Tekil Değer Ayrışımı (Singular Value Decomposition)

1.9.1 Classificação do HIV-1

O número crescente, e respectiva complexidade, de novas sequências genómicas de HIV-1 levou a uma reavaliação do sistema de classificação e nomenclatura (178). Desta forma, a análise filogenética do genoma completo de numerosas estirpes virais, com origens geográficas distintas, permitiu a classificação do HIV-1 em grupos, subtipos, sub-subtipos e respectivas formas recombinantes (178). Desta forma, os três grupos filogenéticos principais do HIV-1 são o grupo M (do inglês, major/main), O (do inglês, outlier) e N (do inglês, non-M, non-O/new) (178, 216). Os grupos N e O são geneticamente divergentes, entre si e relativamente ao grupo M, representando menos de 5% das infecções de HIV-1 a nível mundial (4, 180). O grupo O encontra-se praticamente confinado a indivíduos com origem na África Centro-Ocidental, principalmente nos Camarões (161, 201), onde foi reportada uma prevalência que varia entre 1 a 5% (234). Para o grupo N, filogeneticamente equidistante dos outros dois, apenas se encontram descritos alguns casos pontuais de infecção, todos eles restritos à região dos Camarões (6). O grupo M inclui o grupo de vírus responsáveis pela pandemia, sendo o que engloba a maior diversidade genética (197). Actualmente (216), encontra-se dividido em linhagens filogenéticas distintas designadas por subtipos, sub- Figura 1.13. Representação esquemática do ciclo replicativo do HIV-1 (adaptado de 74).

Membrana celular Receptor de quimiocina Fusão Citoplasma cDNA viral RNA

DNA viral circular PIC Transcrição Núcleo Proteínas reguladoras Tradução Proteínas estruturais Processamento e montagem Gemulação e maturação Adsorção Complexo de transcrição reversa Transcrição reversa 3’ LTR 5’ LTR Descapsidação

DNA viral circular

subtipos virais denominados A, B, C, D, F, G, H, J e K, formando, em geral, linhagens monofiléticas consistentes, qualquer que seja a região do genoma analisada (160, 178). A variabilidade nucleotídica inter-subtipo é de cerca de 20 a 30% para o gene env, 15 a 22% para o gene gag e 10 a 12% para o gene pol (80, 234). Por sua vez, os subtipos A e F apresentam uma diversidade genética intra-subtipo tão elevada que foram subdivididos, respectivamente, nos sub-subtipos A1 a A4 e F1 e F2 (21, 233). Digno de nota que os subtipos B e D deveriam, de facto, corresponder a dois sub-subtipos de um mesmo subtipo genético, visto estarem mais relacionados entre si do que com os restantes (por razões históricas, esta nomenclatura é, no entanto, mantida) (43, 178). Alguns autores, através de estudos de análise filogenética, especialmente baseados nos genes env e pol, sugerem a criação dos sub-subtipos adicionais A5 e A6, de modo a acomodar novas linhagens monofiléticas divergentes dentro da radiação A (8, 235).

Recentemente, foi publicada a identificação de uma nova variante do vírus HIV-1 (165), constituindo uma linhagem filogenética distinta, evolutivamente próxima dos vírus da imunodeficiência dos gorilas (SIVgor), recentemente descobertos na espécie

Gorilla gorilla gorilla (227). Esta nova linhagem, distinta dos outros grupos de HIV-1

(M, N e O), foi designada como protótipo de um eventual HIV-1 do grupo P.

1.9.1.1 Formas recombinantes do HIV-1 do grupo M

A co-circulação de múltiplos subtipos de HIV-1 numa área geográfica restrita favorece episódios de co-infecção (simultânea ou sequencial) de um mesmo indivíduo, o que, tendo em conta as características específicas deste vírus, conduz, muito frequentemente, ao aparecimento de vírus com moléculas de RNA genómico de origens genéticas distintas (18, 66). A existência de genomas mosaico está relacionada com o facto do vírus possuir um genoma dimérico e com a possibilidade da RT, durante a retrotranscrição, ser capaz de se dissociar do RNA matriz, reassociando-se noutra localização do mesmo ou tomando como matriz a outra molécula de RNA genómico (template switching) (54, 177), a qual pode ser de subtipo distinto. Do ponto de vista epidemiológico, os vírus recombinantes são designados por formas recombinantes circulantes, ou CRFs (do inglês, circulating recombinant forms), e formas recombinantes únicas, ou URFs (do inglês, unique recombinant forms). As CRFs correspondem a vírus com genomas mosaico que se propagaram com proporções epidémicas, sendo classificadas com base em sequências de genomas completos de,

pelo menos, três isolados virais, provenientes de indivíduos não relacionados do ponto de vista epidemiológico (em termos práticos, no entanto, é suficiente a sequenciação de dois genomas completos, conjuntamente com um genoma parcial que confirme a estrutura mosaico proposta). Por sua vez, as URFs correspondem a vírus com genoma mosaico identificados num único indivíduo ou num grupo de indivíduos epidemiologicamente relacionados (174, 212). Actualmente, existem descritas 45 CRFs (disponíveis em http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/CRFs/CRFs.html), sendo responsáveis por cerca de 20% das infecções a nível mundial (113).

1.9.2 Distribuição geográfica do HIV-1 do grupo M

Hoje parece evidente que todos os subtipos do HIV-1 tiveram origem na África Centro-Ocidental, numa região compreendida entre os Camarões e a República Democrática do Congo, local onde se encontram amplamente representados, corroborando a hipótese da origem e diversificação inicial do HIV na espécie humana (196). Independentemente de uma origem comum, a distribuição geográfica dos diferentes subtipos dos vírus do grupo M é bastante heterogénea (115, 174, 212), reflectindo a própria história da pandemia, vias particulares de transmissão em determinados grupos populacionais ou mesmo fenómenos de efeito fundador. O subtipo B predomina na Europa, EUA e Austrália, representando, contudo, menos de 10% do total de infecções do HIV-1 a nível mundial (115, 153, 204). Conjuntamente com as CRFs, os subtipos não-B são responsáveis por cerca de 90% das infecções, atingindo prevalências mais elevadas na África subsariana e Ásia (18, 21, 153). Independentemente das sequências do subtipo B continuarem a ser as mais representadas nas bases de dados, a nível mundial, o subtipo C é o mais frequente em todo o mundo, seguido da variante genética A (sub-subtipo A1). O primeiro encontra-se representado em quase todas as regiões do mundo, principalmente na região sul e costa leste do continente africano (18, 21). Por sua vez, o subtipo A circula, sobretudo, nos países da ex-União Soviética (em forte associação à toxicodependência) e também na região este de África, região onde outros subtipos do HIV-1 também são encontrados, de modo que não é surpresa que tenham ocorrido fenómenos de recombinação e que muitas variantes genéticas contenham segmentos subgenómicos deste subtipo (21). Relativamente às formas virais mosaico, as que têm maior impacto na pandemia são a

CRF01_AE e a CRF02_AG, as quais circulam, predominantemente, no Sudeste Asiático e na região Centro-Oeste de África, respectivamente (18, 21, 212).

Na Europa, assiste-se actualmente ao aumento da frequência de novas infecções por variantes genéticas não-B, em relação com os fluxos migratórios oriundos de África e Ásia (64). Em Portugal predominam os subtipos G e B e formas recombinantes com origem no primeiro, CRF14_BG e CRF02_AG (Figura 1.14) (25, 61, 64, 65, 152, 155). Digno de realce, a necessidade de uma monitorização contínua para determinação do papel futuro dos vírus de subtipos não-B na Europa, bem como para registar o aparecimento de eventuais novos subtipos e CRFs.