OHKHN, yüksek doz kemoterapi ve radyoterapi sonrası kemik iliği fonksiyonunun yeniden sağlanması için hastadan daha önce toplanan kendi kök hücrelerinin tekrar kendine verilmesi işlemidir.Geri verilen bu hücreler hastanın kemik iliği ve/veya periferik kandan elde edilmektedir[3]. HKHN hematolojik maligniteler dışında solid organ tümörleri,otoimmün hastalıklar,kronik inflamatuar hastalıklar olmak üzere birçok hastalığın tedavi şemalarında yer almaktadır[5].HKHN birçok hastalığın tedavisinde kür şansı sağlamasına rağmen önemli oranda morbidite ve mortaliteyi de beraberinde getirmektedir[6].
Lenfoma hastalarına yapılmış olan OHKHN ile ilgili uzun dönem sonuçları ve bu sonuçları etkileyen faktörleri saptamaya çalışan birçok çalışma yapılmıştır[125-136].OHKHN ile tedavi edilen hastaların ortalama %40-60’ında 5 yıllık sağkalım beklenmekte olup relaps ve progresyon sıklıkla ilk 2 yıl içinde olmaktadır[135].Uzun süreli sağkalıma ve relapsa etki eden prognostik faktörlerin belirlenmesi amacıyla yapılan çalışmalarda relapsların büyük bir kısmının ilk 2 yıl içinde,tüm relapsların ise ilk 5 yıl içinde görüldüğü,5 yıllık dönemde remisyonda olan hastaların 10.yılın sonunda aynı oranda remisyonda oldukları gösterilmiştir[131, 132, 135].
PARMA çalışmasının gösterdiği üzere;yüksek doz kemoterapi ve ardından OHKHN tedavisi, tekrarlayan kemoterapiye duyarlı agresif NHL’de %40-60 tam remisyon oranlarıyla bu grup hastaların standart tedavisi olmuştur[134, 137-139].
Rituximabın lenfoma hastalarının tedavisinde yerini almasından sonra daha yüz güldürücü sonuçlar alınmaya başlanmıştır. Rituximab döneminden önce yapılan faz 3 çalışmaların değerlendirilmesinde IPI skoruna göre yüksek riskli lenfoma hastalarında birinci sıra OHKHN uygulaması ile progresyonsuz sağkalımlarda düzelme olduğu saptanmıştır[140].Fakat konsolidasyon amacıyla yapılan OHKHN’den en fazla yarar görenler ise indüksiyon tedavisine iyi yanıt veren hastalar olmuştur. GELA çalışmasında daha önceden rituximab almamış olan hastalarda OHKHN sonrası rituximab idamesinin yeri araştırılmış, rituximab kolunda OHKHN sonrası tam yanıt elde edilen hasta grubunda 4. yılda progresyonsuz sağkalımda anlamlı avantaj gözlemlenmiştir[141]. Rituximabın transplantasyon öncesi rejimlerde kullanımının etkinliği devam etmekte olan bir çok çalışmada araştırılmaktadır. Elde edilmiş olan öncül sonuçlar avantajlı olduğunu düşündürtmektedir[142].
Kurtarıcı rejimlerde rituximabın etkinliğini araştıran çok merkezli CORAL çalışmasında kurtarıcı rejim olarak verilen ICE ile DHAP arasında belirgin bir farklılık gözlenmez iken progresyonsuz sağkalımı etkileyen 3 faktörün; ilk sıra tedavide rituximabın kullanılıp kullanılmadığı, relaps süresi (1 yıldan önce veya sonra) ve IPI skoru olduğu ortaya konmuştur (0–1 ve 2–3). EBMT grubunun çalışmasında 2. tam remisyonda OHKHN uygulanan hastalarda yapılan çalışmada ilk remisyon süresinin önemi ortaya konmuştur. 470 hastadan %74’ü nakil öncesi rituximab kullanmamış iken %25’i kullanmıştır. Çalışmanın sonucunda transplantasyon öncesi kullanılan rituximabın progresyonsuz sağ kalım avantajı sağladığı doğrulanmıştır[142].
Ocak 2003 ile Aralık 2011 tarihleri arasında Dokuz Eylül Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı’nda OHKHN uygulanan ve takip edilen 53 hastanın verileri retrospektif olarak incelendi.Çalışma sonuçları her ne kadar tek bir merkeze ait hastaların verileri olup Türkiye için genellenebilir olmasa da Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı’nda takipli hastalar ile ilgili bir fikir verdiği göz ardı edilmemelidir. Çalışmaya dahil edilen hastaların 39’u (%73,58) erkek,14’ü (%26,42) ise kadın idi.Ortanca yaşa bakıldığında 39 (21- 69) idi.Çalışmaya alınan 26 hasta ( %49,1) NHL,27 hasta (%50,9) ise HL idi. 53 hastadan 20 hastanın (%37,74) rituximab aldığı, 33 hastanın da (%62,26) rituximab almadığı saptandı. Bu 33 hastanın 27’si HL (%81,8) tanılıdır. Rituximab alan hastaların 2’sinin 3 kür rituximab (%10),5’inin 4 kür rituximab (%25),1’inin 5 kür rituximab (%5),3’ünün 6 kür rituximab (%15),6’sının 8 kür rituximab (%30),1’inin 10 kür rituximab (%5),2’sinin de 12 kür rituximab (%10) aldığı saptandı. OHKHN döneminde 4 hasta remisyonda (%7,55),4 hasta parsiyel remisyonda (%7,55),20 hasta progresyonda (%37,74),10 hasta stabil hastalık (%18,87),15 hasta da bilinmeyen (%28,30) olarak saptandı. Nakil sonrasında 18 hastada (%33,96) progresyon gözlenirken,35 hastada (%66,04) progresyon gözlenmedi.Çalışmamızda progresyona kadar geçen süre ortanca 8 ay (1-90) olarak saptandı. Non-Hodgkin lenfoma hastalarında progresyonsuz sağ kalım süresi (PSS) 29,3 ay,Hodgkin lenfoma hastalarında PSS 64,74 ay saptanırken,çalışmamızdaki tüm hastalar birlikte değerlendirildiğinde toplam PSS ise 44,23 ay olarak saptandı. Hastaların 28’si (%52,83) yaşıyor iken 25’inde (%47,17) ise ölüm izlendi.Ölümlerin nedenlerine bakıldığında 13 hastada (%52) enfeksiyon neden iken 12 hastada (%48) hastalık progresyonunun olduğu saptandı.
Porrata ve arkadaşlarının 190 NHL tanılı hastalarla yaptığı çalışmada OHKHN sonrası 15.gün lenfosit sayısının yaş,hastalık evresi ve tanıdan bağımsız olduğu saptanmış olup,bu
yaptığı çalışmada mortalite oranı %52 iken,bizim çalışmamızda %47,17 idi.Çalışmada lenfosit yeniden yapılanmasının gecikmesi PSS’yi daha kötü yaptığı tespit edilmiş olup, OHKHN-15.gün lenfosit sayısının PSS üzerine bağımsız bir risk faktörü olduğu tespit edilmiştir. Fakat bizim çalışmamızda, OHKHN-15.gün lenfosit sayısı ile PSS arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı[144]. Porrata ve arkadaşlarının 104 NHL tanılı hastalarla yaptığı bir başka çalışmada, OHKHN-15.gün lenfosit sayısı ile nakil öncesi kemoterapi sayısı,kemoterapi rejimleri ile ilişkili olmadığı tespit edilmiş olup,bizim çalışmamızda da benzer bulgular saptandı. Bu çalışmada bizim çalışmamızdan farklı olarak OHKHN-15.gün lenfosit sayısının PSS üzerine bağımsız bir risk faktörü olduğu tespit edilmiştir[145]. Gordan ve arkadaşları, OHKHN-15.gün lenfosit sayısının >500 olmasının nakil sonrası dönemde NHL veHL hastalarında daha iyi bir PSS ile ilişkili olduğunu tespit etmiş olup,bizim çalışmamızda buna benzer verilere ulaşılamadı[146].Seshadri ve arkadaşlarının OHKHN uygulanmış 146 relaps/refrakter HL tanılı hastalarla yaptığı bir çalışmada, OHKHN-15.gün ve 90.gün lenfosit sayılarının PSS ile ilişkili olmadığı sonucuna varmış olup,bizim çalışmamızda da benzer sonuçlar elde edildi[147].
Çalışmamızda, rituximab alan hastalarda OHKHN-15.gün lenfosit sayısı ortanca 200/mm³ iken,rituximab almayanlarda ise 300/mm³ olarak saptanmış olup, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da rituximab almak, OHKHN sonrası lenfosit yeniden yapılanmasını geciktirir bir tablo ortaya çıkarmaktadır.Fakat OHKHN-100.gün lenfosit sayılarına baktığımızda rituximab alan hastalarda 1950/mm³ iken,almayanlarda ise 1700/mm³ olarak saptandı.100.günlere baktığımızda ise OHKHN sonrası takip eden süreçte rituximab almış olmanın istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç vermese de lenfosit sayıları üzerinde en azından olumsuz bir etkisi olmadığını düşünmekteyiz.Buradaki temel mekanizmanın, rituximabın özellikle B lenfositler üzerine yaptığı negatif etkinin (in vivo purging) erken dönemlerde daha belirgin görülmesi olduğunu düşünmekteyiz.Çalışmamızda en son rituximab verilen tarih ile OHKHN tarihi arasında ortanca süre 5,5 ay (1-37) olarak saptanmakla birlikte,en son rituximab tarihi ile OHKHN’ye kadar geçen sürenin PSS üzerine istatistiksel anlamlı bir sonuç doğurmadığı saptandı.Ayrıca en son rituximab tarihi ile OHKHN’ye kadar geçen sürenin OHKHN-15.gün lenfosit sayısı üzerine de istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığı saptandı.Literatür genel olarak değerlendirildiğinde nakil sonrası immun yapılanmanın erken olması rezidüel hastalık progresyonunda koruyucu bir etmen olduğu saptanmış olsa da,bizim çalışmamızda rituximab alan hastalarda immun yapılanmanın daha geç dönemde olgunlaşmaya başladığı ortaya konmuştur.Fakat çalışmamızdaki hasta kısıtlılığından dolayı bu durumun PSS ile ne kadar ilişkili olduğu istatistiksel anlamda tam olarak ortaya konamamıştır.
Literatür genel olarak değerlendirildiğinde rituximabın lenfoma tedavisindeki öneminin ve izlemde PSS’ye ne kadar olumlu etki yaptığına dair özellikle birçok çalışma mevcut olup, rituximab tedavisinin OHKHN-15.gün lenfosit değerleri üzerine etkisi ve bunun da PSS üzerine etkilerinin araştırıldığı çalışma sayısı günümüzde kısıtlı olduğu gözlenmiştir.Biz çalışmamızda bu duruma dikkat çekmeye çalışarak rituximabın lenfoma tedavisindeki önemine vurgu yapmaya ve Türkiye verilerine katkıda bulunmaya çalıştık.Literatürdeki çalışmalara bakıldığında OHKHN-15.gün lenfosit değerinin farklı lenfoma alt gruplarında,multiple myeloma hastalarında bağımsız bir prognostik faktör olduğu ortaya konulmuş olsa da bizim çalışmamızda bu durumlarla ilişkili belirgin bir istatistiksel anlamlılık ortaya konamamıştır.Bu durum çalışmamızdaki bazı kısıtlayıcı faktörlerden de kaynaklanıyor olabilir. Rituximab verilen hastalarda OHKHN-15.günde lenfosit alt gruplarını (B ve T/NK hücreler) inceleyen çalışmaların dizayn edilmesiyle bu kısıtlılığın azalması açısından yararlı olacağı görüşündeyiz. Yine de günümüzde rituximabın lenfoma tedavisindeki önemine,OHKHN sonrası immün yapılanmadaki etkisine,bu durumun PSS ile olan ilişkisine vurgu yapmak açısından çalışmamızın bir fikir verdiği düşünücesindeyiz.
Sonuç olarak bu çalışmanın retrospektif bir çalışma olması ve hasta sayısının kısmen az olması nedeniyle sınırlı bir çalışma olmuştur. Nakilden sonra immün sistemin yeniden yapılanmasının daha iyi aydınlatılabilmesi,lenfomanın bazı alt tiplerinde artık rituximabın rutin kullanımından dolayı,rituximabın bu süreçteki rolünün daha iyi öğrenilebilmesi,hangi lenfosit alt gruplarının (B,T/NK hücreler) ve bunlardan salınan hangi sitokinlerin bu süreçte etkin olduğunun öğrenilebilmesi için daha büyük vaka serilerinin olduğu,çok merkezli prospektif çalışmaların yapılması gerektiğine inanmaktayız.
KAYNAKÇA
1. Reubinoff, B.E., et al., Embryonic stem cell lines from human blastocysts: somatic
differentiation in vitro. Nat Biotechnol, 2000. 18(4): p. 399-404.
2. Bellantuono, I., Haemopoietic stem cells. Int J Biochem Cell Biol, 2004. 36(4): p. 607- 20.
3. Goldman L., A.D., ed. Cecil Medicine. 23 th ed. Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu, ed. P.S. Vose J. M. 2011, Güneş Tıp Kitabevi.
4. Gurman, G., et al., Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation as a second
transplant for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant, 1995. 15(3): p. 485-6.
5. Çetin M, Otolog kök hücre transplantasyonu: Türkiye deneyimi. 4. ulusal kemik iliği transplantasyonu ve kök hücre tedavileri kongresi bildiri özetleri, 2007.
6. Marks, D.I., et al., Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid
leukemia using sibling and volunteer unrelated donors. A comparison of complications in the first 2 years. Ann Intern Med, 1993. 119(3): p. 207-14.
7. Özmen S, Kök Hücreler. Türk Plastik Rekonstrüktif Estetik Cerrahi Dergisi, 2006. 14. 8. Jacobson, L.O., E.K. Marks, and et al., The role of the spleen in radiation injury. Proc Soc Exp Biol Med, 1949. 70(4): p. 740-2.
9. Thomson, J.A., et al., Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science, 1998. 282(5391): p. 1145-7.
10. Ertem M, Kordon Kanı Bankacılıgı. Güncel Pediatri Dergisi 2005. 3.
11. Schofield R, The relationship between the spleen colony-forming cell and the
haemopoietic stem cell. Blood Cells, 1987. 4.
12. Jiang, Y., et al., Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature, 2002. 418(6893): p. 41-9.
13. Dedeepiya, V.D., et al., Index of CD34+ Cells and Mononuclear Cells in the Bone
Marrow of Spinal Cord Injury Patients of Different Age Groups: A Comparative Analysis.
Bone Marrow Res. 2012: p. 787414.
14. Gardner, R.L., Stem cells: potency, plasticity and public perception. J Anat, 2002. 200(Pt 3): p. 277-82.
15. Barrilleaux, B., et al., Review: ex vivo engineering of living tissues with adult stem
16. Gimble, J.M., A.J. Katz, and B.A. Bunnell, Adipose-derived stem cells for
regenerative medicine. Circ Res, 2007. 100(9): p. 1249-60.
17. Aydın F, G.M., ed. İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitapları, ed. Çarin MN. 2002, Nobel Tıp Kitapevi. 300-4.
18. Kufe DW, P.R., Weichselbaum RR, Bast RC, Ted S, Holland JF,, Cancer Medicine. 6 th edition ed. Hematopoietic System, ed. F.I. Emil. 2003: hamilton(canada).
19. Kuby J, Immunology. Cells and Organs of the immune system (3rd edition), 1997: p. 47.
20. Kessinger, A. and J.O. Armitage, Harvesting marrow for autologous transplantation
from patients with malignancies. Bone Marrow Transplant, 1987. 2(1): p. 15-8.
21. Korbling, M., et al., Successful engraftment of blood derived normal hemopoietic stem
cells in chronic myelogenous leukemia. Exp Hematol, 1981. 9(6): p. 684-90.
22. Goldman, J.M., et al., Buffy coat autografts for patients with chronic granulocytic
leukaemia in transformation. Blut, 1981. 42(3): p. 149-55.
23. Karakuş S, Kateterle kan ürünü dışındaki tedavi uygulamaları, in Türk Hematoloji
Derneği-Hematoloji Pratiğinde Uygulamalı Kateterizasyon Kursu. 2006.
24. Broxmeyer HE, S.h.F., ed. Cord blood hematopoietic cell transplantation. 3 th edition ed. Textbook of Thomas ‘hematopoiet ic cell transplantation, ed. F.S. Blume KG, Appelbaum FR,. 2004, Blackwell Publish: Massachusets. 550-64.
25. Broxmeyer, H.E., et al., High-efficiency recovery of functional hematopoietic
progenitor and stem cells from human cord blood cryopreserved for 15 years. Proc Natl Acad
Sci U S A, 2003. 100(2): p. 645-50.
26. Wall D, Umbilical Cord Blood Transplantation. Pediatric Stem Cell Transplantation, ed. Mehta P. 2004, Sudbury, Massachusetts: Jones and Bartlett Publishers,.
27. Kogler, G., et al., Simultaneous cord blood transplantation of ex vivo expanded
together with non-expanded cells for high risk leukemia. Bone Marrow Transplant, 1999. 24(4): p. 397-403.
28. Gluckman, E., et al., Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia
by means of umbilical-cord blood from an HLA-identical sibling. N Engl J Med, 1989. 321(17): p. 1174-8.
29. Gotherstrom, C., et al., Immunologic properties of human fetal mesenchymal stem
cells. Am J Obstet Gynecol, 2004. 190(1): p. 239-45.
31. Parkman, R., J. Rappeport, and F. Rosen, Human graft versus host disease. J Invest Dermatol, 1980. 74(5): p. 276-9.
32. Kirkpatrick, C.H., Transplantation immunology. JAMA, 1987. 258(20): p. 2993-3000. 33. Storb, R., Graft rejection and graft-versus-host disease in marrow transplantation. Transplant Proc, 1989. 21(1 Pt 3): p. 2915-8.
34. Anasetti, C., et al., Effect of HLA compatibility on engraftment of bone marrow
transplants in patients with leukemia or lymphoma. N Engl J Med, 1989. 320(4): p. 197-204.
35. Demirer T, Periferik Kök Hücre Mobilizasyon Teknikleri ve Mobilizasyona Etkili
Faktörler, in Türk Hematoloji Derneği Kan ve Kemik İliği Transplantasyonu Kursu. 2004. p.
84-91.
36. Metcalf D, M.M., Hematopoietic Cells. 1971, Amsterdam: North-Holland Publishers. 37. Siminovitch, L., E.A. McCulloch, and J.E. Till, The Distribution of Colony-Forming
Cells among Spleen Colonies. J Cell Physiol, 1963. 62: p. 327-36.
38. Aschan, J., Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: current status and
future outlook. Br Med Bull, 2006. 77-78: p. 23-36.
39. Kolb, H.J., et al., Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic
myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood, 1990. 76(12): p. 2462-5.
40. Juttner, C.A., et al., Early lympho-hemopoietic recovery after autografting using
peripheral blood stem cells in acute non-lymphoblastic leukemia. Transplant Proc, 1988. 20(1): p. 40-2.
41. Kessinger, A., et al., Reconstitution of human hematopoietic function with autologous
cryopreserved circulating stem cells. Exp Hematol, 1986. 14(3): p. 192-6.
42. Kessinger, A., et al., Autologous peripheral hematopoietic stem cell transplantation
restores hematopoietic function following marrow ablative therapy. Blood, 1988. 71(3): p.
723-7.
43. Goodman, J.W. and G.S. Hodgson, Evidence for stem cells in the peripheral blood of
mice. Blood, 1962. 19: p. 702-14.
44. Richman, C.M., R.S. Weiner, and R.A. Yankee, Increase in circulating stem cells
following chemotherapy in man. Blood, 1976. 47(6): p. 1031-9.
45. Barr, R.D., J. Whang-Peng, and S. Perry, Hemopoietic stem cells in human peripheral
blood. Science, 1975. 190(4211): p. 284-5.
46. Sarpel, S.C., et al., The collection, preservation and function of peripheral blood
47. Storb, R., et al., Demonstration of hemopoietic stem cells in the peripheral blood of
baboons by cross circulation. Blood, 1977. 50(3): p. 537-42.
48. Fliedner, T.M., et al., Treatment of aplastic anemia by blood stem cell transfusion: a
canine model. Haematologica, 1976. 61(2): p. 141-56.
49. Appelbaum, F.R., et al., Successful engraftment of cryopreserved autologous bone
marrow in patients with malignant lymphoma. Blood, 1978. 52(1): p. 85-95.
50. Brown, R.A., et al., Factors that influence the collection and engraftment of allogeneic
peripheral-blood stem cells in patients with hematologic malignancies. J Clin Oncol, 1997. 15(9): p. 3067-74.
51. Dicke, K.A., et al., Autologous bone marrow transplantation in patients with adult
acute leukemia in relapse. Transplantation, 1978. 26(3): p. 169-73.
52. Haurani, F.I., Thirty-one-year survival following chemotherapy and autologous bone
marrow in malignant lymphoma. Am J Hematol, 1997. 55(1): p. 35-8.
53. Kurnick, N.B., et al., Preliminary observations on the treatment of postirradiation
hematopoietic depression in man by the infusion of stored autogenous bone marrow. Ann
Intern Med, 1958. 49(5): p. 973-86.
54. Mc, G.J., Jr., et al., Treatment of terminal leukemic relapse by total-body irradiation
and intravenous infusion of stored autologous bone marrow obtained during remission. N
Engl J Med, 1959. 260(14): p. 675-83.
55. Sheridan, W.P., et al., Effect of peripheral-blood progenitor cells mobilised by
filgrastim (G-CSF) on platelet recovery after high-dose chemotherapy. Lancet, 1992. 339(8794): p. 640-4.
56. Shpall, E.J., et al., A randomized phase 3 study of peripheral blood progenitor cell
mobilization with stem cell factor and filgrastim in high-risk breast cancer patients. Blood,
1999. 93(8): p. 2491-501.
57. Siena, S., et al., Circulation of CD34+ hematopoietic stem cells in the peripheral
blood of high-dose cyclophosphamide-treated patients: enhancement by intravenous recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Blood, 1989. 74(6):
p. 1905-14.
58. To, L.B., et al., Single high doses of cyclophosphamide enable the collection of high
numbers of hemopoietic stem cells from the peripheral blood. Exp Hematol, 1990. 18(5): p.
59. Damiani, D., et al., Randomized trial of autologous filgrastim-primed bone marrow
transplantation versus filgrastim-mobilized peripheral blood stem cell transplantation in lymphoma patients. Blood, 1997. 90(1): p. 36-42.
60. Schmitz, N., et al., Randomised trial of filgrastim-mobilised peripheral blood
progenitor cell transplantation versus autologous bone-marrow transplantation in lymphoma patients. Lancet, 1996. 347(8998): p. 353-7.
61. Deisseroth, A.B., et al., Genetic marking shows that Ph+ cells present in autologous
transplants of chronic myelogenous leukemia (CML) contribute to relapse after autologous bone marrow in CML. Blood, 1994. 83(10): p. 3068-76.
62. Brenner, M.K., et al., Gene-marking to trace origin of relapse after autologous bone-
marrow transplantation. Lancet, 1993. 341(8837): p. 85-6.
63. Ljungman, P., et al., Allogeneic and autologous transplantation for haematological
diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe.
Bone Marrow Transplant, 2006. 37(5): p. 439-49.
64. Jagannath, S., et al., High-dose cyclophosphamide, carmustine, and etoposide and
autologous bone marrow transplantation for relapsed Hodgkin's disease. Ann Intern Med,
1986. 104(2): p. 163-8.
65. Appelbaum, F.R., et al., Treatment of malignant lymphoma in 100 patients with
chemotherapy, total body irradiation, and marrow transplantation. J Clin Oncol, 1987. 5(9):
p. 1340-7.
66. Bensinger WI, B.C., ed. Preparative regimens. 2 nd edition ed. Hematopoietic Cell Transplantation, ed. B.K. Thomas ED, Forman SJ,. 1999, Blackwell Science Publisher: Boston. 123-34.
67. Blume, K.G. and S.J. Forman, High-dose etoposide (VP-16)-containing preparatory
regimens in allogeneic and autologous bone marrow transplantation for hematologic malignancies. Semin Oncol, 1992. 19(6 Suppl 13): p. 63-6.
68. Govindarajan, R., et al., Preceding standard therapy is the likely cause of MDS after
autotransplants for multiple myeloma. Br J Haematol, 1996. 95(2): p. 349-53.
69. Andre, M., et al., Treatment-related deaths and second cancer risk after autologous
stem-cell transplantation for Hodgkin's disease. Blood, 1998. 92(6): p. 1933-40.
70. Abruzzese, E., et al., Detection of abnormal pretransplant clones in progenitor cells of
patients who developed myelodysplasia after autologous transplantation. Blood, 1999. 94(5):
71. Chao, N.J., et al., Importance of bone marrow cytogenetic evaluation before
autologous bone marrow transplantation for Hodgkin's disease. J Clin Oncol, 1991. 9(9): p.
1575-9.
72. Chao NJ, T.D., Bloom JR, et al,, Dynamic assessment of quality of life after
autologous bone marrow transplantation. Blood, 1922. 80.
73. DeVita VT, H.S., Rosenberg SA,, Cancer: Principles & Practice of Oncology. 7 th edition ed. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 2005, New York: Lippincott Williams & Wilkins,.
74. C, S., Aeber eine eigenartige unter dem Bilde der Pseudoleukemie verlaufende
Tuberkolose des lymphat ischen Apparates. Z Heilkunde, 1898. 19.
75. D, R., On the pathological changes in Hodgkin's disease with special reference to its
relat ion to tuberculosis. John Hopkins Hosp Rep 1902. 10.
76. Swerdlow SH, C.E., Harrris NL, et al,, ed. WHO Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008, IARC pres: lyon.
77. Alexander, F.E., et al., Epidemiological evidence for the 'two-disease hypothesis' in
Hodgkin's disease. Int J Epidemiol, 1991. 20(2): p. 354-61.
78. Alexander, F.E., et al., Community lifestyle characteristics and incidence of Hodgkin's
disease in young people. Int J Cancer, 1991. 48(1): p. 10-4.
79. Chang, E.T., et al., Family history of hematopoietic malignancy and risk of lymphoma. J Natl Cancer Inst, 2005. 97(19): p. 1466-74.
80. Ries LA, K.C., Hankey BF, SEER cancer statistics review: 1973-1994. 1997, National Cancer Institute, Bethesda
81. Pileri, S.A., et al., Is Hodgkin's disease a unique entity? Leuk Lymphoma, 1995. 15 Suppl 1: p. 3-6.
82. JC, A., ed. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th ed. Disease of White Blood Cells, Lymph Nodes, Spleen, and Thymus, ed. A.A. Kumar V, Fausto N. 2005, Elsevier Saunders press: Philadelphia. 686–690.
83. Kuppers, R., et al., Cellular origin of human B-cell lymphomas. N Engl J Med, 1999. 341(20): p. 1520-9.
84. Marafioti, T., et al., Origin of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's disease
from a clonal expansion of highly mutated germinal-center B cells. N Engl J Med, 1997. 337(7): p. 453-8.
86. Morton, L.M., et al., Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United
States, 1992-2001. Blood, 2006. 107(1): p. 265-76.
87. Diehl, V., et al., Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-
predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. J Clin Oncol, 1999. 17(3): p. 776-83.
88. Regula, D.P., Jr., R.T. Hoppe, and L.M. Weiss, Nodular and diffuse types of
lymphocyte predominance Hodgkin's disease. N Engl J Med, 1988. 318(4): p. 214-9.
89. Mason, D.Y., et al., Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease. A distinct
clinicopathological entity. Am J Surg Pathol, 1994. 18(5): p. 526-30.
90. Anagnostopoulos, I., et al., European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte
predominance Hodgkin disease: histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes.
Blood, 2000. 96(5): p. 1889-99.
91. Friedberg, J.W., et al., FDG-PET is superior to gallium scintigraphy in staging and
more sensitive in the follow-up of patients with de novo Hodgkin lymphoma: a blinded comparison. Leuk Lymphoma, 2004. 45(1): p. 85-92.
92. von Wasielewski, R., et al., Classical Hodgkin's disease. Clinical impact of the
immunophenotype. Am J Pathol, 1997. 151(4): p. 1123-30.
93. Lister, T.A., et al., Report of a committee convened to discuss the evaluation and
staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol, 1989. 7(11): p.
1630-6.
94. Bayerl, M.G., et al., Lacunar and reed-sternberg-like cells in follicular lymphomas are