İİH en sık doğurgan yaştaki genç obez bayanlarda görülmektedir. Günümüzde obezitenin artmasıyla daha da sık karşılaşılmaktadır. Genellikle iyi seyirli bir hastalık olmasına rağmen fulminan seyirli vakalarla da karşılaşılmaktadır. Bu fulminan seyirli vakalar ciddi morbiditeden sorumludur. Dünya genelinde insidansının artması ve hala etiyopatogenezinin tam anlaşılamış olması ve fulminan seyirli vakalarda tanı geciktiğinde ve gerekli olan tedavi zamanında yapılmadığında ciddi morbiditeye neden olması bu konunun önemini dahada arttırmış ve bu konu üzerinde yapılan çalışmaların daha da artmasını sağlamıştır.
İİH’nin patogenezinde birçok mekanizma öne sürülse de en çok üzerinde durulan mekanizma BOS emilim bozuklukları ve venöz sinüslerde herhangi bir nedenden dolayı olabilecek venoz sinüs basıncındaki artışın BOS emilimini bozması ve intrakraniyal basınçta artışa neden olmasıdır.
Bildiğimiz gibi BOS aroknoid villuslardan emilmektedir. Araknoid villuslar basınca duyarlı bir valf gibi çalışmaktadır. Venöz sinüslerdeki artmış sinüs basıncı bunun çalışmasını engellemekte ve BOS emilimini durdurmaktadır. SVT’de olduğu gibi venöz sinüslerin basıncının artması intrakraniyal basıncı arttırmaktadır. Aynı zamanda nöroradyolojik olarak görüntülenemeyen venöz trombozlar ve yine nörogörüntüleme yöntemleriyle gösterilemeyecek olan araknoid villuslardaki olası mikrotrombüsler araknoid villuslarda hasar yaparak BOS emilimini bozmaktadır.
Ayrıca yapılan çalışmalarda kontrollere göre İİH olgularında protrombotik faktörlere daha da sık rastlanması etiyopatogenezde olası bir protrombopoetik süreci düşündürmüştür ve bu yönde yapılan çalışmaların daha da artmasını sağlamıştır. Bizde trombopoetik aktivasyonun göstergesi olan PC, MPV ve PDW gibi platelet indekslerinin İİH ile ilişkisini araştırdık.
Bildiğimiz gibi ortalama trombosit hacmi trombosit aktivasyonunun bir göstergesidir. Artmış trombosit hacmi artmış trombosit aktivitesi ile ilişkilidir. Büyük trombositler küçük trombositlere göre daha yoğun granüllere sahip olup, metabolik ve enzimatik olarak daha aktiftirler ve daha yüksek trombotik potansiyel taşırlar. Protrombotik ürünleri, TXA2, serotonin, β-tromboglobulin ve P-selektin ve glikoprotein IIIa gibi prokoagülatör yüzey proteinlerini daha fazla üretirler. Artmış MPV,
56 prostasiklinin (PGI2) trombosit agregasyon ve salınım reaksiyonlarındaki inhibitör etkisini azaltmaktadır. Dolayısıyla trombosit hacim belirteçlerindeki değişiklikler trombotik ve pretrombotik olaylarda tanısal önem arz edebilir.
Yüksek PDW değeri artmış trombosit hacim heterojenitesinin göstergesi iken, düşük PDW değeri homojen trombosit populasyonunun bir göstergesidir. Normalde PDW ve MPV arasında doğru orantılı ve lineer bir ilişki mevcuttur. MPV değeri arttıkça PDW de artış gösterir. Anormal trombopoez varlığında trombosit heterojenitesinde artar, PDW değeri de artış gösterir.
Çeşitli çalışmalarda İİH’li bireylerde trombopoetik risk faktörlerinin daha sık olduğu ileri sürülmüştür. Böylece protrombotik sürecin hastalığın etiyopatogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir.
Yapılan bir meta analizde(83) İİH tanısı konan bir grup hastada trombofilik faktörler incelenmiştir. Bu metaanalizde kontrol gurublar ile kıyaslandığında İİH ile önemli derecede ilişkili protrombotik durumlar saptanmıştır. Bunlar yüksek antifosfolip antikorlar [ OR =4.25(1.68-12.60) ] yüksek factor VIII seviyesi [ OR =16.17(2.87- 91.01) ], yüksek plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) [OR =6.91(2.28-20.91) ]düzeyleri, yüksek lipoprotein a [OR=3.54(1.54-8.70) ] seviyesi, factor V leiden mutasyonu G1691A [OR= 2.42 (0.39-14.89] ve MTHFR ( methylenetetrahydrofolate reductase ) [ OR = 3.93 (1.85–8.34) ] dir.
Yine koagulasyon bozuklukları ile İİH arasındaki ilişkinin değerlendirdiği bir başka çalışmada(87) hasta gurubu ile sağlıklı kontrol grupları koagulasyon parametreleri açısından değerlendirilmiştir. Kontrol gurubunun hiçbirinde faktör vııı konsantrasyonu yüksek bulunmazken hasta gurubunun %24’ünde yüksek faktör VIII konsantrasyonu bulunmuştur.(P=0.0009) APTT(Activated partial thromboplastin time) hastaların %26’sında uzamış bulunurken kontrol gurubunun %3’ünde uzamış bulunmuştur ( P=0.009). PAI (Plasminogen activator inhibitör) aktivitesi hastaların %24’ünde yüksek bulunurken kontrol gurubunun %3’ünde yüksek bulunmuştur (P=0.006). Lipoprotein a seviyesi hastaların % 35’inde yüksek bulunurken sağlıklı kontrollerin %13’ünde yüksek bulunmuştur (P=0.03). Hasta ve kontrol gurupları arasında homosistein, protein c, protein s, antitrombin ııı, antikardiolipin igG ve ıgM, faktörIX, factor V Leiden G1691A, prothrombin gen mutasyonu G20210A, MTHFR
57 C677T, plasminojen aktivator inhibitor 4G/5G, or platelet glycoprotein PL A1A2 mutasyonları açısından fark saptanmamıştır.(p>0.05)
İİH ile antikardiolipin antikorları arasındaki ilişkinin değerlendirildiği bir çalışmada İİH’li hastalarda(%8.1) normal popülasyona(%3-%5) göre daha yüksek oranda antikardiolipin antikor pozitifliği saptanmıştır.(153)
Yine İİH ile kan koagulasyon bozuklukları arasındaki ilişkinin değerlendirildiği başka bir çalışmada(154) 17 hasta, yaş cinsiyet ve vücut kitle indeksi eşleştirilmiş 51 sağlıklı kontrol gurubu ile karşılaştırıldığında hasta gurubunda kontrollere göre önemli derecede belirgin protein C aktivitesinde düşüklük saptanmıştır.(p<0.001). Yine istatiksel olarak anlamlı olmasa da hasta gurubunda protein S ve antitrombin III aktivitesinde düşüklük saptanmıştır. Ayrıca antikardiolipin antikor ıg G ve ıg M değerleri kontrol gruplarına göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur.(p<0.0001)
Pollak ve ark tarafından(155) 82 İİH hastasının labaratuvar parametreleri değerlendirilmiştir. Hastaların % 31’inde antifosfolipid antikor pozitifliği saptanmıştır. Antifosfolipid antikor pozitif olan hastaların 4 tanesinde lupus antikoagulanı 2 tanesinde antikardiyolipin antikor ve birtanesinde de hem lupus antikoagulanı ve hemde antikardiyolpin antikoru pozitifliği saptanmıştır. Ayrıca hastaların % 14’ünde trombofili mevcuttu. (protein C ve protein S eksikliği, protrombin ve antitrombin ııı eksikliği, faktor v leiden mutasyonu ve protrombin gen mutasyonu). Pollak ve arkadaşları trombofili pozitifliği olan hastalarda görme prognozlarının trombofili olmayanlara kıyasla daha kötü olduğunu tesbit ettiler ve bunu da optik sinir başındaki ödemin trombofilik faktörlerin neden olduğu iskemiye bağlı olabileceğini varsaydılar.
Literatürde İİH ile koagulasyon bozuklukları arasındaki ilişkinin
değerlendirildiği çalışmalar gözden geçirildiğinde idiyopatik İİH’nin
etiyopatogenezinde bir risk faktörü olarak protrombotik yatkınlık düşünülebilir. Biz de çalışmamızda bu protrombotik yatkınlığın göstergesi olabilecek trombosit aktivitesinin göstergesi olan PC, MPV ve PDW değerleri ile İİH arasındaki ilişkiyi değerlendirdik. Çalışmamızda hasta gurubunda platelet sayısını kontrol gurubuna göre istatiksel olarak anlamlı yüksek bulduk ve yine istatiksel olarak anlamlı olmasa da MPV ve PDW değerlerini de kontrol gruplarına göre yüksek bulduk. Bulgular artmış trombosit
58 aktivitesini desteklemektedir. Dolayısıyla çalışmamız İİH’nin etiyopatogenezinde protrombotik bozuklukların olabileceğini desteklemektedir.
Literatürde bildiğimiz kadarıyla İİH ile PC, MPV ve PDW değerlerinin arasındaki ilişkinin değerlendirildiği bir çalışma bulunmamaktadır. Yalnız esansiyel trombositopeni ve İİH birlikteliğinin olduğu vakalar bildirilmiştir.
Esack ve ark tarafından(156) 21 yaşında 2 aydır olan baş ağrısı bulantı kusma şikayetleri olan hastanın nörolojik muayenesinde bilateral papilödemi ve kör noktoda genişleme saptanmıştır. Hastanın intravenöz anjiogramında dural sinüs blokajı saptanmamış olup normal saptanmıştır. Benign intrakraniyal hipertansiyon tanısı konmuş (BOS basıncı: 24.5cmH2O) ve hastanın etiyolojik incelemesinde esansiyel
trombositopeni saptanmıştır. (plt:1.162.000/μL). Yapılan kemik iliği aspirasyonunda megakoryosit hiperplazisi saptanmıştır. Hasta diazomid tedavisinden fayda görmemiştir. Takiplerinde popliteal ven okluzyonuda saptanan hastaya antikoagulan tedavi verilmiştir. Hastaya esansiyel trombositopeni nedeni ile başlanan hidroksiüre tedavisinden sonra hastanın trombosit değerlerinin düşmesiyle (plt:339.000/μL) hastanın klinik şikayetleri düzelmiş, papil ödemi gerilemiş ve genişlemiş olan kör nokta normale dönmüştür. Hasta antikoagulan aldığından kontrol LP yapılmamıştır.
Mitchell ve arkadaşları da(157) daha önceden portal ven tromboz öyküsü olan ve takiplerde başağrısı şikayeti gelişen ve lateral sinus trombozu saptanan bir hastanın etiyolojik tetkiklerinde platelet sayısını yüksek bulmuşlardır(plt:792000/μL). Hastanın kemik iliği aspirasyon biyopsisinde magakaryosit sayısında ve boyutunda artış saptanmış ve hastaya esansiyel trombositopeni tanısı konmuştur. Hastaya busulfan başlanmış ve hastanın trombosit sayısının düşmesiyle klinik şikayetleri düzelmiştir.
Manon ve ark (158) ise 44 yaşında kilolu olmayan başağrısı şikayeti olan ve bilateral papilödemi saptanan ve beyin MR ve MR venografi incelemesi normal olan (sol paryetal bölgede gelişimsel venöz anomali dışında trombus yoktur) LP de BOS basıncı 27cmH2O ve BOS biyokimyası normal olup benign intrakraniyal hipertansiyon
tanısı konan bir hastayı, hastanın zayıf olması ve 44 yaşında olması nedeni ile tekrar değerlendiriyorlar. Hastanın etiyolojik tetkiklerinde platelet değerlerini 615000/μL olarak bulmaları üzerine hastaya kemik iliği aspirasyon biyopsisi yapılıyor ve hastaya
59 esansiyel trombositopeni tanısı konuluyor. Hastaya yapılan CT venogram görüntülemesinde sol sigmoid sinüste parsiyel rekanalize olmuş kronik trombus ve kolleteral damarlarda dilatasyon tesbit ediliyor. Hastaya asetazolamid, warfarin ve hidroksikarbamid tedavisi başlıyor ve hastada klinik düzelme gözlemleniyor.
Esansiyel trombositopeni geçici iskemik ataklara, iskemik inmelere, görme bozukluklarına, epileptik nöbet gibi değişik nörolojik manifestasyonlara neden olabilmektedir. Ayrıca arteryel ve venöz mikrovasküler okluziv lezyonlara da neden
olabilmektedir. Muhtemelen trombosit sayısındaki yükseklik araknoid
granülasyonlarda mikrotrombus formasyonu oluşturmakta ve BOS emilimine karşı bir direnç gelişmektedir; ve buda intrakranyal basınç artışıyla sonuçlanmaktadır. Esack ve ark olgusunda hastanın klinik düzelmesi platelet sayısındaki düzelmeye ve/veya antikoagulan tedavi ile olabilecek mikrotrombuslerin kaybolmasına da bağlı olabilir.
Yukarıdaki olgulardan anladığımız kadarı ile Esansiyel trombositopeni hastalarında medikal tedavi ile hastaların trombosit sayılarının düşmesi ile hastaların klinik düzelmeleri ve papilödemlerinin gerilemesi trombosit yüksekliğinin intrakraniyal hipertansiyon açısından risk faktörü olabileceğini göstermektedir. Bizim de çalışmamızda her ne kadar hastalarımızda esansiyel trombositopeni olmasa da hastaların trombosit sayılarınını kontrol gruplarına göre yüksek bulmamız muhtemelen İİH hastalarında kontrollere göre kemik iliği megakoryosit aktivitesinin daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. Ve çalışmamız hastalarda hem platelet sayısının yüksekliği hem de istatiksel olarak anlamlı olmasa da MPV ve PDW değerlerinin yüksek olması ile kontrollere göre daha yüksek bir megakaryosit ve trombosit aktivitesini göstermektedir. Dolayısıyla platelet sayısı ve trombosit aktivitenin göstergesi olan MPV ve PDW değerlerindeki artış İİH için bir risk faktörü olabilir.
Pollak ve ark(155) tarafından trombofilinin İİH hastalarında kötü görsel sonuçlarla ilişkisi gösterilmesi trombotik hiperaktivetenin İİH’de kötü bir prognostik faktör olabileceğini düşündürmektedir. Bizim çalışmamızda artmış platelet indekslerinin KİBAS açısından bir risk faktörü olabileceğini düşündürmektedir. Trombosit sayısı, MPV ve PDW yüksekliği intrakraniyal basınç artışı açısından bir risk faktoru olabilir.
60 İİH de yapılan protrombotik risk faktörlerinin değerlendirildiği çalışmalarda protrombotik faktörlerin serebral sinüslerde ve araknoid villuslarda mikrotrombus oluşumuna sekonder araknoid villuslarda hasar yaparak BOS emilimini azalttığı ve intrakraniyal basınçta artışa neden olduğu düşünülmektedir (85). Etiyolojide trombofilik nedenler saptanan hastalara daha önceden geçirilmiş pıhtılaşma bozukluğuna sekonder vasküler trombus öyküsü olmasa dahi eğer hastada kanama riski veya teratojenite riski yoksa hastalar hematologlar ile de görüşülerek antikoagulan tedavi planlanmalıdır.
Yapılan çalışmalara göre kötü görsel prognozları olan ve platelet indeks değerleri yüksek olan İİH hastaları protrombotik koagulasyon bozuklukları açısından ayrıntılı değerlendirilmelidir. Gerekirse yeniden ayrıntılı nöroradyolojik görüntüleme planlanmalıdır. Özgeçmişinde ve soygeçminde koagulasyon bozukluklarını düşündürecek öyküleri yoksa protrombotik faktörlerin araştırılması önerilmemektedir; yalnız kendisinde ve ailesinde koagulasyon bozukluğunu düşündüren bulgular ve öykü varsa trombofili açısından ayrıntılı değerlendirilmeli ve gerekirse major kontrendikasyon yoksa antikoagulan tedavi açısından değerlendirilmelidir.
Daha önce yapılan korelasyon çalışmalarında daha çok nöroradyolojik bulgularla klinik bulgular korele edilmiştir. Daha önceki çalışmalarda BOS basıncı ile labaratuvar bulgularının ilişkisi değerlendirilmediğinden biz çalışmamızda daha önce yapılan BOS basıncı korelasyon çalışmalarından farklı olarak BOS açılış basıncı ile platelet indeksleri arasında bir korelasyon olup olmadığını araştırdık.
Gibby ve ark(29) tarafından İİH hastalarının orbital BT bulgularının normal sağlıklı kişilere kıyasla farklı olup olmadığı ve hasta gurubunda görme kaybı şiddeti ile CT bulgularının korelasyon gösterip göstermediği değerlendirilmiş. Yapılan çalışmada hasta gurubunda kontrollere göre belirgin derecede optik sinir kılıfında genişleme ve optik sinir başı protruzyonu ve daha fazla empty sella gösterilmiştir. Optik sinir kılıfında genişleme, optik sinir başı protrüzyonu ve empty sella intrakrannyal hipertansiyon tanısını destekleyen bulgular olarak değerlendirilmiştir. Yine aynı çalışmada hastalar görme kaybı şiddetine göre hafif orta görme kaybı ve ciddi görme kaybı olarak 2 subguruba ayrılmıştır. Ciddi görme kaybı olan gurupta papil ödemin radyolojik bulgusu olan optik sinir başı protruzyonu hafif orta görme kaybı olanlara göre daha belirgin bulunmuştur. Ayrıca görme kaybı olan her iki subgurubun bos açılış
61 basınçları ve empty sella dereceleri arasında belirgin farklılık bulunmamıştır. Bu çalışmada papilödemin şiddetinin radyolojik göstergesi olabilecek optik sinir protrusyonu ile görme kaybı arasında ilişki olduğu yalnız intrakraniyal basınç ile görme kaybının şiddeti ve empty sella arasında korelasyon olmadığı bulunmuştur.
Clara ve ark(159) yapmış olduğu bir çalışmada her ne kadar intrakraniyal basınç oldukça geniş aralıkta değişkenlik gösterse de çalışmada hastaların görme kaybı şiddeti ile intrakranyal basınç yüksekliği arasında ilişki saptanmıştır. Ayrıca bu çalışmada hipertansiyon varlığı ve tanı için geçen sürenin 6 aydan fazla olması da ciddi görme kaybı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Hoffman ve ark(160) tarafından İİH hastalarında optik sinir kılıfı ve hipofizin volümetrik ölçümleri yaş, cinsiyet ve BMI eşleştirilmiş kontrol gurubu ile karşılaştırılmıştır. Hoffman ve arkadaşları tarafından kontrol gurubuna göre istatiksel olarak anlamlı olacak şekilde İİH hastalarında optik sinir kılıfında genişleme ve hipofizde kompresyon saptanmıştır. Hoffman ve ark bu bulguların İİH tansında destekleyici bulgular olabileceğini öne sürmüşlerdir. Yine aynı çalışmada bulunan radyolojik bulgular ile bos açılış basıncı ve baş ağrısı ve görme bozuklukları klinik skorları arasında korelasyon saptanmamıştır.
Pathye ve ark.(161) Tarafından İİH hastalarının orbital nöroradyolojik MR bulguları ile hastaların papilödem derecesi ve ortalama görme alanındaki sapmalar gibi görsel parametreleri arasında herhangi bir korelasyon olup olmadığı araştırılmıştır. Orbital nöroradyolojik bulgularla görsel parametreler arasında korelasyon saptanmamıştır.
Biz de çalışmamızda İİH hastalarında PC, MPV ve PDW gibi platelet indekslerini yaş, cinsiyet ve BMI eşleştirilmiş kontrol gurubuna göre yüksek bulduk. Çalışmamız İİH hastalarında protrombotik yatkınlığın olabileceğini desteklemektedir. Çalışmamızda hasta gurubunda bos açılış basıncı ile PC, MPV ve PDW gibi platelet indeksleri arasında herhangi bir korelasyon saptanmamıştır.
İİH hastalarında yapılan çalışmalara göre etiyolojide protrombotik nedenlerin olduğu İİH hastalarında görsel prognozların daha kötü olması ve aynı zamanda artmış MPV nin kötü klinik sonuçlarla ilişkili olması bizim çalışmamızda da platelet
62 indekslerindeki yüksekliğin kötü görsel sonuçlarla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.
İİH hastalarında nöroradyolojik bulgularla klinik bulgular arasında korelasyon olmaması olası bir trombofilik durumu düşündürebilir. Nöroradyolojik bulguların hafif olduğu durumlarda trombofili nedeni ile klinik görsel parametrelerde kötü görsel sonuçlar olabilirken tersine nöroradyolojik bulguların belirgin olduğu İİH hastalarında ise trombofilik bir durum olmadığından daha iyi görsel sonuçlar olabilir. Dolayısıyla İİH hastalarında nöroradyolojik, klinik ve labaratuvar bulgularının bir arada değerlendirildiği daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
63
6. SONUÇ
Bilgilerimize göre bu çalışma İİH ile PC, MPV ve PDW arasındaki ilişkinin araştırıldığı ve bos basıncı yüksekliği ile platelet indeksleri arasındaki ilişkinin değerlendirildiği ilk çalışmadır. Çalışmamızda hasta gurubunda platelet indeksleri kontrollere göre daha yüksek bulunmuştur; yalnız hasta gurubunda Platelet indeksleri (platelet sayısı, mpv ve pdw) ile bos açılış basıncı arasında korelasyon saptanmamıştır. Çalışmamızda trombosit sayısının yüksek olması ve istatiksel olarak anlamlı olmasa da MPV ve PDW değerlerinin de yüksek olması patogenezde olası bir protrombotik süreci düşündürmektedir. Dolayısıyla protrombotik yatkınlığı olan gurupta ileri tetkikler yapılmalıdır. Çalışmamızın eksikliği retrospektif olması ve olguların protrombotik faktörler açısından yeterince değerlendirilmemiş olmasıdır. İİH de daha önce yapılan koagulasyon bozuklukları ile ilişkili yapılmış çalışmalar ve bizim çalışmamız bu
hastalığın etiyopatogenezinde koagulasyon bozukluklarının olabileceğini
desteklemektedir. Sonuç olarak İİH tanısı alan hastalar özellikle de platelet indeks değerleri yüksek olanlar özellikle koagulasyon bozukluğunu düşündürecek öyküleri mevcutsa protrombotik faktörler açısından ileri değerlendirilmesi ve görsel parametreler açısından yakın klinik takibi uygun olacaktır.
64
KAYNAKLAR
1. Friedman, D. I., & Jacobson, D. M. (2004). Idiopathic intracranial hypertension. Journal of neuro-ophthalmology, 24(2), 138-145.
2. Wakerly BR, Tan MH, Ting EY. (2015) Idiopathic intracranial hypertension. Cephalgia 35: 248 261.
3. Friedman, D. I., & Jacobson, D. M. (2002). Diagnostic criteria for idiopathic intracranial hypertension. Neurology, 59(10), 1492-1495.
4. Thambisetty, M., Lavin, P. J., Newman, N. J., & Biousse, V. (2007). Fulminant idiopathic intracranial hypertension. Neurology, 68(3), 229-232.
5. Kesler, A., Stolovic, N., Bluednikov, Y., & Shohat, T. (2014). The incidence of idiopathic intracranial hypertension in Israel from 2005 to 2007: results of a nationwide survey. European Journal of Neurology, 21(8), 1055-1059.
6. Kimelberg, H. K. (2004). Water homeostasis in the brain: basic concepts. Neuroscience, 129(4), 851-860.
7. Redzic, Z. B., & Segal, M. B. (2004). The structure of the choroid plexus and the physiology of the choroid plexus epithelium. Advanced drug delivery reviews, 56(12), 1695-1716.
8. Brown, P. D., Davies, S. L., Speake, T., & Millar, I. D. (2004). Molecular mechanisms of cerebrospinal fluid production. Neuroscience, 129(4), 955-968. 9. Kohn, M. I., Tanna, N. K., Herman, G. T., Resnick, S. M., Mozley, P. D., Gur, R.
E., ... & Gur, R. C. (1991). Analysis of brain and cerebrospinal fluid volumes with MR imaging. Part I. Methods, reliability, and validation. Radiology, 178(1), 115- 122.
10. Edsbagge, M., Tisell, M., Jacobsson, L., & Wikkelso, C. (2004). Spinal CSF absorption in healthy individuals. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 287(6), R1450-R1455.
11. Yasuda, T., Tomita, T., McLone, D. G., & Donovan, M. (2002). Measurement of cerebrospinal fluid output through external ventricular drainage in one hundred infants and children: correlation with cerebrospinal fluid production. Pediatric neurosurgery, 36(1), 22-28.
65 12. Whiteley, W., Al-Shahi, R., Warlow, C. P., Zeidler, M., & Lueck, C. J. (2006). CSF opening pressure: reference interval and the effect of body mass index. Neurology, 67(9), 1690-1691.
13. Greenlee JE, Carroll KC. Cerebrospinal fluid in central nervous system infections. In: Infections of the Central Nervous System, 3rd edition, Scheld WM, Whitley RJ, Marra CM (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004. p.5. 14. Pardridge, W. M., OLDENDORF, W. H., CANCILLA, P., & FRANK, H. J.
(1986). Blood-brain barrier: interface between internal medicine and the brain. Annals of internal medicine, 105(1), 82-95.
15. Pardridge, W. M. (1998). CNS drug design based on principles of blood‐brain barrier transport. Journal of neurochemistry, 70(5), 1781-1792.
16. Townsend, G. C., & Scheld, W. M. (1995). Microbe-endothelıum ınteractıons ın blood-braın-barrıer permeabılıty durıng bacterıal-menıngıtıs. asm news, 61(6), 294-298.
17. Cundell, D. R., Gerard, C., Idanpaan-Heikkila, I., Tuomanen, E. I., & Gerard, N. P. (1996). PAf receptor anchors Streptococcus pneumoniae to activated human endothelial cells. In Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators 2 (pp. 89-94). Springer US.
18. UK National External Quality Assessment Scheme for Immunochemistry Working Group. (2003). National guidelines for analysis of cerebrospinal fluid for bilirubin in suspected subarachnoid haemorrhage. Annals of Clinical Biochemistry, 40(5), 481-488.
19. Beetham, R. (2004). Recommendations for CSF analysis in subarachnoid haemorrhage. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 75(4), 528-528. 20. Chu, K., Hann, A., Greenslade, J., Williams, J., & Brown, A. (2014).
Spectrophotometry or visual inspection to most reliably detect xanthochromia in subarachnoid hemorrhage: systematic review. Annals of emergency medicine, 64(3), 256-264.
21. Mehling, M., Kuhle, J., & Regeniter, A. (2008). 10 most commonly asked questions about cerebrospinal fluid characteristics in demyelinating disorders of the central nervous system. The neurologist, 14(1), 60-65.
66 22. Fishman, R. A. (1962). STUDIES OF THE TRANSPORT OF SUGARS BETWEEN BLOOD AND CEREBROSPINAL FLUID IN NORMAL STATES AND IN MENINGEAL CARCINOMATOSIS. Transactions of the American Neurological Association, 88, 114-118.
23. Huy, N. T., Thao, N. T., Diep, D. T., Kikuchi, M., Zamora, J., & Hirayama, K. (2010). Cerebrospinal fluid lactate concentration to distinguish bacterial from aseptic meningitis: a systemic review and meta-analysis. Critical Care, 14(6), R240.
24. Sakushima, K., Hayashino, Y., Kawaguchi, T., Jackson, J. L., & Fukuhara, S. (2011). Diagnostic accuracy of cerebrospinal fluid lactate for differentiating bacterial meningitis from aseptic meningitis: a meta-analysis. Journal of Infection, 62(4), 255-262.
25. Monro, A. (1783). Observations on the Structure and Functions of the Nervous System.
26. Kellie G. An account of the appearence observed in the dissection of two of the individuals presumed to have perished in the storm of the third, and whose bodies were discovered in the vicinity of Leith on the morning of the 24th, November 1821; with some reflections on the pathology of the brain. Trans Med Chir Soc (Edinburgh) 1821- 1832; 1:84.
27. Friedman DI, Liu GT, Digre KB. (2013) Revised diagnostic criteria for the pseudotumor cerebri syndrome in adults and children. Neurology 81:1159–1165. 28. Brodsky, M. C., & Vaphiades, M. (1998). Magnetic resonance imaging in
pseudotumor cerebri. Ophthalmology, 105(9), 1686-1693.