A média de idade dos voluntários – 13 homens e 13 mulheres – foi de 28 ± 8,68 anos e 26,31 ± 7,16 anos, respectivamente. A média dos I.M.C. dos voluntários dos dois grupos não sofreu variação estatisticamente significativa, apesar da composição do fitoterápico conter mel, um veículo hipercalórico (SOPADE et al., 2004), e das mudanças dietéticas, uma vez que aos participantes dos estudos foi permitida a continuidade dos seus hábitos alimentares normais (Tabela 5).
Foi demonstrado que, tanto o mastruz (Chenopodium ambrosioides) quanto o alho (Allium sativum) podem exercer ação hipotensiva por favorecer a diurese (SALAN & LIVINGSTONE, 1915 e 1916; DE FEO & SENATORE, 1992; SENDL et al., 1992; PANTOJA et al., 1997). Outros relatos também sugerem que os compostos sulfurosos hidrossolúveis do alho podem inibir a ECA, antagonizar os receptores β-adrenérgicos e provocar o relaxamento do tecido conjuntivo de arteríolas e vênulas (WOLF et al., 1991; SENDL et al., 1992; MARTIN, 1992; PANTOJA et al., 1997). Entretanto, a avaliação dos batimentos cardíacos e da pressão arterial revelou a ausência de valores anormais clínica e estatisticamente expressivos em todos períodos avaliados (Tabela 5). Este último resultado vai de encontro aos achados de Vorberg e colaboradores (1990) e Auer e colaboradores (1990), que puderam observar, com a administração de extrato de alho, uma redução da pressão sistólica em 90% dos casos e um decréscimo menos freqüente da pressão diastólica. Também não se confirmaram os resultados de Martin e colaboradores (1992) de ino e cronotropismo negativos causados pelos princípios ativos do alho. Verificou-se, também, que os resultados do ECG dos voluntários durante e após a administração dos fitoterápicos não registraram nenhuma alteração clínica, quando comparados aos obtidos no período de pré-estudo.
Apesar do NIH considerar pré-hipertenso, a partir de 2003, o indivíduo que apresenta P.S. maior ou igual a 120 mmHg e menor que 140 mmHg e, P.D. maior ou igual a 80 mmHg e menor que 90 mmHg, para este estudo foram adotados os valores: P.S. menor que 140 mmHg; P.D. menor que 90 mmHg; e, Freqüência Cardíaca, entre 60 e 100 bpm - estes últimos recomendados pelo NIH. É difícil adotar, em um estudo como este, os valores recomendados como faixa de normalidade (P.S. menor que 120 mmHg e P.D. menor que 80
mmHg), em adultos, uma vez que são medidas ideais. Neste estudo, os valores obtidos para pressão arterial e pulso radial não ultrapassaram os valores normais observados. Ainda assim, é fisiológico que ocorram pequenas variações na pressão arterial e no ritmo cardíaco ao longo do dia, de acordo com o estado de movimento/repouso, estresse emocional e condições dietéticas.
Tabela 5: Análise do I.M.C., pressão sistólica, pressão diastólica e pulso conduzido semanalmente (média ± DP) em 26 voluntários de ambos os sexos, após a administração de quatro doses de 15 mL de Melparatosse® por 21 dias consecutivos.
Pré - Estudo 1a Semana 2a Semana 3a Semana Pós – Estudo I.M.C. (m/ Kg2) H: M: 24,26 ± 3,35 22,08 ± 3,18 24,32 ± 3,32 22,28 ± 3,29 24,12 ± 3,41* 22,24 ± 3,13 24,18 ± 3,40 22,19 ± 3,24 24,18 ± 3,52 22,14 ± 3,22 Pressão Sistólica (mmHg) H: M: 122,69 ± 10,92 110,00 ± 11,55 123,46 ± 11,79 110,00 ± 13,64 125,38 ± 9,00 111,15 ± 11,93 120,77 ± 13,67 107,31 ± 13,63 118,46 ± 12,14 109,23 ± 11,15 Pressão Diastólica (mmHg) H: M: 81,15 ± 12,27 73,85 ± 9,39 83,85 ± 9,61 75,00 ± 7,64 81,15 ± 6,50 70,77 ± 7,87 80,00 ± 11,37 70,00 ± 8,90 75,38 ± 11,27* 69,23 ± 7,60* Pulso (bpm) H: M: 70,00 ± 6,32 70,46 ± 8,72 74,46 ± 10,14 75,38 ± 7,63 73,08 ± 8,89 71,23 ± 6,71 71,92 ± 7,62 75,38 ± 7,97* 76,92 ± 8,43* 76,46 ± 7,22* H: Homem, M: Mulher; * Diferença estatisticamente significante do pré-estudo (p < 0,05).
Exames hematológicos, bioquímicos e de urina foram realizados antes, durante e depois do tratamento, para avaliar as funções hematológica (Figura 3), hepática (Figura 7), metabólica (Figura 4 e 6) e renal (Figuras 4 e 5).
Para avaliar a função hematológica, foram escolhidos quatro dos mais importantes parâmetros – dosagem de hemoglobina, determinação do hematócrito, contagem de plaquetas e leucócitos – que não revelaram alterações em ambos os grupos em nenhum momento, não refletindo quaisquer sinais de toxicidade (Figura 3). Além disso, não foi encontrado na literatura, nenhum indício de que os componentes do Melparatosse® provocassem alterações nas células sangüíneas em indivíduos adultos sadios.
Figura 3. Análise da função hematológica de 26 voluntários sadios após a administração de quatro doses de 15 mL de Melparatosse® por 21 dias consecutivos, *p<0,05. Valores de referência: A: Hemoglobina (⎯ Homem: 13,5 a 18 g/dL; - - Mulher: 11,5 a 16,5 g/dL); B: Hematócrito ( ⎯ Homem: 40 a 54%; - - Mulher: 36 a 48%); C: Leucócitos: (⎯ -- ⎯ Limites de normalidade: 5 a 10 g/dL) e D: Plaquetas: (⎯ -- ⎯ Limites de normalidade: 150 a 450 x 103/mm3).
Apesar do possível efeito natriurético do extrato de alho (SENDL et al., 1992; MARTIN, 1992; PANTOJA et al., 1997), em todos os períodos analisados, os homens apresentaram um aumento significante das médias dos seus níveis séricos de sódio (Figura 4A) e, também, na terceira semana, da dosagem sérica do potássio (Figura 4B). No entanto, as mulheres não apresentaram diferenças estatisticamente significantes quanto à média dos eletrólitos (Figura 4). Não foi encontrada, nenhuma evidência, na bibliografia consultada, de que os componentes do Melparatosse® pudessem alterar a dosagem de potássio em indivíduos adultos sadios.
A B
O aumento do consumo de sal na dieta e da ingestão de água pode refletir no incremento da dosagem dos eletrólitos. Com base nesta informação, podemos sugerir que, mesmo tendo observado diferenças estatisticamente significativas, o uso do Melparatosse® não ocasionou o aparecimento de alterações na fisiologia dos participantes dignas de nota, uma vez que os índices permaneceram dentro da faixa de normalidade.
Figura 4. Análise dos eletrólitos, sódio e potássio, de 26 voluntários sadios após a administração de quatro doses de 15 mL de Melparatosse® por 21 dias consecutivos, *p<0,05. Valores de referência: A: Sódio: (⎯ -- ⎯ Limites de normalidade: 135 a 145 mmol/L) e B: Potássio: (⎯ -- ⎯ Limites de normalidade: 3,5 a 5,1 mmol/L).
O valor sérico da creatinina, além da função renal, depende da massa muscular, nutrição e ocorrência de edema (SOARES et al., 2002). Ainda que fatores alternativos possam influenciar este parâmetro, não ocorreram variações significantes, para ambos os grupos, durante e após a administração do medicamento (Figura 5). Os índices obtidos estavam dentro dos limites de normalidade e não se encontrou nenhum dado, na literatura consultada, que evidenciasse que os componentes do Melparatosse® pudessem alterar a dosagem de creatinina em indivíduos adultos sadios.
B A
Figura 5. Dosagem sérica da Creatinina de 26 voluntários sadios após a administração de quatro doses de 15 mL de Melparatosse® por 21 dias consecutivos, *p<0,05. Valores de referência: ( ⎯ Homem: 0,7 a 1,2 mg/dL; - - Mulher: 0,5 a 0,9 mg/dL).
Já foi obtido, com o extrato alcoólico do alho, um efeito hipoglicemiante em roedores (NAGAI et al., 1975). O mesmo aconteceu após um ensaio clínico controlado e randomizado com pacientes diabéticos não dependentes de insulina (KIESEWETTER et al., 1990). Os índices glicêmicos dos voluntários submetidos ao tratamento com Melparatosse® apresentaram redução significativa em relação ao pré-estudo, para os voluntários do sexo masculino, nas primeira e terceira semanas e, para as voluntárias, apenas na terceira semana. Porém, é esperado que os valores para glicemia variem, dentro da faixa de normalidade, dependendo do teor de carboidratos que cada voluntário ingeriu no dia anterior à coleta. Logo, deve-se ressaltar, entretanto, que nenhuma das alterações apontou para a presença de qualquer distúrbio, já que estas oscilações ocorreram dentro da faixa de valores esperados (Figura 6).
Figura 6. Análise da Glicemia de 26 voluntários sadios após a administração de quatro doses de 15 mL de Melparatosse® por 21 dias consecutivos, *p<0,05. Valores de referência: Glicose (⎯ -- ⎯ Limites de normalidade: 70 a 105 mg/dL).
Como mostra a Figura 7, não houve alterações significativas sob o ponto de vista estatístico da média dos parâmetros hepáticos dos dois grupos de voluntários em todos os períodos analisados. Não houveram indícios de hepatotoxicidade ocasionada pelo fitoterápico, até porque os voluntários não apresentaram queixas compatíveis com doenças hepáticas, de acordo com a anamnese e o exame físico realizados, devendo-se ressaltar que o exame clínico é soberano aos exames complementares. Na bibliografia pesquisada, não foi se localizou nenhum achado sobre alterações que os componentes do Melparatosse® possam deflagrar nas enzimas hepáticas em indivíduos adultos sadios.
Figura 7. Análise da função hepática de 26 voluntários sadios após a administração de quatro doses de 15 mL de Melparatosse® por 21 dias consecutivos, *p<0,05. Valores de referência: A: TGO ( ⎯ Homem: ≤ 38 U/L; - - Mulher: ≤ 32 U/L), B: TGP ( ⎯ Homem: ≤ 41 U/L; - - Mulher: ≤ 31 U/L), C: Gama GT ( ⎯ Homem: 8 a 62 U/L; - - Mulher: 6 a 36 U/L) e D: Bilirrubina Total (⎯ -- ⎯ Limites de normalidade: ≤ 1,1 mg/dL).
Alguns eventos adversos foram observados (Figura 6). De acordo com Guzzo (2004), estes podem ser classificados em atribuídos, prováveis, possíveis e não-atribuídos ao medicamento. Quatro voluntários (15,4% - Vols. 09, 17, 21 e 23) relataram episódios de gripe e três, episódios de cefaléia (11,5% - Vols. 01, 04 e 12). Um voluntário relatou faringite (3,9% - Vol. 22), outro, palpitação (3,9% - Vol. 01). Apesar deste seu relato, o eletrocardiograma e a aferição do pulso radial do voluntário que apresentou essa última queixa não demonstraram a presença de nenhuma anomalia de significado clínico. Além disso, segundo o NIH (2005), o sintoma palpitação é definido como uma sensação
A B
desagradável que deixa o paciente alerta, podendo o seu ritmo cardíaco estar alterado ou normal. Na literatura consultada, não foram encontrados dados prévios que atestem que qualquer um dos componentes possa provocar o evento relatado, não descartando a possibilidade de existência de estudos em andamento que comprovem a ocorrência do mesmo. Porém, não há provas com evidências objetivas – como exames complementares e aferição de sinais vitais – ou subjetivas (registros de queixa e história clínica), que comprovem a relação de causalidade. E ainda: fatores emocionais podem ter causado a palpitação, que por ser transitória, já havia cedido no momento em que o exame clínico e o eletrocardiograma foram realizados. Além disso, o sintoma palpitação pode estar ou não associado à alteração da freqüência cardíaca (NIH, 2005). De modo semelhante, os episódios de cefaléia, gripe e faringite podem ter surgido por razões alheias ao medicamento, como fatores ambientais. Por estas razões, os eventos palpitação, cefaléia, gripe, faringite não foram atribuídos ao uso deste fitoterápico.
Em tempo: dada a indicação do fitoterápico para as afecções do trato respiratório, os sintomas gripe e faringite chamaram a atenção dos pesquisadores. Em se investigando a evolução do quadro clínico dos pacientes que apresentaram tais sintomas, observou-se que nenhum dos voluntários cursou com piora do seu estado, apresentando melhora de suas condições em dias próximos. E ainda: aqueles que relataram gripe não se queixaram de tosse ou produção purulenta. Esses dois fatos trouxeram à tona a sugestão de que o fitoterápico exerceu efeito benéfico à higidez dos voluntários.
O uso de alho cru, bromelina, oleorresina de copaíba e óleo essencial de mastruz pode causar desordens gástricas (ALONSO, 1998). Ocorreram dois relatos de náusea (7,7%- Vols. 01 e 08), dois de epigastralgia, (7,7% - Vols.11 e 20) e um de pirose (3,8% - Vol. 07), possivelmente atribuídos, apesar da presença da Mentha piperita, que pode proporcionar um certo alívio às náuseas, graças a uma ação levemente anestésica (MAY et al, 1996).
Estudos de toxicidade da copaíba descreveram eventos adversos que aconteceram com uso de altas doses como perda de peso, irritação gastrintestinal e diarréia, esta relatada por três voluntários (11,5% - Vols. 04, 05 e 25), possivelmente atribuída ao fármaco (BASILE et al., 1987).
Um voluntário relatou dispnéia (3,9%- Vol. 01); outro, flatulência (3,9%- Vol. 09). Episódios de dispnéia podem acontecer depois do uso de altas doses de Eucalyptus globulus ou como efeito paradoxal em crianças (MUTTI, 1992; WEBB e PITT, 1993). A flatulência pode ser um resultado da ação carminativa do Chenopodium ambrosioides (DE FEO & SENATORE), possivelmente atribuída a este componente do fitoterápico. A figura 8 mostra a incidência de tais eventos.
Os eventos adversos relatados pelos voluntários submetidos ao estudo do Melparatosse® foram classificados quanto à intensidade como leves, por serem facilmente tolerados e por não interferirem nas suas atividades cotidianas.
Figura 8. Eventos adversos relatados após a administração de quatro doses de 15 mL de Melparatosse® por 21 dias consecutivos (n = 26 voluntários).
7,7 3,9 3,9 3,9 3,9 15,4 7,7 3,9 11,5 11,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Eventos Adversos V o lu n tá rio s % Náusea Palpitação Dispnéia Cefaléia Diarréia Pirose Flatulência Gripe Epigastralgia Faringite