Sarkoidoz, multisistemik granülomatöz, nedeni bilinmeyen, bir hastalıktır. Sistemik olmakla beraber en sık akciğer ve intratorasik lenf nodları etkilenir (1). Sarkoidoz dünyanın her yerinde; her yaşta, cinste ve ırkta e görülebilmektedir (2). Hastalığın başlama yaşı en sık 20-40 yaşlar arasındadır, kadınlarda 50 yaş üzerinde ikinci bir sık görülme dönemi vardır (1). Sarkoidoz hastalığı kadınlarda daha sık ortaya çıkmaktadır. Türkiye’de yapılan birkaç çalışmada kadın/erkek oranının 2.08-3.5 arasında olduğu bulunmuştur (6, 50, 108). Bizim çalışmamızda da kadın/erkek oranı literatürlerle benzer olarak 2,5 bulunmuştur.
Sarkoidozda ailesel yatkınlık bilinmektedir. Ailesel sarkoidoz ilk olarak 1923 yılında etkilenen iki kız kardeşte bildirilmiştir (7). ACCESS’te sarkoidozlu olgularda sarkoidozlu kardeş ve akraba görülme sıklığı kontrol grubuna göre 5 kat daha fazla bulunmuştur (8). En sık izlenen akraba ilişkisi kız-erkek kardeş ve anne çocuk arasındadır (9). Türkiye’de yapılan çalışmalarda frekans %1-3 arasındadır ve pozitif aile öyküsü sadece birinci derece akrabalarda gösterilmiştir (6, 108). Çalışmamızdaki hastalar arasında akrabalık bağı olan yoktu.
Daha önce ülkemizde yapılan çalışmalar sarkoidoz hastalığında ekstrapulmoner organ tutulum sıklığının % 40.6 ile 42.9 arasında değiştiğini göstermiştir (6, 109). Bizim çalışmamızda ise ekstrapulmoner tutulum 29 hastada saptanmış olup, oran benzer şekilde % 43,2 ’dir.
Çalışmamızda akciğer dışı organlardan sırası ile en sık cilt (%23,88 ), kardiyak (%17,9), parotis (%4,48) ve göz (%4,48) tutulumu olduğu tespit edilmiştir.
- 48 - Sarkoidoz hastalığında evreleme akciğer radyografisine göre yapılmaktadır (57). Hastalarımızın büyük çoğunluğunun radyolojisi evre 1 veya 2 ile uyumludur. ACCESS çalışmasında evre 3 ve evre 4 sarkoidoz hastaları olguların sadece % 15'ini oluşturmaktaydı (58, 59). Bizim çalışmamızda da bu çalışma ile uyumlu olarak hastaların büyük çoğunluğu erken evredeydi. Evre 1; %31,82, evre 2; % 56,06 olarak bulundu. Evre 3 ve 4 sarkoidoz hasta oranı %9,1 evre 0 ise %3,03 idi.
Sarkoidoz hastalarında akciğer volümlerinin azaldığı ve özellikle sık olarak FVC’nin düştüğü görülmüştür (110). FVC’nin pulmoner sarkoidozunun etkisini saptamada en kolay ve en doğru gösterge olduğu düşünülmektedir (111). Endobronşiyal tutulumu olan pulmoner sarkoidoz hastalarında ise obstrüktif tipte bozukluk daha sık görülmektedir (110). Bizim çalışmamızda hastaların % 20,6’sında hafif dereceli restriktif tip solunumfonksiyon bozukluğu, % 8,6’sında orta dereceli restriktif tip solunum fonksiyon bouzkluğu, % 6,9’unda ağır deceli restriktif tip solunum fonksiyon bozukluğu olmak üzere en sık görülen solunum fonksiyon bozukluğu paterni restriktif tipteydi.
Tanı yöntemlerimiz gözden geçirildiğinde en çok kullanılan yöntemin son yıllarda yaygınlaşan EBUS ile transbronşiyal iğne aspirasyonu olduğu görüldü. Yapılan bir çalışmada eski konvansiyonel bronkoskopik yöntemlerinin yeni yöntemler ile karşılaştırıldığında sarkoidoz tanısı koymada bir fark olmadığı gösterilmiştir (112). Ancak mediastinoskopi gibi eski usul daha invaziv girişmler yerini son yıllarda EBUS ‘a bırakmaktadır. Bizim çalışmamızda en sık kullanılan tanısal yöntem; endobronşiyal ultrasonografik biyopsi olup 32 (%47.7) hastanın tanısı bu yöntemle konulmuştur. Buyöntemi eskiden daha çok kullanılmakta olan mediastinoskopi (15 hasta: %22) takip etmekte, ardından cilt biyopsisi gelmekteydi (4 hasta: % 0.59).
Sarkoidoz hastalığının farklı hastalarda ve etnik gruplarda değişkenlik göstermesi ve familyal olarak da ortaya çıkması nedeniyle bu hastalığının etyolojisi ve fenotip belirlenmesinde genetiğin önemli bir rolü olduğunu göstermektedir. Çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalarda birçok genin sarkoidozda rolü olduğu ve bu genlerin hastalığın gelişme riski, klinik seyir ve belirli organ tutulumları ile ilşkilendirildiği rapor edilmiştir. Ancak literatürde en çok gösterilen ve en güçlü sarkoidoz-genetik ilişkisi ortaya koyulan gen; 6. kromozomun kısa kolunda yer alan HLA gen bölgesidir.
Bizim çalışmamızda sarkoidoz tanısı alan hastalarda HLA-DRB1 ve DQB1 ve DQA1 tiplendirmesi ve alellerin tanımlanması yapılmış ve organ tutulumuna göre ayrılan gruplarda istatistiksel analiz yapılmıştır. Toplam olarak hem hasta hem kontrol grubunda 25 alel tanımlanmıştır.
Türk popülasyonunda; HLA ile kardiyak-nonkardiyak tutulumlu sarkoidoz ilişkisini gösteren yeterli veri ve çalışma yoktur. Bu çalışma Türkiye’de sarkoidoz hastalarında
- 49 - kardiyak ve nonkardiyak tutulumlarında HLA alellerinin tanımlanmasını gösteren ilk çalışmadır.
Sarkoidoz en sık HLA-DRB1 ile ilişkili bulunmuştur (33, 48). HLA-DRB1*03 veya *0301 ve HLA-DQB1*02 alellerin özellikle iyi seyirli olan Löfgren hastalığında fazla bulunduğu tespit edilmiştir. HLA-DRB1*14, *12, *10 alellerin İngiliz, Alman, Hollandalı ve Japonlarda; HLA-DRB1*1501 alelin ise Finlandyalılarda görülmesi sarkoidoz oluşumu açısından risk oluşturduğu bildirilmiştir. Amerikalılarda ise HLA-DRB1*1101 ekspresyonunun hem beyaz hem siyahilerde yüksek risk ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir (41). Çalışmamızda tüm sarkoidoz hastalarının ve kontrol grubunun HLA-DRB1, HLA DQB1 ve HLA DQA1 alellerin ekspresyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır.
Naruse ve arkadaşlarının Japon popülasyonunda yaptığı çalışmada HLA- DQB1*0601’in kardiyak sarkoidoz ile ilişkili olduğu düşünülmüştür (14). Çalışmamızda kardiyak MR da tutulumu olan sarkoidoz hastaları ve nonkardiyak tutulumlu sarkoidoz hastalarının HLA DRB1*, HLADQB1* ve HLA DQA1* alelleri ekspirasyonunda istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunamamıştır.
HLA genetik markerleri hastalığa yakalanma riskini belirtmesiyle birlikte hastalığın seyri, ağırlığı ve organ tutulumu ile de ilişkili olduğunu düşünülmektedir. HLA-DRB1 *0301 alelin bulunması birçok etnik grupta (özellikle Avrupa ve Afrika kökenli Amerikalılarda) remisyon ve iyi prognozu gösterir ve iyi klinik seyirli olan Löfgren hastalarında da yüksek olduğu tespit edilmiştir (33, 48). Çalışmamızda Löfgren sendromu ile başvuran hasta sayısının yetersiz olmasından dolayı bu konuda istatistiksel veri elde edilememiştir ancak löfgren sendromu ile başvuran iki hastanın birinde HLA DRB1*03 aleli gösterilmiştir.
Ülkemizde yapılan iki çalışmada HLA A2, A24, A26, A62, A69, B12, B22, B38, B49, DR4, DR14 genlerinin sarkoidoz hastalarında daha fazla eksprese edildiği, A24, A26, B62, B7 VE DR7 alellerin ise daha az görülmesi nedeniyle koruyucu rol oynadıkları iddia edilmiştir(30, 49). Başka bir çalışmada ise sarkoidoz tanısı alan Güneydoğu Anadolu Bölgesi ve Doğu Akdeniz Bölgesinden gelen hastalarda HLA DRB1*15 alelin görülme oranının yüksek olduğu bulunmuştur. Aynı çalışmada HLA DRB1*11 alelin ekstrapulmoner sarkoidozu olan hastalarda daha az görülmesi nedeniyle bu tip tutulumdan koruyucu bir rolü olabileceği iddia edilmiştir (50). Bizim çalışmamızda HLA DQB1*03 ve HLA DQB1*06 alelinin sadece pulmoner tutulumu olan hastalarda, ek organ tutulumu olan hastalara göre anlamlı olarak daha fazla eksprese edildiği görüldü (p:0.024 ve p:0.039 ). HLA DQA1*01’in ise ekstrapulmoner tutulumu olan hastalarda daha fazla eksprese edildiği görüldü (p:0.003). HLA DRB1*11 aleli ise ekstrapulmoner sarkoidozu olan grupta %15,5 iken sadece pulmoner
- 50 - sarkoidozu olan grupta %22,37 oranında tespit edildi fakat istatistiksel olarak anlamlı farklılık elde edilemedi.
Sonuçlar
Çalışmamıza sarkoidoz tanısı almış 67 hastanın %71,6’sı kadın, %28,3’ü erkekti. Kadın/erkek oranı literatürlerle benzer olarak 2,5 bulundu.
Bu hastaların %17,9’un kardiyak MR’ında sarkoidoz ile uyumlu tutulumları mevcuttu fakat kardiyak EKO ile değerlendirmede patolojik bulguları yoktu. Bu durum bize sadece kardiyak EKO ile değerlendirmenin sarkoidozun kardiyak tutulumunda yeterli olmayacağını düşündürdü.
En sık tutulan ekstrapulmoner organ % 23,8 oran ile deri idi.
Hastalarda ki en sık solunum fonksiyo bozukluğunun restriktif tipte olduğu(% 36,2), karbon monoksit difüzyon kapasitesinin 46 hastanın 10’unda kısıtlandığı (% 21.7), büyük oranda (% 78,2) normal aralıkta olduğu görüldü.
Tanı esnasında hastaların %87,8’inin radyolojik evresi 2 ve3 idi.
62 hastanın takibinde %46,77 sinde hiç tedavi ihtiyacı doğmadığı spontan remisyon sağlandığı ya da klinik ve radyolojik olarak stabil seyrettiği görüldü.
HLA DQB1*03 ve HLA DQB1*06 alelinin sadece pulmoner tutulumu olan hastalarda, ek organ tutulumu olan hastalara göre daha fazla eksprese edildiği görülmüş olup ekstrapulmoner organ tutulumundan koruyucu olabileceği düşünüldü.
HLA DQA1*01’in ise ekstrapulmoner tutulumu olan hastalarda daha fazla eksprese edildiği görüldü ve ek organ tutulumu için bir risk faktörü olabileceği düşünüldü.
Çalışmamızda kardiyak MR’da tutulumu olan sarkoidoz hastaları ve nonkardiyak tutulumlu sarkoidoz hastalarının HLA DRB1*, HLADQB1* ve HLA DQA1* alelleri ekspresyonunda istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı.
Ülkemizde kardiyak sarkoidoz hastalarının HLA genotiplendirilmesi ile ilgili yeterli çalışma yoktur. Bu konuda çalışmamızın benzeri daha geniş olgu serili çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır.
- 51 - KAYNAKLAR
1. Ankara KÖÖ. Sarkoidoz: Göğüs Hastalıkları. Poyraz yayıncılık. 2009;327.
2. Çapan N EAEY, Samurkaşoğlu B,. Diffüz Prankimal Akciğer Hastalıkları. Sarkoidoz:. 2004:169- 95.
3. Ö.Ö. K. Sarkoidoz. Solunum Sistemi ve Hastalıkları. 2010:1101-11.
4. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med. 2007;357(21):2153-65. 5. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, Rossman MD, Yeager H, Jr., Bresnitz EA, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med.
2001;164(10 Pt 1):1885-9.
6. B. M. J Pulm Med-Special Topics. Turkiye Klinikleri. 2009;2(1).
7. H. M. Knochenveränderungen bei lupus pernio. Haut Geschlechtskr. 2007;1923.
8. Rybicki BA, Iannuzzi MC, Frederick MM, Thompson BW, Rossman MD, Bresnitz EA, et al. Familial aggregation of sarcoidosis. A case-control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS). Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(11):2085-91.
9. McGrath DS, Daniil Z, Foley P, du Bois JL, Lympany PA, Cullinan P, et al. Epidemiology of familial sarcoidosis in the UK. Thorax. 2000;55(9):751-4.
10. Fischer A, Grunewald J, Spagnolo P, Nebel A, Schreiber S, Muller-Quernheim J. Genetics of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med. 2014;35(3):296-306.
11. Schurmann M, Reichel P, Muller-Myhsok B, Schlaak M, Muller-Quernheim J, Schwinger E. Results from a genome-wide search for predisposing genes in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(5):840-6.
12. Abbas AK LA, Pober JS. Cellular and Molecular Immunology, updated 6th ed. The Major Histıcompatibility Complex. 2010:97-111.
13. Grunewald J, Brynedal B, Darlington P, Nisell M, Cederlund K, Hillert J, et al. Different HLA- DRB1 allele distributions in distinct clinical subgroups of sarcoidosis patients. Respir Res. 2010;11:25. 14. Naruse TK, Matsuzawa Y, Ota M, Katsuyama Y, Matsumori A, Hara M, et al. HLA-DQB1*0601 is primarily associated with the susceptibility to cardiac sarcoidosis. Tissue Antigens. 2000;56(1):52-7. 15. Baughman RP, Culver DA, Judson MA. A concise review of pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(5):573-81.
16. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, Baughman R, Cordier JF, du Bois R, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 1999;16(2):149-73.
17. Scadding JG. The eponymy of sarcoidosis. J R Soc Med. 1981;74(2):147-57.
18. Oswald-Richter KA, Beachboard DC, Seeley EH, Abraham S, Shepherd BE, Jenkins CA, et al. Dual analysis for mycobacteria and propionibacteria in sarcoidosis BAL. J Clin Immunol.
2012;32(5):1129-40.
19. Tercelj M, Salobir B, Harlander M, Rylander R. Fungal exposure in homes of patients with sarcoidosis - an environmental exposure study. Environ Health. 2011;10(1):8.
20. Gorham ED, Garland CF, Garland FC, Kaiser K, Travis WD, Centeno JA. Trends and
occupational associations in incidence of hospitalized pulmonary sarcoidosis and other lung diseases in Navy personnel: a 27-year historical prospective study, 1975-2001. Chest. 2004;126(5):1431-8. 21. Kucera GP, Rybicki BA, Kirkey KL, Coon SW, Major ML, Maliarik MJ, et al. Occupational risk factors for sarcoidosis in African-American siblings. Chest. 2003;123(5):1527-35.
22. Prezant DJ, Dhala A, Goldstein A, Janus D, Ortiz F, Aldrich TK, et al. The incidence, prevalence, and severity of sarcoidosis in New York City firefighters. Chest. 1999;116(5):1183-93.
- 52 - 23. Izbicki G, Chavko R, Banauch GI, Weiden MD, Berger KI, Aldrich TK, et al. World Trade Center "sarcoid-like" granulomatous pulmonary disease in New York City Fire Department rescue workers. Chest. 2007;131(5):1414-23.
24. Ebe Y, Ikushima S, Yamaguchi T, Kohno K, Azuma A, Sato K, et al. Proliferative response of peripheral blood mononuclear cells and levels of antibody to recombinant protein from
Propionibacterium acnes DNA expression library in Japanese patients with sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2000;17(3):256-65.
25. McCaskill JG, Chason KD, Hua X, Neuringer IP, Ghio AJ, Funkhouser WK, et al. Pulmonary immune responses to Propionibacterium acnes in C57BL/6 and BALB/c mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006;35(3):347-56.
26. Song Z, Marzilli L, Greenlee BM, Chen ES, Silver RF, Askin FB, et al. Mycobacterial catalase- peroxidase is a tissue antigen and target of the adaptive immune response in systemic sarcoidosis. J Exp Med. 2005;201(5):755-67.
27. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, Rossman MD, Barnard J, Frederick M, et al. A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(12):1324-30.
28. Haggmark A, Hamsten C, Wiklundh E, Lindskog C, Mattsson C, Andersson E, et al. Proteomic profiling reveals autoimmune targets in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(5):574-83. 29. Moller DR, Chen ES. What causes sarcoidosis? Curr Opin Pulm Med. 2002;8(5):429-34. 30. Çelik G FE, Ülger AF, Ö.Ö Kumbasar, . Human Leucocyte Antigens A and B in Turkish Patientswith sarcoidosis. Arch Bronconeumol 2004;40(10).
31. Hostettler KE, Studler U, Tamm M, Brutsche MH. Long-term treatment with infliximab in patients with sarcoidosis. Respiration. 2012;83(3):218-24.
32. Verschueren K, Van Essche E, Verschueren P, Taelman V, Westhovens R. Development of sarcoidosis in etanercept-treated rheumatoid arthritis patients. Clin Rheumatol. 2007;26(11):1969- 71.
33. Grunewald J. HLA associations and Lofgren's syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2012;8(1):55-62.
34. Agostini C, Adami F, Semenzato G. New pathogenetic insights into the sarcoid granuloma. Curr Opin Rheumatol. 2000;12(1):71-6.
35. Grunewald J, Kaiser Y, Ostadkarampour M, Rivera NV, Vezzi F, Lotstedt B, et al. T-cell receptor-HLA-DRB1 associations suggest specific antigens in pulmonary sarcoidosis. Eur Respir J. 2016;47(3):898-909.
36. Fireman E, Kraiem Z, Sade O, Greif J, Fireman Z. Induced sputum-retrieved matrix
metalloproteinase 9 and tissue metalloproteinase inhibitor 1 in granulomatous diseases. Clin Exp Immunol. 2002;130(2):331-7.
37. Prasse A, Pechkovsky DV, Toews GB, Jungraithmayr W, Kollert F, Goldmann T, et al. A vicious circle of alveolar macrophages and fibroblasts perpetuates pulmonary fibrosis via CCL18. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(7):781-92.
38. Sah BP GS, Ianuzzi M ;). Pharmacology& Therapeutics. 2016. p. 157:1-9.
39. Judson MA, Hirst K, Iyengar SK, Rybicki BA, El-Ghormli L, Baughman RP, et al. Comparison of sarcoidosis phenotypes among affected African-American siblings. Chest. 2006;130(3):855-62. 40. Brewerton DA, Cockburn C, James DC, James DG, Neville E. HLA antigens in sarcoidosis. Clin Exp Immunol. 1977;27(2):227-9.
41. Rossman MD, Thompson B, Frederick M, Maliarik M, Iannuzzi MC, Rybicki BA, et al. HLA- DRB1*1101: a significant risk factor for sarcoidosis in blacks and whites. Am J Hum Genet. 2003;73(4):720-35.
42. Iannuzzi MC, Maliarik MJ, Poisson LM, Rybicki BA. Sarcoidosis susceptibility and resistance HLA-DQB1 alleles in African Americans. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(9):1225-31.
- 53 - 43. Sato H, Grutters JC, Pantelidis P, Mizzon AN, Ahmad T, Van Houte AJ, et al. HLA-DQB1*0201: a marker for good prognosis in British and Dutch patients with sarcoidosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002;27(4):406-12.
44. Klein J, Sato A. The HLA system. Second of two parts. N Engl J Med. 2000;343(11):782-6. 45. Özmen F , , , :. . HLA-MHC sistemi. Temel ve Klinik Nöroimmünoloji. 2013:43-53.
46. hla.alleles.org HN. @ hla.alleles.org [Internet]. 2018 [
47. Felix NJ, Allen PM. Specificity of T-cell alloreactivity. Nat Rev Immunol. 2007;7(12):942-53. 48. Fingerlin TE, Hamzeh N, Maier LA. Genetics of Sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):569- 84.
49. Bilir M, Sipahi S, Yilmaz E, Midilli K, Yanardag H, Cagatay T, et al. Analysis of HLA antigens in Turkish sarcoidosis patients. South Med J. 2007;100(4):356-9.
50. Ozyilmaz E, Goruroglu Ozturk O, Yunsel D, Deniz A, Hanta I, Kuleci S, et al. Could HLA-DR B1*11 allele be a clue for predicting extra-pulmonary sarcoidosis? Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2014;31(2):154-62.
51. Kumar V CR, Robbins R. Temel Patoloji. Ceviri Celikbaş U. . İstanbul Nobel Tıp. 1995; 2. Baskı:40-5, 403-5.
52. Mitchell DN, Scadding JG, Heard BE, Hinson KF. Sarcoidosis: histopathological definition and clinical diagnosis. J Clin Pathol. 1977;30(5):395-408.
53. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other
Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):736-55.
54. Armstrong R WA. Imaging of Disease of the Chest. 2000;Third Edition:637-55. 55. Fishman AP and Elias JA. Fishman's pulmonary diseases
and disorders. Systemic sarcoidosis. 2008;4th ed:1125-42. 56. Dempsey OJ Sarcoidosis. BMJ. 2009; 339.
57. Drent M, Cremers JP, Jansen TL, Baughman RP. Practical eminence and experience-based recommendations for use of TNF-alpha inhibitors in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2014;31(2):91-107.
58. Costabel U. Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir J Suppl. 2001;32:56s-68s.
59. Freemer M, King TE, Jr. The ACCESS study: characterization of sarcoidosis in the United States. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(10 Pt 1):1754-5.
60. Hoang DQ and Nguyen ET. Sarcoidosis. Semin Roentgenol,. 2010.;45(1:36 42.
61. Owen J Dempsey EWP, Keith M Kerr, Alan R Denison. . Sarcoidosis. BMJ 2009;;339:b3206. 62. Gerke AK. Morbidity and mortality in sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med. 2014;20(5):472-8. 63. Baughman RP. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med. 2004;25(3):521-30, vi.
64. Robert P. Baughman EEL. Disorders of the Immune System,Connective Tissue, and Joints. Harrison's Principles of Internal Medicine. (Section 2.
).
65. Salazar A, Mana J, Corbella X, Albareda JM, Pujol R. Splenomegaly in sarcoidosis: a report of 16 cases. Sarcoidosis. 1995;12(2):131-4.
66. Pasadhika S, Rosenbaum JT. Ocular Sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):669-83.
67. özlü t mm, karadağ m, kaya a. göğüs hatalıkları el kitabı. türkiye: rotatıp kitabevi; 2012. 461 p. 68. Erdoğan Y and Samurkasoğlu B. Sarkoidoz. Diffüz parankimal akciğer
hastalıkları,. 2004:169-93.
69. Holmes J, Lazarus A. Sarcoidosis: extrathoracic manifestations. Dis Mon. 2009;55(11):675-92. 70. Bain BJ. Bone marrow trephine biopsy. J Clin Pathol. 2001;54(10):737-42.
- 54 - 71. Kobak S. Sarcoidosis: a rheumatologist's perspective. Ther Adv Musculoskelet Dis.
2015;7(5):196-205.
72. Fraser GF. . Diagnosis of Disease of the Chest. 1999;Fourth Edition, :1533-83.
73. Govender P, Berman JS. The Diagnosis of Sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):585-602. 74. Judson MA, Baughman RP, Teirstein AS, Terrin ML, Yeager H, Jr. Defining organ involvement in sarcoidosis: the ACCESS proposed instrument. ACCESS Research Group. A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 1999;16(1):75-86.
75. Wessendorf TE, Bonella F, Costabel U. Diagnosis of Sarcoidosis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015;49(1):54-62.
76. Inui N, Suda T, Chida K. Use of the QuantiFERON-TB Gold test in Japanese patients with sarcoidosis. Respir Med. 2008;102(2):313-5.
77. Vyas S, Thangakunam B, Gupta R, Michael JS, Christopher DJ. Interferon gamma release assay and tuberculin skin test positivity in sarcoidosis. Lung India. 2015;32(1):91-2.
78. Mathew S, Bauer KL, Fischoeder A, Bhardwaj N, Oliver SJ. The anergic state in sarcoidosis is associated with diminished dendritic cell function. J Immunol. 2008;181(1):746-55.
79. Smedema JP, White L, Klopper AJ. FDG-PET and MIBI-Tc SPECT as follow-up tools in a patient with cardiac sarcoidosis requiring a pacemaker. Cardiovasc J Afr. 2008;19(6):309-10.
80. Vignaux O. Cardiac sarcoidosis: spectrum of MRI features. AJR Am J Roentgenol. 2005;184(1):249-54.
81. Soussan M, Chouahnia K, Maisonobe JA, Boubaya M, Eder V, Morere JF, et al. Prognostic implications of volume-based measurements on FDG PET/CT in stage III non-small-cell lung cancer after induction chemotherapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40(5):668-76.
82. Mehta D, Lubitz SA, Frankel Z, Wisnivesky JP, Einstein AJ, Goldman M, et al. Cardiac involvement in patients with sarcoidosis: diagnostic and prognostic value of outpatient testing. Chest. 2008;133(6):1426-35.
83. Lazar CA, Culver DA. Treatment of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(4):501- 18.
84. Baughman R.P. LEE. Therapy for sarcoidosis. Eur Respir Mon. 2005:32:301 85. Doğanay A KÖ. Güncel Bilgiler Işığında Sarkoidoz. Türk
Tüberküloz ve Toraks Derneği Yayını.
86. Gonnelli S, Rottoli P, Cepollaro C, Pondrelli C, Cappiello V, Vagliasindi M, et al. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis with alendronate in sarcoid patients. Calcif Tissue Int.
1997;61(5):382-5.
87. Pietinalho A, Selroos O. Inhaled corticosteroids and pulmonary sarcoidosis. Eur Respir J. 1996;9(1):180-1.
88. algoritması stvt. https://www.stopsarcoidosis.org/wp content/uploads/.../FSRPhysicians- Protocol1.pdf
[
89. Wijsenbeek MS, Culver DA. Treatment of Sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):751-67. 90. Baughman RP, Lower EE. Alternatives to corticosteroids in the treatment of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 1997;14(2):121-30.
91. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2000;17(1):60-6. 92. Pacheco Y, Marechal C, Marechal F, Biot N, Perrin Fayolle M. Azathioprine treatment of chronic pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis. 1985;2(2):107-13.
93. Keystone E HBIHM, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH editors. Disease- modifying antirheumatic drugs 4: leflunomide. Rheumatology 4th ed. 2008:p. 461-9.
- 55 - 94. Sahoo DH, Bandyopadhyay D, Xu M, Pearson K, Parambil JG, Lazar CA, et al. Effectiveness and safety of leflunomide for pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis. Eur Respir J. 2011;38(5):1145- 50.
95. Epinette WW, Parker CM, Jones EL, Greist MC. Mycophenolic acid for psoriasis. A review of pharmacology, long-term efficacy, and safety. J Am Acad Dermatol. 1987;17(6):962-71.
96. Bhat P, Cervantes-Castaneda RA, Doctor PP, Anzaar F, Foster CS. Mycophenolate mofetil therapy for sarcoidosis-associated uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2009;17(3):185-90.
97. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P. Cyclophosphamide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000(4):CD001157.
98. Coker RK. Management strategies for pulmonary sarcoidosis. Ther Clin Risk Manag. 2009;5(3):575-84.
99. Yeager H, Rossman MD, Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, Rabin DL, et al. Pulmonary and psychosocial findings at enrollment in the ACCESS study. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2005;22(2):147-53.
100. Sodhi M, Pearson K, White ES, Culver DA. Infliximab therapy rescues cyclophosphamide failure in severe central nervous system sarcoidosis. Respir Med. 2009;103(2):268-73.
101. Kudrin A et al. Sarcoid-like granulomatous disease following etanercept treatment for RA. J Rheumatol,. 2007;34(3:p. 648-9.
102. Baltzan M, Mehta S, Kirkham TH, Cosio MG. Randomized trial of prolonged chloroquine therapy in advanced pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(1):192-7. 103. Iannuzzi MC, Rybicki BA. Genetics of sarcoidosis: candidate genes and genome scans. Proc