THF çözeltisi şırınga yardımıyla dikkatlice ilave edildi. Reaksiyon karışımı kendiliğinden oda sıcaklığına getirilerek ve yaklaşık 24 saat karışmaya bırakıldı. Karışıma 3 ml 5N HCl eklendi ve 2 saat karıştırma işlemine devam edildi. Karışımın pH sı doymuş NaHCO3 çözeltisi ile 8-9 ayarlandı ve 50 ml dietil eter ile 3 kez ekstraksiyon yapıldı. Organik fazlar birleştirilerek Na2SO4 üzerinde kurutuldu, çözücüsü döner buharlaştırıcıda uzaklaştırıldı. Ham ürün kolon kromotografisi [EtOAc:n-hekzan (1:8) ile (1:3) artan polarite] ile saflaştırıldı, ve 970 mg 91% verimle etil (5S) 5-benzilamino-6-metil-2-heptinoat (15c) açık sarı viskoz bir sıvı olarak elde edildi; [α]D³¹= −38.4 (c=0.98, CHCl3); TLC, Rf: 0.67 [(EtOAc:n-hekzan) 1:3], IR (film); 3400 (NH), 2235 (C≡C), 1711 (C=O ester), δ_H (400 MHz, CDCl3) (ppm): 0.93 (3H, d, J=6.8), 0.95 (3H, d, J=6.8), 1.31 (3H, t, J=7.2), 1.56 (1H, s, geniş), 1.85-1.94 (1H,m), 2.43-2.26 (3H,m), 3.75 (1H, d, J=13.2), 3.89 (1H, d, J=13.2), 4.22 (2H, q, J=7.2), 7.22-7.37 (5H, m, Ar-H), δC (100 MHz, CDCl3) (ppm): 14.27, 18.70, 19.04, 21.44, 31.10, 51.82, 60.95, 62.02, 74.81, 87.93, 127.18, 128.38, 128.57, 140.67, 153.91.

3.2.2.6.2. (6S)-6-İzopropil-piperidin-2-on (17c) Sentezi

HN

(17c)

O

970 mg (3.74 mmol) Etil (5S)-5-benzilamino-6-metil 2-heptinoat (15c) bileşiği 25 ml THF içerisinde çözüldü, 145 mg Pd/C ve 145 mg Pd(OH)/C ilavesiyle gece boyu oda sıcaklığında H2 gazı altında hidrojenlendi. Karışım Celite® den süzüldü ve çözücüsü uzaklaştırıldı. Reaksiyon karışımının TLC ile incelemesi, hem halkalaşmamış amino ester hem de laktam oluşumunu gösterdi. Halkalaşmanın tamamlanması için ham karışım toluende 6 saat kaynatıldı. Toluen evaporatörde uzaklaştırıldı. Ham ürün kolon kromotografisi [DCM : Aseton (8:1) ile (7:3) artan polarite] ile saflaştırıldı, valin laktam bileşiği 460 mg 88% verimle açı sarı katı olarak sentezlendi.Laktam bileşiği hekzandan kristallendirildi; açık sarı kristal erime noktası: 87-88 °C (n-hekzan) [α]D³¹= +60.3 (c=1.04, CHCl3); TLC, Rf: 0.45 [(DCM:Aseton) 7:3], IR (nujol); 3232 (NH), 1667 (C=O amit), δH (400 MHz, CDCl3) (ppm): 0.91-0.95 (6H,m), 1.32-1.43 (1H, m), 1.60-1.73 (2H, m), 1.79-1.96 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.35-2.42 (1H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 6.17 (1H, s, geniş), δC (100 MHz, CDCl3) (ppm) :17.92, 18.25, 20.24, 24.95, 31.63, 33.00, 58.89, 173.00.