Meme kanseri konusunda farklı ülkelerde yapılan çalışmalarda ras genlerindeki mutasyonel aktivasyon incelenmiştir. Ras çeşitli hücresel sinyal iletim yolaklarını yöneten intrinzik GTPaz aktivitesine sahip küçük G proteinler ailesinin bir üyesidir.
Ras genleri çoğunlukla kanser biyolojisiyle ilişkili en önde gelen genler arasındadır. Gen içindeki çeşitli nokta mutasyonları sonucu ras proteininin fonksiyonel kaybı, temelde kansere yol açan aktif Ras-MAPK yolağının oluşumundan dolayı prognostik faktör olarak kabul edilmektedir [91]. Son otuz yılda farklı insan tümörlerinde yapılan çeşitli çalışmalarda, ras onkojenik mutasyonu için iki sıcak nokta olan, son derece korunmuş kodlayıcı diziler olan kodon 12 ve 61 bölgeleri tanımlanmıştır [10]. Bundan dolayı, biz de Türk popülasyonundaki meme kanserli kadınların H-ras kodon 12 ve 61 ile K-ras kodon 12 bölgelerindeki mutasyonların sıklığını belirledik. Sonuçta, H-ras kodon 12 (%0) ve 61 (%0) ile K-ras kodon 12 (%0) bölgelerinde herhangi bir mutasyon saptanmadı.
Meme kanserlerinde H-ras mutasyonu %1, K-ras mutasyonu ise %5 sıklıkta görülmektedir [81]. Bugüne kadar yapılan farklı çalışmalarda bu oran çeşitlilik gösterebilmektedir. Rochlitz ve ark. (1989) tarafından Kaliforniya’da yapılan bir çalışmada, 40 primer tümörden birinde K-ras kodon 13 mutasyonu (%3), 9 metastatik efüzyondan birinde K-ras kodon 12 mutasyonu (%11) ve 5 hücre hattından ikisinde K-ras kodon 12 ve 13 mutasyonu (%40) saptanmıştır. Bu çerçevede, ras gen mutasyonlarının insan meme kanserinin inisiasyon ya da metastatik progresyonunda nadir olarak ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır [16].
Bununla birlikte, Hollestelle ve ark. (2007)’nın Hollanda’da yaptıkları hücre hattı çalışmasında da, 40 farklı insan meme kanser hücre hatlarında, tümör formasyonunda önemli olan PTEN, PIK3CA, KRAS, HRAS, NRAS ve BRAF gen mutasyonları araştırılmış ve 40 hücre hattından 7’sinde (%18) sekiz etkili RAS gen mutasyonları saptanmıştır. Bu hücre hatlarından beşinde farklı KRAS (G12C, G12D, G12R, G12V (%10) ve G13D (%1)) (%12,5), ikisinde HRAS G12D (%5) ve birinde NRAS Q61R mutasyonu (%2,5) bulunmuştur [19]. Bu çalışmalara ek olarak, Amerika’da yapılan başka bir in vitro çalışmada ise, Roy ve ark. (2003)
insan meme epitelyal hücre hattının radyasyon-uyarımlı neoplastik transformasyon süresince H-ras kodon 12 ve kodon 61 mutasyonları araştırılmış ve kontrol hücre hattıyla karşılaştırıldığında farklı dozlarda uyarılmış hücre hatları ile hem radyasyon ile uyarılmış hem de 17β-estradiol uygulanmış hücre hatlarında H-ras kodon 12 ve kodon 61’de çeşitli tiplerde nokta mutasyonlarının varlığı tespit edilmiştir. Deney sonucunda, radyasyon-uyarımı ile H-ras genindeki tek nokta mutasyonların anormal ekspresyonlara neden olarak neoplastik sürecin ve insan meme malignensilerinin gelişimine katkı sağladığı sonucuna varılmıştır. İlaveten, östrojenle H-ras’ın transkripsiyonel regülasyonun meme kanserinin progresyonunda rol oynayabileceği fikri ortaya atılmıştır [18]. Yapılan in vitro deneylere göre, oran oldukça yüksek çıkmaktadır. Özellikle, Rochlitz ve ark.
(1989) ile Hollestelle ve ark. (2007)’nın yaptıkları çalışmada K-ras kodon 12 mutasyon sıklıkları sırasıyla %20 ve %10 oranında çıkmıştır. Hollestelle ve ark.
(2007) yaptıkları çalışmadaki H-ras kodon 12 mutasyon sıklığı ise %5 oranında çıkmıştır. İn vitro çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, özellikle K-ras kodon 12’nin meme kanser gelişiminde etkili olabileceği, H-ras kodon 12’nin ise kısmen etkili olabileceği fikrini akla getirebilmektir.
İn vitro çalışmalardan sonra, yapılan in vivo çalışmalarda ise oran ilginç bir şekilde değişmektedir. Yunanistan’da Miyakis ve ark. (1998) tarafından yapılan bir çalışmada, 61 insan sporadik meme kanser tümör örneğinde K-ras kodon 12 mutasyonu analiz edilmiştir. 61 tümör örneğinden 4’ünde (%6,5) K-ras kodon 12 mutasyonu saptanmıştır. Çalışma sonucunda, K-ras kodon 12 nokta mutasyonu ve klinikopatolojik parametreler arasında bir korelasyon olamayacağı fikri öne sürülmüştür [6]. Bununla birlikte, Yunanistan’da yapılan benzer diğer bir çalışmada Koffa ve ark. (1994), parafin-gömülü 65 primer meme karsinomlu doku parçası örneklerinden yaptığı K-ras ve H-ras kodon 12 mutasyon çalışmasında, 65 tümör örneğinden 8’inin (%12,3) K-ras kodon 12 mutasyonu taşıdığını ancak H-ras mutasyonu taşımadığını bulmuştur. Sonuçta, K-ras mutasyonunun meme tümör gelişmesiyle düşük yüzdeli de olsa ilişkili olabileceği varsayılmıştır. Ayrıca, bu mutasyonların evre II ve evre III (daha yüksek insidansla)’lü tümörlerde dikkate değer olduğu vurgulanmıştır [17]. Koffa ve ark. (1994) tarafından yapılan çalışmadan elde edilen oran (%12,3), Hollestelle ve ark. (2007) yaptıkları in vitro çalışmadaki orana (%10) yakın değerdedir. Miyakis ve ark. (1998) ve Koffa ve ark.
(1994)’nın yaptıkları çalışmalar, Yunan populasyonunda meme kanserinde K-ras kodon 12 mutasyon oranını, yaklaşık olarak %5-15 civarında değişiklik gösterebildiğini ortaya koymuştur. Hollestelle ve ark. (2007)’nın in vitro çalışmadaki H-ras kodon 12 mutasyon oranı %5 iken, Koffa ve ark. (1994)’nın in vivo çalışmasında herhangi bir mutasyon gözlemlenmemiştir. Türkiye ile Yunanistan arasındaki coğrafi yakınlık baz alındığında Yunanistan’daki orana yakın bir değerin Türkiye içinde düşünmek kaçınılmazdır. Ancak, Miyakis ve ark.
(1998) Koffa ve ark. (1994) bulgularına zıt olarak, çalışmamızda H-ras kodon 12 ve 61 ile K-ras kodon 12’de herhangi bir mutasyon tespit edilmemiştir.
Tong ve ark. (2012)’nın Çin’de, Çinli meme kanserli hastalar üzerinde yaptıkları Çin’de yaptıkları benzer bir çalışmada ise, meme kanserli Çin’li kadın hastalardan 143 FFPE tümörü toplanmış ve EGFR, KRAS gen mutasyonları araştırılmıştır.
Sonuçta, 143 hastadan 1’inde (%0,7) KRAS Gly12Asp mutasyonu tespit edilmiştir [21]. Örnek sayısında yaklaşık 2 kat artış olmasına rağmen, Yunanistan’da yapılan çalışmalara göre [6, 17] oranın ciddi şekilde düşük çıkması, etiyolojik farklılıkların meme kanserinde ras gen mutasyonlarını etkileyebileceği fikrini ortaya konmuştur.
Çin populasyonunda oldukça düşük yüzdeli de olsa ras gen mutasyonu meme kanser gelişiminde etkili olabilmektedir. Ancak, çalışmamıza göre Türk populasyonunda bu durumdan söz etmek şu an için mümkün görünmemektedir.
Meme kanserinde ras gen mutasyon çalışmaları 2010 yılından itibaren yelpazesini biraz daha genişleterek, histopatolojik, prognostik ve prediktif (hastalığın seyrini etkileyen ve presemptomatik) faktörler açısından benzer tümör örnekleri arasında mutasyon taramaları yapılmaya başlanmıştır. Sánchez-Muñoz ve ark. (2010) tarafından İspanya’da yapılan çalışmada, 35 FFPE triple-negatif meme tümörlerinde EGFR ve KRAS Gly12Ala, Gly12Asp, Gly12Arg, Gly12Cys, Gly12Ser, Gly12Val ve Gly13Asp mutasyonal durumları analiz edilmiştir ve analiz
edilen tümörlerin hiçbirinde KRAS onkojenik mutasyonuna rastlanılmamıştır [20].
Almanya’da Grob ve ark. (2012)’nın yaptıkları benzer örnekli çalışmada ise, 65 triple-nagatif meme kanser vakasından elde edilen tümör örneklerinde, hedeflenebilir terapide prediktif marker olabileceğini düşündüğü EGFR, KRAS ve BRAF mutasyonları araştırılmıştır. Ancak, herhangi bir mutasyon saptanmamıştır [23]. Bu çalışmalar ile triple-negatif meme tümörlerinde ras gen mutasyonlarının etkili olmadığı sonucuna varılabilmektedir. Tilch ve ark. (2014) Avustralya’da Kafkas kadınlar üzerinde meme kanseri genetiği ile ilgili yaptıkları çalışmada, 50 bazal-benzeri ve 57 triple-negatif olmak üzere toplam 107 meme kanseri tümörlerinde, içlerinde KRAS ve NRAS’ında olduğu toplam 19 onkogende 238 hedef mutasyon araştırmışlardır. Yaptıkları araştırmaya göre, 107 hastadan bazal-benzeri olanların birinde KRAS G12C (%0,9) diğerinde ise NRAS G13R (%0,9) olmak üzere toplam iki mutasyon bulunmuştur [25]. Sánchez-Muñoz ve ark.
(2010), Grob ve ark. (2012) ve Tilch ve ark. (2014) yaptıkları çalışmalar sonucunda, triple-negatif meme tümörlerinde yine herhangi bir mutasyon saptanmamış ancak bazal-benzeri tümörlerde düşük yüzdeli de olsa bir mutasyon varlığı göze çarpmaktadır. Bu literatürlerden elde edilen bilgiler ışığında, prognostik ve prediktif faktörler açısından farklılık gösteren patolojik olarak farklı tümörlerde, farklı gen ekspresyon profillerinin ras geninde mutasyonel aktivasyona yol açabileceğini düşündürmektedir.
Yapılan diğer çalışmalardan farklı olarak, Pereira ve ark. (2013)’nın Brezilya’da yaptıkları araştırmada, neoadjuvan kemoterapi tedavisi geçirmiş meme kanserli hasta kadınlarda hormon reseptör ekspresyonu, HER2 ve MYC genleri ile protein durumları ve KRAS kodon 12 mutasyonları değerlendirilerek, meme kanseri için prognostik veya prediktif marker bulabilmeyi amaçlamışlardır. 116 ileri evre invaziv duktal karsinomaya sahip kadın bireylerden tümör örnekleri toplanılmıştır.
Mutasyonel analizler sonucunda, KRAS mutasyonu 1/49 (%2) luminal A’da, 1/5 (%20) luminal B’de, 4/23 (%17,4) HER2 aşırı eksprese edilmiş tümörlerde ve 3/39 (%7,7) triple-negatif tümörlerde tanımlanmıştır. Sonuç olarak, KRAS mutasyonunun evre 3 tümörlerde bir risk faktörü olduğu, aynı zamanda KRAS kodon 12 mutasyonlarına sahip meme tümörlerinde kötü prognoz varlığına işaret ettiği ve HER2 aşırı ekspresyonuyla ilişkili olduğu ifade edilmiştir [24]. Daha önce yapılan çalışmalardaki raporlardan elde edilen verilere göre meme kanserinde
K-ras mutasyonunun sıklığı %5 iken, Pereira ve ark. (2013)’nın Brezilya popülasyonundaki yaptıkları çalışmada K-ras mutasyon oranı %7,76 olarak bulunmuştur. Ayrıca, daha önce yapılan çalışmalara göre [20, 23, 25], triple-negatif tümörde görülen artış, etiyolojik farklılıkların önemli olduğu fikrini desteklemektedir. Çalışmamız açısından yapılan araştırma değerlendirildiğinde, luminal A, luminal B, HER2 ve triple-negatif tümörlere sahip hastalarımızda herhangi bir mutasyonun varlığı söz konusu değildir ancak hastalarımız herhangi bir kemoterapiye maruz kalmamıştır. Pereira ve ark. (2013) ve Roy ve ark.
(2003)’nın yaptıkları çalışmaların ışığı altında, ileri evre meme kanserli, kemoterapi ve radyoterapi alan hastalarda ras gen mutasyon araştırmasının gerekli olduğu düşünülmektedir.
Yaptığımız bu çalışma ile Türk populasyonundaki meme kanseri hastalarının, histopatolojik olarak ayrımı yapılarak, iki sıcak nokta olan H-ras kodon 12 ve 61 ile K-ras kodon 12’de mutasyon taramaları yapılmış ve herhangi bir mutasyon tespit edilememiştir. Bunun farklı sebepleri olabilir. Birincisi, çalışma kapsamına alınan meme kanserli bireylerin sayısıdır. Hasta sayısının artırılması, ilgili mutasyonun gözlenebilme sıklığını artırabilecektir. İkincisi, hasta bireylerin, bir proto-onkogenin onkogene dönüşümünde etkili olan karsinojenler, mutajenler, radyasyon gibi çevresel faktörlere maruz kalma süreleridir. Maruziyet süresinin uzunluğu ile ras geninde çeşitli değişimler görülebilecektir. Ancak, çalışma kapsamına alınan hastalarımızda böyle bir hikaye olmadığı için, ras geninde mutasyon olma olasılığı azaldığından, mutasyon görülememiş olabilir. Buna ek olarak, ileri yaş ile maruziyet süresi arttığından, ras proto-onkogeninin transformasyonu gerçekleşebilecektir. Bundan dolayı, çalışmamızda daha ileri yaştaki meme kanserli kadınların (>59 yaş) sayısını daha da artırabilseydik, ras geninde muhtemelen mutasyon saptayabilirdik. Üçüncüsü, bireyler arasındaki genetik yapı farklılıklarından kaynaklı, ras proto-onkogeninin onkogene dönüşümünün farklı olabilmektedir.
Sonuç olarak, Türkiye’de meme kanseri ile ras gen değişimleri arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmamız ile Türk popülasyonundaki ras gen profilleri açığa çıkartılmıştır. Bununla birlikte, yaptığımız bu çalışma dışında, daha önceden yapılan meme kanser genetiği araştırmalarında H-ras kodon 61 bölgesinde
mutasyon incelemesinin yapılmamış olması, çalışmanın literatüre katkısını da ortaya koymaktadır. Bu bakımdan, daha sonra bu alanda çalışma yapacak araştırmacılar için bir araştırma kaynağı olma özelliği taşıyacak olmasının da önemli olduğunu düşünmekteyiz.
5. SONUÇLAR VE ÖNERİLER
Meme karsinomu için en önemli risk faktörleri hormonal ve genetik risktir.
Genetiksel risk faktörlerinin araştırılması ve hastalığın patolojisinin aydınlatılabilmesi için meme kanseriyle ilişkili birçok gen tanımlanmıştır.
Çalışmamızda bizde, bu tanımlanan genlerden biri olan ras gen ailesinden H-ras ve K-ras genlerindeki değişimleri araştırdık.
Çalışmamızda, 100 sağlıklı kontrol, 41 fibroadenoma, 12 duktal karsinoma in situ, 45 invaziv duktal karsinoma, 2 lobüler karsinoma olmak üzere toplam 200 bireyde H-ras kodon 12 ve kodon 61 ile K-ras kodon 12 meydana gelen mutasyonları, PCR-RFLP yöntemi kullanılarak araştırıldı. H-ras kodon 12 ve 61 ile K-ras kodon 12’de herhangi bir mutasyon tespit edilemediğinden istatistiksel olarak “p” değeri bulunamadı.
Meme kanser gelişimi çeşitli genetik ve çevresel faktörlerle ilişkili olduğundan meme kanseri heterojen bir hastalık olduğundan, başka ülkelerde yapılan çalışmalarla ilgili populasyonların meme kanserindeki ras genlerine ait gen profilleri açığa çıkartılarak farklılıklar ve benzerlikler ortaya konulmuştur. Bu çalışma sonucunda, Türk populasyonunda meme kanseriyle ilişkili H-ras kodon 12 ve 61 ile K-ras kodon 12 gen profilleri belirlenerek populasyon karşılaştırması açısından yerini almıştır. Bu sayede, kanser terapisine yönelik mutant ras proteinlerini (onkojenik) hedefleme stratejilerine yardımcı olabilecektir.
Birçok çalışmada mutant ras gen formu bulunmamasına karşın, aktif Ras proteinin ekspresyonunda artış gözlemlenmiştir. Bundan dolayı, meme kanseriyle Ras ilişkisinin aydınlatılması açısından hasta sayılarının artırılarak ras genine ait epigenetik değişimlerin, ras genlerinin diğer kodonlarının, ras ekspresyonunu arttırabilecek faktörlerin, ras geni ile etkileşen mikroRNA ekspresyon düzeylerinin ve Ras proteini ile etkileşen diğer proteinlerin incelenmesi yararlı olabilecektir.
Buna ek olarak, meme kanser gelişimi, çeşitli onkogenlerin (HER2/neu, Myc gibi) ve tümör baskılayıcı genlerin (p53, BRCA1 gibi) değişimiyle meydana gelen
multifaktöriyel bir süreci kapsadığından diğer genlerle ilişkisinin de araştırılması, gelecek çalışmalara ışık tutabilmesi açısından oldukça önemlidir.
KAYNAKLAR
1. İnternet: The Breast Cancer Landscape. Department of Defense Breast
Cancer Research Program. URL:
http://www.webcitation.org/query?url=http%3A%2F%2Fcdmrp.army.mil%2Fbc rp%2Fpdfs%2Fbc_landscape13.pdf&date=2015-09-01, Son Erişim Tarihi:
01.09.2015.
2. Özmen, V. (2008). Breast cancer in the world and Turkey. The Journal of Breast Health, (4), 7-12.
3. Sasieni, P.D., Shelton, J., Ormiston-Smith, N.J., Thomson, C.S., Silcocks, P.B.
(2011). What is the lifetime risk of developing cancer?: The effect of adjusting for multiple primaries. British Journal of Cancer, (105), 460-465.
4. İnternet: Breast cancer risk factors. Cancer Research UK. URL:
http://www.webcitation.org/query?url=http%3A%2F%2Fwww.cancerresearchu
k.org%2Fcancer- info%2Fcancerstats%2Ftypes%2Fbreast%2Friskfactors%2Fbreast-cancer-risk-factors&date=2016-01-09, Son Erişim Tarihi 09.01.2016.
5. İnternet: Breast Cancer Risk Factors. BreastCancer.org. URL:
http://www.webcitation.org/query?url=http%3A%2F%2Fwww.breastcancer.org
%2Frisk%2Ffactors&date=2016-01-09, Son Erişim Tarihi 09.01.2016.
6. Miyakis, S., Sourvinos, G., Spandidos, D.A. (1998). Differential expression and mutation of the ras family genes in human breast cancer. Biochemical and Biophysical Research Communications, (251), 609-612.
7. Telkoparan, P., Tazebay, U.H. (2011). Ras protein ailesi: hücresel işlevi, moleküler kontrolü, onkogenezdeki rolü. Türk Biyokimya Dergisi, 36(4), 367–
373.
8. Onat, T., Emerk K., Sözmen E.Y. (2006). İnsan biyokimyası (İkinci baskı).
Ankara: Palme Yayıncılık, 720-721.
9. Başaran, N. (2003). Tıbbi genetik ders kitabı (Sekizinci baskı). İstanbul:
Güneş&Nobel Tıp Kitapevi, 375-376.
10. Fernández-Medarde, A., Santos, E. (2011). Ras in cancer and developmental diseases. Genes & Cancer, 2(3), 344 –358.
11. Kim, Y.C., Park K.O., Kern, J.A., Park, C.S., Lim, S.C., Jang, A.S., Yang, J.B.
(1998). The interactive effect of ras, HER2, p53 and Bcl-2 expression in predicting the survival of non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer, (22), 181–190.
12. Özkan, A. (2009). Pediatrik onkoloji. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 113-127.
13. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Scott, M.P., Bretscher, A., Ploegh, H., Matsudaira, P. (2011). Moleküler hücre biyolojisi (Altıncı Baskı).
(Çev. H. Geçkil, M. Özmen, Ö. Yeşilada). Ankara: Palme Yayıncılık. (Eserin orijinali 2007’de yayımlandı), 633-634, 682, 623-624, 634, 686-687, 633.
14. Lintig, F.C., Dreilinger, A.D., Varki, N.M., Wallace, A.M., Casteel, D.E., Boss G.R. (2000). Ras activation in human breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, (62), 51–62.
15. Eckert, L.B., Repasky G.A., Ülkü A.S. et al. (2004). Involvement of ras activation in human breast cancer cell signaling, invasion, and anoikis. Cancer Research, (64), 4585-4592.
16. Rochlitz, C.F., Scott, G.K., Dodson, J.M. et al. (1989). Incidence of Activating ras Oncogene Mutations Associated with Primary and Metastatic Human Breast Cancer. Cancer Research, (49), 357-360.
17. Koffa, M., Malamou-Mitsi, V., Agnantis, N.J., Spandidos, D.A. (1994).
Mutational activation of K-ras oncogene in human breast tumors.
International Journal of Oncology, (4), 573-576.
18. Roy, D., Calaf, G., Hei, T.K. (2003). Allelic imbalance at 11p15.5–15.4 correlated with c-ha-ras mutation during radıation-induced neoplastic transformation of human breast epithelial cells. International Journal of Cancer. (103), 730-737.
19. Hollestelle, A., Elstrodt, F., Nagel, J.H.A. et al. (2007). Phosphatidylinositol-3-OH kinase or ras pathway mutations in human breast cancer cell lines.
Molecular Cancer Research, (5), 195-201.
20. Sánchez-Muñoz, A., Gallego, E., Luque, V., Pérez-Rivas, L., Vicioso, L., Ribelles, N. et al. (2010). Lack of evidence for KRAS oncogenic mutations in triple-negative breast cancer. BMC Cancer, 10(136), 1-9.
21. Lv, N., Lin, S., Xie, Z., Tang, J., Ge, Q., Wu, M. et al. (2012). Absence of evidence for epidermal growth factor receptor and human homolog of the Kirsten rat sarcoma-2 virus oncogene mutations in breast cancer. The International Journal of Cancer Epidemiology, Detection, and Prevention, (36), 341-346.
22. Tong, L., Yang, X.X., Liu, M.F., Yao, G.Y., Dong, J.Y., Ye, C.S. et al. (2012).
Mutational Analysis of Key EGFR Pathway Genes in Chinese Breast Cancer Patients. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 13(11), 5599-5603.
23. Grob, T.J., Heilenkötter, U., Geist, S., Paluchowski, P., Wilke, C., Jaenicke, F.
et al. (2012). Rare oncogenic mutations of predictive markers for targeted
therapy in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, (134), 561-567.
24. Pereira, C.B.L., Leal, M.F., Souza, C.R.T., Montenegro, R.C., Rey, J.A., Carvalho, A.A. et al. (2013). Prognostic and predictive significance of Myc and Kras alterations in breast cancer from women treated with neoadjuvant chemotherapy. Plos One, 8(3), 1-9.
25. Tilch, E., Seidens, T., Cocciardi, S., Reid, L.E., Byrne, D., Simpson, P.T. et al.
(2014). Mutations in EGFR, BRAF and RAS are rare in triple-negative and basal-like breast cancers from Caucasian women. Breast Cancer Research and Treatment, (143), 385-392.
26. Somunoğlu, S. (2007). Meme kanserinde risk faktörleri. Fırat Sağlık Hizmetleri Dergisi, (5), 2-12.
27. İnternet: Breast Biology. National Breast Cancer Research Institute. URL:
http://www.webcitation.org/query?url=http%3A%2F%2Fwww.nbcri.ie%2Fpage .asp%3Fmenu%3D105%26page%3D261&date=2016-01-09, Son Erişim Tarihi: 09.01.2016.
28. Alican, F. (2007). Genel cerrahi, ikinci cilt. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 875-884.
31. Sasieni, P.D., Shelton, J., Ormiston-Smith, N.J., Thomson, C.S., Silcocks, P.B.
(2011). What is the lifetime risk of developing cancer?: The effect of adjusting for multiple primaries. British Journal of Cancer, (105), 460-465.
32. Koprowski, C., Ross, R.K., Mack, W.J., Henderson, B.E., Bernstein, L. (1999).
Diet,body size and menarche in a multiethnic cohort. British Journal of Cancer, (79), 1907-1911.
33. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. (2002). Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet, (360), 187-95.
34. Ji, J., Försti, A., Sundquist, J., Hemminki, K., (2007). Risks of breast, endometrial, and ovarian cancers after twin births. Endocrine-Related Cancer, (14), 703-711.
35. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. (1997). Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet, (350), 1047-1059.
36. The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. (2002).
Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women:
reanalysis of nine prospective studies. Journal of the National Cancer Institute, (94), 606-616.
37. Gunter, M.J., Hoover, D.R., Yu, H. et al. (2009). Insulin, insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer in postmenopausal women. Journal of the National Cancer Institute, (101), 48-60.
38. Larsson, S.C., Mantzoros, C.S., Wolk, A. (2007). Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis International Journal of Cancer, (121), 856-62.
39. Hartmann, L.C., Sellers, T.A., Frost, M.H. et al. (2005). Benign breast disease and the risk of breast cancer. The New England Journal of Medicine, (353), 229-237.
40. Byers, T. (1994). Nutritional Risk Factors for Breast Cancer. Cancer, (74), 288-295.
41. Aune, D., Chan, D.S., Vieira, A.R. et al. (2012) Fruits, vegetables and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis of prospective studies.
Breast Cancer Research and Treatment, (134), 479-493.
42. Brant, P.A.V., Spiegelmann, D., Yaun, S.S. et al. (2000). Pooled analysis of
44. John, E.M., Phipps, A.I., Knight, J.A. et al. (2007). Medical radiation exposure and breast cancer risk: Findings from the breast cancer family registry.
International Journal of Cancer, (121), 386-394.
45. Alm El-Din, M.A., Hughes, K.S., Finkelstein, D.M. et al. (2009). Breast cancer after treatment of hodgkin’s lymphoma: Risk factors that really matter.
International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, (73), 69-74.
46. Öztürk, M. (2006). Meme kanserinin genetiği ve risk faktörleri. Meme Kanseri Sempozyum Dizisi, (54), 15-26.
47. Bayrak, İ.K., Özmen, Z., Elmalı M., Kale, M. (2008). Dev juvenil fibroadenom:
ultrasonografi ve manyetik rezonans bulgularıyla iki olgu sunumu. The Journal of Breast Health, 4(1), 43-45.
48. Sayek, İ. (2004). Temel cerrahi (Üçüncü Baskı). Ankara: Güneş Kitabevi, 930-937.
49. İnternet: Fibroadenoma. University of Maryland Medical Center. URL:
http://www.webcitation.org/query?url=http%3A%2F%2Fumm.edu%2Fhealth%
52. Aydıner, A., Topuz, E. (2006) Meme kanseri tanı-tedavi-takip. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 3-9.
Invasive lobular carcinoma with extracellular mucin as a distinct variant of lobular carcinoma: a case report. Diagnostic Pathology, 7(91), 1-6.
56. İnternet: Biomarker testing: ER, PR and Her2. Johns Hopkins Medicine
Breast Cancer&Breast Pathology. URL:
http://www.webcitation.org/query?url=http%3A%2F%2Fpathology.jhu.edu%2F breast%2Fbiomarker-testing.php&date=2015-09-01, Son Erişim Tarihi:
01.09.2015.
57. İnternet: Types of Breast Cancer: ER Positive, HER2 Positive, and Triple risk of breast cancer in Taiwan. Clinical Biochemistry, (41), 121-125.
60. Akisik, E., Dalay, N. (2004). Estrogen receptor codon 594 and HER2 codon 655 polymorphisms and breast cancer risk. Experimental and Molecular Pathology, (76), 260-263.
61. Fernandez, P.L., Jares, P., Rey, M.J., Campo, E., Cardesa, A. (1998). Cell cycle regulators and their abnormalities in breast cancer. Molecular
61. Fernandez, P.L., Jares, P., Rey, M.J., Campo, E., Cardesa, A. (1998). Cell cycle regulators and their abnormalities in breast cancer. Molecular