Đnsanlarda, intraabdominal girişimlerin oluşumundan beri amliyat sonrası yapışıklık gelişimi bir problem olmuştur. Yapışıklık gelişimini önlemek için kullanılan çeşitli cerrahi sonrası araçlarının gelişimiyle birlikte cerrahi enstrumentasyon ve tekniklerindeki büyük gelişmelere rağmen bu gün hala karın içi yapışıklıklar büyük bir klinik kaygı olarak kalmaktadır.
Yapışıklıklar; infertilite oluşumunda, kronik abdominal/pelvik ağrı ve barsak tıkanıklığında anahtar etkiye sahiptirler ve bu organların en önemli fizyolojik fonksiyonlarını bozan ve çoğunlukla ameliyat sonrası oluşan bir morbidite sorunudur. Yapışıklık ile ilişkili komplikasyonlara maruz olmayan hastalar için tekrar operasyon gerekliliği durumunda yapışıklık varlığı operasyon zamanını uzatabilir, veya barsak, mesane, kan damarları ve diğer bölgelerdeki yapışıklıklara bağlı yaralanma riskini artırırlar.
Geçen 20 yıl boyunca abdominal/pelvik cerrahiye maruz kalan hastalardaki klinik gözlemlerde; batın içi yapışıklık gelişiminin hastaların %60 ile %100’ünde
görüldüğü tahmin edilmiş ve onaylanmıştır. Ayrıca bu gözlemler yapışıklık
gelişiminin tekrarlama oranı ve cerrahinin sıklığı arasındaki karşılıklı ilişkiyi de ortaya çıkarmıştır. Cerrahi sayısındaki artış ile yapışıklık gelişiminde de artış görülmektedir (30).
Fibröz yapışıklıklar, peritonun yaralanmaya cevabının bir sonucu olarak gelişir. Periton bir kimyasal maddeye, iskemiye veya mekanik travmaya maruz kaldığında inflamatuar bir reaksiyon başlar. Mast hücrelerinin yıkılması ve vazoaktif aminlerin salınması kan damarlarının permeabilitesini artırır ve zengin bir eksüda salınmasını uyarır. Koagulum oluşumunu, fibrin ve fibrin ağı oluşumu takip eder. Bu fibrin makrofajlar, fibroblastlar ve mezenkimal hücrelerle kaplanır ve granulasyon
dokusu gelişir. Peritoneal fibrinolizis aktivitesi olmadığı zaman fibrin çözülemez. Üç günden uzun süre çözülmeyen fibrinöz yapışıklıklarda fibroblastik dönüşüm ve peritoneal yapışıklık gelişimi ile sonuçlanır(91).
Adezyon gelişimini önlemek için yapılan bütün büyük girişimler 1942 yılında 5 başlık altında toplandı ve bunlar hala günümüzdeki araştırmaların temelini oluşturmaktadır (12). Bu girişimler:
1. Başlangıçtaki peritoneal hasarı önlemek ya da sınırlandırmak;
2. Seröz eksudanın koagülasyonunu önlemek;
3. Biriken fibrini uzaklaştırmak ya da eritmek;
4. Yeni mezotelyal hücreler oluşana kadar fibrin kaplı peritoneal yüzeylerin
birbirine olan temasını engellemek
5. Fibroblastik proliferasyonun inhibisyonunu sağlamak.
Yapışıklıkları önlemek için bugüne kadar birçok ajan denenmiştir. Bunların başlıcaları; farmakolojik ajanlar (NSAID, kortikosteroidler, antihistaminikler,
progesteron/östrojen, antikoagulan, fibrinolitik, antibiyotik) ve peritoneal
bariyerlerdir (6). Devam eden çalışma ve gelişmelere rağmen en iyi ihtimalle yapışıklık gelişiminin insidansını düşürülmüş ancak yapışıklık gelişimi tamamen engellenememiştir.
MMC, Streptomyces cuspidatus’tan üretilmiştir ve başlangıçta aminoglikozid antibiyotik gibi kullanılmış, 1983’den beri de antineoplastik ajan olarak insanlarda güvenle kullanılmaktadır (103). Alkilleyici ajan gibi davranarak DNA çapraz- bağlarını kırmak yolu ile ve yüksek konsantrasyonlarda protein ve RNA sentezini inhibe ederek antineoplastik etki göstermektedir (104).
MMC’nin en iyi bilinen etkilerinden biri fibroblast proliferasyonunu inhibe etmesidir (106). Son 20 yıldır MMC’nin skar dokusunu azaltabilme yeteneği
araştırılmaktadır ve bu özelliğini fibroblast proliferasyonunu engellemek yolu ile
göstermektedir (103). Đnsan fibroblast kültürlerinde MMC’nin düşük
konsantrasyonlarda antiproliferatif etkisi ortaya çıkarken bu hücrelere karşı öldürücü etkileri yüksek konsantrasyonlarda ortaya çıkmaktadır (103).
Çalışmamızda laparatomize ratlarda intraperitoneal MMC kullanımı ile yapışıklık gelişimi konrol grubuna göre yüksek anlamlı oranda azaldığını bulduk (p<0.001) (Tablo-6). Bu bulgularımız Anıl Çubukçu ve arkadaşlarının yaptıkları çalışma ile de uygunluk göstermektedir (6). Yapılan diğer bir çalışmada da yapışıklık oluşturulan ratlarda adezyolizis sonrası yapışıklık tekrar gelişiminin MMC kullanımı ile etkili bir şekilde azaldığı tespit edilmiştir (108).
HA yapısında tekrarlayan N-asetilglukozamin ve D-glukoronik asit üniteleri bulunan doğal bir glikozaminoglikan’dır (7). Ekstraselüler matriksin major bir komponenti olup; bağ dokusunda, deride, kıkırdakta, vitröz sıvıda ve sinoviyal sıvıda
bulunur. HA non-immünojen, non-toksik ve doğal bioabsorbabl’dır.
Karboksimetilselüloz gibi fizyolojik pH’ta negatif yüklenir ve serbest olarak çözünebilir (23). HA serozal yüzeyleri kaplar ve serozal yüzeyleri kuruluktan ve diğer tip doku hasarlarından korur (95,96).
HA periton dahil olmak üzere pek çok dokuda aşırı bağ dokusu gelişimine neden olmadan iyileşmeyi hızlandırmaktadır. Organların, intraperitoneal olarak uygulanan HA solüsyonu içinde yüzmeleri ve HA’in organ yüzeylerini kaplayıcı özelliğinin yapışıklığı önleyici etkisinde rol aldığı düşünülmektedir (118,119). Reijnen ve arkadaşları %0.4’lük hyalüronik asit solüsyonlarının ratlarda ameliyat sonrası yapışıklık gelişimini anlamlı oranda azalttıklarını göstermişlerdir(118).
Ayşe Filiz Avşar ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada Hylan GF-20’nin
göstermişlerdir(10). Yine Faruk Aytekin ve arkadaşlarının yaptıkları diğer bir çalışmada da Hylan GF-20’nin ameliyat sonrası yapışıklıkları anlamlı oranda azalttıkları gösterilmiştir(11).
Çalışmamızda laparatomize ratlarda intraperitoneal Hylan GF-20 kullanımı ile yapışıklık gelişimi konrol grubuna göre yüksek anlamlı oranda azaldığını bulduk (p<0.001) (Tablo-6). Bu bulgularımız Hylan GF-20 ile yapılan diğer çalışmalar ile uygunluk göstermektedir (10,11).
Bal çok eski çağlardan bu yana güvenilirlikle kullanılan bir ajandır. Balın higroskopisite, düşük pH ve hipertonisite gibi fiziksel özellikleri hızlı yara iyileştirme etkisinden sorumlu tutulmaktadır (109-111). Bal; antifungal, sitostatik, anti inflamatuar etkiler ve yara iyleşmesini hızlandırıcı etkisi olması gibi geniş spektrumlu bir etkiye sahiptir (13,112,113). Hatta bazı çalışmalarda antitümoral ve antimetastatik özellikleri olduğu da gösterilmiştir(113-115). Đçerdiği kafeik asit, benzoikasit ve esterleri, fenolik asit ve esterleri, flavanoid glyconlar, balmumu, inhibin ve katalaz yara iyileşmesini hızlandırıcı etkiden sorumlu olabilir. Bu komponentlerden inhibin ve katalazın epitelyal büyümede etkisi gösterilmiştir (109- 111,116).
Erhan Aysan ve ark. yaptıkları deneysel bir çalışmada intraperitoneal olarak uygulanan balın postoperatif yapışıklıkları anlamlı oranda azalttıkları gösterilmiştir (13). Balın fiziksel özellikleri (özellikle hipertonisite) den dolayı geç emilmesi ve bu nedenle yüzeyler arasındaki mekanik teması engellemesi ve peritoneal hasarı takiben hızlı bir iyileşme süreci sağlamasından dolayı ameliyat sonrası yapışıklık gelişimini anlamlı oranda azalttıkları öne sürülmüştür (13).
Çalışmamızda laparatomize ratlarda intraperitoneal bal kullanımı ile yapışıklık gelişimini kontrol grubuna göre yüksek anlamlı oranda azaldığını bulduk
(p<0.001) (Tablo-6). Bu bulgularımız Erhan Aysan ve arkadaşlarının yaptıkları çalışma ile uygunluk göstermektedir(13). Erhan Aysan ve arkadaşları 5 ml saf bal solusyonunu intraperitoneal olarak uygulamış ve adezyon gelişiminin anlamlı oranda azaldığını gözlemlemişlerdir (13). Bizim çalışmamızda ilk etapta 5 ml saf bal solusyonu intraperitoneal olarak uygulandı. Ancak uygulamadan kısa bir süre sonra bütün ratların öldüğü görüldü. Ratların ölüm sebebi olarak; balın higroskopik ve hipertonik özelliğine bağlı olarak damar içinden peritoneal boşluğa sıvı çekilmesi ve uygulanan bal miktarınında ratların ölümünde etkili olabileceği düşünüldü. Ölen ratlar çalışma dışı bırakılarak çalışmamıza bire bir oranında %0.9 NaCl ile dilüe edilmiş bal solusyonundan 2 ml intraperitoneal olarak uygulandı ve hiç ölen rat olmaması üzerine çalışmamıza bu şekilde devam edildi.
Mitomycin C, Hylan GF-20 ve Bal yalnız başlarına kullanılmaları ile yapışıklık gelişimi anlamlı oranda azaldığı tespit edilmiş ancak adezyon gelişimi tamamen engellenememiştir. Kombinasyonlarının ek yararı olup olmayacağı düşüncesinden hareketle laparatomize ratlarda Mitomycin C + Hylan GF-20, Mitomycin C + Bal ve Hylan GF-20 + Bal kombinasyonlarının yapışıklık gelişimi üzerine olan etkilerini araştırdık. Kontrol grubuna kıyasla kombine gruplar yapışıklık gelişimini istatiksel olarak anlamlı oranda azaltmaktadır (sırasıyla p<0.001, p<0.001, p<0.001) (Tablo-6).
Tek başına Mitomycin C kullanımı; Mitomycin C + Hylan GF-20 ve Mitomycin C + Bal kombinasyonları ile kıyaslandığında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (sırasıyla p>0.05, p>0.05) (Tablo-6). Buna göre Mitomycin C’nin yapışıklık gelişimini azaltıcı etkisi Hylan GF-20 veya Bal kombinasyonu ile arttırılamamıştır. Dolayısıyla Mitomycin C’ye Hylan GF-20 veya Bal eklenmesi
yapışıklık gelişimini engellemesi açısından tek başına kullanılmasına bir üstünlük sağlamamaktadır.
Benzer şekilde tek başına Bal kullanımı; Mitomycin C+ Bal ve Hylan GF-20 + Bal kombinasyonları kıyaslandığında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanamamıştır (sırasıyla p>0.05, p>0.5) (Tablo-6). Buna göre Bal’ın yapışıklık gelişimini azaltıcı etkisini Mitomycin C veya Hylan GF-20 kombinasyonu arttırmamıştır. Dolayısıyla Bal’a Mitomycin C veya Hylan GF-20 eklenmesi yapışıklık gelişimini engellemesi açısından tek başına kullanmasına bir üstünlük sağlamadığı gözlenmiştir.
Yine tek başına Hylan GF-20 kullanımı; Mitomycin C + Hylan GF-20 ve Hylan GF-20+Bal kombinasyonları kıyaslandığında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (sırasıyla p>0.05, p=1.0)( Tablo-6). Buna göre Hylan GF- 20’nin yapışıklık gelişimini azaltıcı etkisini Mitomycin C veya Bal kombinasyonu arttırmamıştır. Dolayısıyla Hylan GF-20’ye Mitomycin C veya Bal eklenmesi yapışıklık gelişimini engellemesi açısından tek başına kullanmasına bir üstünlük sağlamamaktadır.
Yapışıklık gelişimini azaltıcı etkileri bakımından tekli gruplar (Mitomiycin C, Hylan GF-20, Bal) kendi aralarında kıyaslandığında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (sırasıyla p>0.5, p>0.05, p>0.5) (Tablo-6). Buna göre yapışıklık gelişimini engelleyici etkisi bakımından tekli grupların birbirlerine üstünlükleri yoktur.
Kombine gruplar (Mitomycin C + Hylan GF-20, Mitomycin C + Bal ve Hylan GF-20 + Bal) kendi aralarında kıyaslandığında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (sırasıyla p=1.0, p>0.05, p>0.05) (Tablo-6). Buna göre
kombinasyonlarının yapışıklık gelişimini azaltıcı etkileri açısından birbirlerine üstünlükleri yoktur.
Sonuç olarak Mitomycin C, Hylan GF-20 ve Bal kullanımı laparotomize ratlarda yapışıklık gelişimini azaltmaktadır. Ancak bunların kendi aralarında kombine edilmeleri yapışıklık gelişimini azaltıcı etkilerine bir katkı sağlamamıştır.