TARTIŞMA - T. C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI

Kanser, ABD’de KVH’ın ardından en sık ölüme yol açan ikinci nedendir. Yapılan çalışmalar ilerleyen yıllarda kanser insidansının giderek artacağını göstermektedir (6). Türkiyede yapılan istatisiklere göre kanser insidansı dünya ortalamasının üzerindedir (87).

Kanser tedavisinde son yıllarda önemli gelişmeler kaydedilmiş; çoklu ilaç rejimleri ve birden çok farklı yöntemler, hastaların mortalite oranları azaltmış ve hastalarda yaklaşık 5 yıllık yaşam süresi oranları artmıştır (6).

CP çeşitli kanser türlerinde ilk akla gelen ve birçoğunda alternatifsiz bir kemoterapötiktir (1). Kullanımında meydana gelen farklı yan etkiler farklı tedavi seçeneklerinin ortaya atılmasına ve farklı platin grubu ilaçların geliştirilmesine neden olmuştur (26). Daha az toksik ve klinik kullanımı daha kolay alternatif platin bileşiklerinin geliştirilmesi için gösterilen yoğun klinik ve deneysel araştırmalara rağmen; CP halen yaygın bir şekilde reçete edilmektedir ve değişik solid organ tümörleri tedavi rejimlerinin standart bir bileşeni olmaya devam etmektedir (88).

Kemoterapinin birçok kanser türünde çok etkili olduğunun bilinmesine rağmen, birçok kemoterapötiğin kardiyotoksisiteye neden olması, tedavinin kesintilere uğramasına neden olmaktadır (35). Antikanser ajanlara bağlı olarak meydana gelen kardiyotoksisite, son dönemde kardiyologlar tarafından sıkça karşılaşılan klinik bir sorun haline gelmiştir. Sol ventrikül sistolik disfonsiyonu ve kalp yetmezliği meydana getirdikleri en önemli problemler olsa da, neden olan ajana

bağlı olarak, klinik tablo ve prognoz çok farklı karakterde olabilir (89).

Siklofosfamid, adriamisin ve CP gibi birçok kemoterapötiğin oksidatif stres nedeniyle kardiyotoksisiteye neden olduğu çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Bu ilaçlar SOR üretimini artırabildiği gibi, SOR’a karşı savaşta vucutta üretilen ya da dışarıdan alınan antioksidan seviyelerinin hem plazma hem de doku düzeylerinde kemoterapi esnasında düşmelerine neden olmaktadır (3, 89, 90).

CP kardiyotoksisitesine temelde oksidatif stres neden olsa da nitrozatif stresin bunda önemli bir payı olduğunu farklı çalışmalarla gösterilmiştir (9, 33, 91).

Literatürde deneysel CP kardiyotoksiste modellerinde rat (8, 33, 92) ve fare (91) gibi çeşitli hayvan türlerinin kullanıldığı görülmektedir.

İnsanlarla deneysel çalışmalarda kullanılan hayvan türü metabolizmaları arasındaki benzerlikler, uygulama kolaylığı ve maliyet gibi faktörler; çalışmaların planlanması, sürdürülmesi ve değerlendirilmesi açısından önem arzetmektedir. Bu açıdan ratların bu çalışmada kullanılması uygun görülmüştür.

Literatürde CP’nin, deneysel kardiyotoksisite modellerinde; tek doz (9, 91), haftada bir olmak üzere 4 hafta (8) haftada bir olmak üzere 5 hafta (20, 21) aralık ve total uygulama dozunda da totalde 6 mg/kg (94) -25 mg/kg (20, 21)’a kadar geniş bir aralığa sahiptir.

Literatürde CP’nin kardiyotoksisite ve nefrotoksisite modellerinde farklı uygulama yöntemleri kullanılmıştr. Nefrotoksisite modellerinde ip (15, 16, 17, 93) iv (83), kardiyotoksisite modellerinde ise sadece ip (8, 9, 92 ) yolları kullanılmıştır.

Kardiyotoksisite oluşturan CP dozu ile ilgili literatür bilgileri kısıtlı olsa da birbirine yakınlık göstermektedir. CP (tümü Wistar rat olmak üzere), ip yoldan kg vücut ağırlığı başına; 6 mg (94), 7mg (33), 10mg (91) gibi farklı dozlarda uygulandığında kardiyotoksisite oluşturulduğu gösterilmiştir. CP nefrotoksisitesi oluştuğu gözlenen ratlara, tümü ip yoldan kg rat ağırlığı/gün olmak üzere 10mg (15, 16)’a benzer dozajlarda kardiyotoksisiteninde gelişiyor olması, CP nefrotoksisite modeli geliştirilen ratların kardiyotokisite modelinede uygun olduğunu bize göstermektedir.

Bu çalışma da da CP dozunun hem nefrotoksisite de hemde kardiyotoksisitede birçok çalışma da ortak olan doz ip 10mg/kg seçildi.

Literatürde deneysel olarak geliştirilen CP kardiyotoksisitesinde, adjuvan bir ajan olarak verilen farklı ajanlar bulunmaktadır; NAC(20, 21), aposinin (33), resvaratrol

(95), ellajik asit (96), propionyl-l-carnitin(9), human eritropoetin (94) gibi ajanları kullanan çeşitli çalışmalar bulunmaktadır.

CP kardiyotoksisitesinden sorumlu pek çok farklı mekanizma öne sürüldüğünden;

toksisiteyi önlemek adına kullanılacak ajanın birden fazla mekanizma üzerine olumlu etki göstermesi tercih nedeni olacaktır. Diğer bir ifade ile kullanılacak

“kardiyotoksisiteyi önleyici ajan”ın, CP ile ortaya çıkmış birden fazla patolojiyi düzeltebilmesi, klinik faydanın artmasını sağlayacaktır. Preklinik çalışmalarda çok başarılı sonuç alınan adjuvanın “kardiyotoksisite temelinde organatoksisiteyi önleyici ajan” olduğu için aşağıdaki riskler göz önüne alındığında;

*Ajanın uzun dönemde ortaya çıkabilecek komplikasyonları

*Ajanın klinik kullanıma sunulabilmesi için gereken sürenin uzun yıllar alması

*Ciddi yatırım yapılan ajanın çeşitli nedenlerle, zorunlu olarak araştırmadan çekilmesinin ARGE maliyetini artırması

gibi faktörler nedeniyle; yıllardır klinikte değişik endikasyonlarda kullanılagelen bir ilacın, farklı endikasyonlarda kullanılması; daha güvenli, daha çabuk ve daha ucuz bir yöntem olacağı düşünüldüğünden, bu koşulları sağlamak üzere, doğrudan ve dolaylı antioksidan olan ve aynı zamanda antienflamatuvar etki de gösterdiği bilinen NAC’ın (97) bu endikasyonda kullanımı, ideal bir girişim olarak düşünüldü.

Litetürde nefrotoksisite modellerinde uygulanan NAC uygulaması sc (93), ip (15, 17), iv (83, 15), po (15), ia (15), kardiyotoksisite modellerinde sadece ip (20, 21) yola rastlanırken, nefrotoksisite uygulama dozunda da 50mg/kg ia (15)–4500mg/kg ip (17) gibi geniş bir aralığa sahiptir.

Bu çalışmada, literatür bilgileri ve ön çalışmaların verilerine dayanılarak, erkek Wistar ratlarda, nefrotoksisite oluşturmak amacıyla, ip 10mg/kg CP tek doz ve NAC dozu ip 250 mg/kg olarak belirlendi.

Bu çalışmada nefrotoksisite oluşturmak üzere ip olarak tek doz uygulanan CP’in tek başına ve Muldoon et al.(83) yaptığı çalışmaya paralael olacak şekilde NAC ile (CP’den 4 saat sonra) beraber verildiğinde, kalp dokusu üzerinde oksidan- antioksidan sistem üzerindeki etkileri, rat modeli üzerinde araştırıldı.

CP’yle yapılan çalışmalarda kardiyotoksisite erken dönemde görülebileceği gibi geç döneme kadar sarkabilir (9). Geç döneme sarkan kardiyotoksisitenin nedeni yapılan bir çalışmada 20 yıl sonra bile kanda CP’ye rastlanılması olabilir (98). Küçük hücreli kanserle tedavide CP alan hastalarda yapılan çalışmada, CP tedavisinin kronik

kardiyotoksisiteye neden olduğunu raporlanmıştır (99). CP’yle yakın zamanda yapılan 5 hafta süren iki farklı çalışmada da; 5mg/kg/hafta ip CP’nin kronik kardiyotoksisiteye neden olduğunu gösterilmiştir (20, 21).

CP kardiyotoksisitesinden oksidatif stres (3, 20) ve nitrozatif stres (3)’in haricinde inflamatuvar yolak (33)’ın da etkili olduğunu söyleyen bunuda proinflamatuvar sitokinlerin ( TNF α) artmasına bağlayan çalışma da vardır.

Kalbin zorunlu aerobik bir organ olması, dinlenim halindeyken dakikada 100 gram doku başına 8-15 ml O2 kullanıyor olması hatta zorlu egzesiz durumlarında O2

kullanımının 70 ml’e kadar çıkarması kalp için O2’nin çok önemli olduğunu göstermektedir (49). İşte bu Kalp kası anaerobik koşullar/kardiyak hasara neden olan durumlarda, hücresel süreçleri korumak için yeterli enerjiyi üretemez bu yüzden O2, kardiyak fonksiyonların ve canlılığın sürdürülebilmesi için vazgeçilmezdir. Kalbin oksijenle olan ilişkisi enerji metobolizması ötesinde bir komplekstir. SOR oluşumunda merkezi bir rola sahip olan oksijen; hücresel iletimde yararlı bir molekül ya da geri dönüşümsüz hücresel hasar ve ölüme neden olan bir molekül olabilir. Bu yüzden hem yararlı hem de zararlıdır (49).

CP’nin kroroner kan akımını %30-40 azaltığı, kalp atım hızını düşürdüğü gösterilmiştir (20). Farklı bir çalışmada da paralel olacak şekilde kalp atım hızını ve ortalama kan basınçlarını düşürdüğü gösterilmiş ayrıca CP’nin vücut ağırlığını azalttığı, hatta bazı hayvanlarda ölüme neden olduğu raporlanmıştır (33). Bu çalışma da daha önceki çalışmalara benzer şekilde vücut ağırlıklarının ciddi oranda azaldığını ancak ölümlere neden olmadığını gözlemlendi. CP-NAC grunda da NAC’ın CP’nin meydana getirdiği bu kilo kaybını önleyemedeği gözlenmiştir. Hatta tek başına NAC uygulanan grupta da anlamlı kilo kaybı gözlenmiştir.

Literatürde CP uygulaması ile oluşan hasarın derecesine bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarını ortaya koyan BUN ve kreatinin(8); kardiyak fonksiyonları ortaya koyan CK, CK-MB, LDH, troponin gibi işlevsel enzimlerin plazmadaki düzeylerinin yükseldiği bildirilmektedir (8, 9, 33, 92).

Hepsi ip ve tek doz olmak üzere, 5 mg/kg (17), 6mg/kg (93), 10 mg/kg (16) dozlarında uygulanan CP’nin BUN ve kreatinin düzeyleri, CP grubunda anlamlı oranda artmıştır. Bir çalışmada haftada bir olmak üzere 4mg/kg dozunda 4 hafta uygulanan CP’nin benzer şekilde nefrotoksisiteye neden olduğu raporlanmıştır (8).

Dickey et al. (15) ip yoldan tek doz (10mg/kg) ve günde iki defa olmak üzere 4 gün

düşük ancak multipl dozda CP’yi iki farklı gruba uyguladılar. Hem tek doz grubunda hem de multipl CP uygulaması yapılan grupta, BUN ve kreatinin konsantrasyonlarının yükseldiğini ve farklı iki metotla uygulanan CP’nin renal toksisiteye neden olduğunu bildirdiler (15). Muldon et al.(83)’da 4 mg/kg dozda iv uygulanan CP’nin minimal da olsa nefrotoksisiteye neden olduğunu gösterdiler (83).

Bu çalışma da da CP, BUN ve kreatinin konsantrasyonları, CP grubunda kontol grubuna kıyasla ciddi düzeyde yükselmiştir. 10 mg/kg dozda uygulanan CP’nin erken dönemde nefrotoksisiteye neden olduğu gösterilmiştir. CP’nin erken dönemde nefrotoksisiteye neden olduğu gösteren çalışmalarla kıyaslandığında, benzerlik göstemektedir (15).

L-sistein amino asitin asetillenmiş varyantı, sülfhidril (SH) gruplarının mükemmel bir kaynağı olan NAC, vücutta glutatyon sentezini stimüle etme yeteneğine sahip metabolitlerine dönüştürülür, detoksifikasyonda ve serbest radikal temizleme direk rol oynar (12). Bugüne kadar çok farklı endikasyonlarda görev alan NAC, kemoterapötik yan etkilerine karşı da oldukça etkilidir. CP kardiyotoksisitesi (20, 21), nefrotoksisitesisinde (15) kullanılmış olup olumlu birçok etkisi gösterilmiştir.

Dickey et al. (15) tek doz ve multipl olmak üzere CP nefrotoksisitesi geliştirdikleri çalışmada, ip uygulanan NAC’ın yeterli etkinlik göstermediği, iv ve ia uygulmalarda ise ia’da daha belirgin olmak üzere olumlu etkiler gözlemişlerdir (15). Tek doz CP verilen nefrotoksisite modelinde, 400 mg/kg NAC dozunun hem ip hem de po yoldan renoprotektif olmadığı ancak iv yoldan uygulanan NAC’ın renoprotektif olduğunu raporladılar. 50 mg ia NAC’ın, iv yoldan daha iyi koruma sağladığını gösterdiler.

Tekrarlanan dozdaki CP nefrotoksisite modelinde ise 800 mg/kg iv NAC’ın koruyucu olduğu ancak ip yoldan yine bir koruma sağlamadığını raporladılar. Dickey et al. (15) NAC’ın CP nefrotoksisindeki koruyucu etkisinin doz ve uygulanan yola bağlı olduğunu belirttiler. İp ve p.o uygulama yollarındaki etkisizliği NAC’ın karaciğerde ilk geçiş etkisine maruz kalmasına bağladılar.

Abdelrahman et al. (17) CP nefrotoksisitesi geliştirilmiş olduğu ratlarda totalde 4500mg/kg olmak üzere, 9 ardışık gün 500mg/kg uygulamış ve NAC’ın CP nefrotoksisitesinde çok etkili olduğunu belirtmişlerdir.

Bu çalışma da ise CP nefrotoksisitesi geliştirilen ratlara ardışık 3 gün 250 mg/kg NAC uygulanmış olup CP’nin BUN ve kreatinin düzeylerinde hafif bir azalmaya neden olduğu gösterilse de nefroprotektif olmadığı gösterildi. Bu çalışma Dickey et

al. (15) yaptığı çalışmaya ip yoldan etki olmaması bakımından benzerlik göstermektedir. Abdelrahman et al. (17) yaptığı çalışmada totalde kullanılan doz bu çalışmada kullanılan NAC’ın 6 katı olduğu düşünüldüğünde, Abdelrahman et al.

(17)’ın yaptığı çalışmasına benzer nefroprotektif etkinin gösterilmesi için yüksek doz kullanılması gerektiği söylenebilir. Çalışmanın başarılı olabilmesi, yani CP nefrotoksisitesinde nefroprotektif etkinin gözlenebilmesi için çok düşük doz kullanılcaksa i.a düşük doz kullanılacaksa iv, yüksek doz kullanılacaksa ip ya da p.o verilmesi gerektiği söylenebilir. Bu bakımdan uygulama değişikliği doz süresi ya da dozaj artımı faydalı olabilir.

Muldoon et al. (83) pediatrik beyin tümör modeli geliştirdikleri ratlara CP’den sırasıyla 30 dakika ve 4 saat sonra yapılan NAC’ın, CP’nin antimöral etkisini engelleyip engellemedeğini karşılaştırmıştır. 30 dakika sonra yapılan NAC tedavisinin, CP’nin antitümör etkinliğini hem medullablastom hem de nöroblastom modelinde önemli derecede azaltırken, 4 saat sonra verilen NAC’ın ise CP’nin antitümüral etkisini etkilemediğini raporladılar. CP’in antitümoral etkinliğini düşmesinin, CP ile NAC’ın beraber verilmesine bunun da şelasyona neden olarak ilacın etkinliğinin yok etmesine bağlamışlardır (83). Bu modelde CP minimal düzeyde nefrotoksik olarak değerlendirilmiş ve NAC’ın BUN düzeylerinde düşüşe yol açtığı raporlandı. Muldoon et al. (83) eğer NAC tedavisi 4 saat ertelenirse CP efikatisinin etkilenmeyeceğini belirtmişlerdir.

Wu et al’da (100) yapmış oldukları çalışmada CP’yle eş zamanlı ya da 2 saat sonrasına kadar uygulanan NAC’ın CP’nin meydana getirdiği sitotoksik ve apopitotik etkisini önlediğini ancak NAC tedavisi 8 saate kadar uzaması durumunda bu etkinliğin minimal olduğunu raporladılar. Wu et al. (100) bunu ilk 1-2 saatlik periyodun CP’nin apopitotik etkinliğini engellemek için kritik olduğunu, 8 saat gibi bir sürede hücrelerin apopitozda kararlı hale geldiklerine bağladılar.

Bu çalışma da uygulanan NAC Muldoon et al.’(83) ın yapmış olduğu çalışmaya benzer doğrultuda yapıldı. 4 saat sonra uygulanan NAC nefroprotektif etki göstermemiştir. Bu çalışma NAC’ın bu doz ve uygulama yoluyla nefroprotektif olmadığını gösterse de, Muldoon et al.’ın çalışmasına paralel olacak şekilde, NAC’ın CP’den 4 saat sonra verilmesinin CP’nin antitümoral etkisini düşürmediği görüşüyle örtüşmektedir.

Daha önce insanlarda (3) ve ratlarda (9, 92) yapılan çalışmalarda CP tedavisi zemininde gelişen kardiyotoksistede CK-MB, CK, LDH gibi miyokardiyal hasarda

yükselen biyomarkerlar raporlanmıştır. Literatür bilgisi CP’nin in ip 7 mg/kg (9) düzeylerinde CK-MB ve LDH ip 10 mg/kg (92) LDH, CK, CK-MB, ip 16 mg/kg (8) düzeylerinde önemli artışa yol açtığını göstermektedir.

Bu kardiyak biyomarkerler kardiyak hasarın varlığını ve kapsamını kullanılabileği gibi miyokard hasar riski altında olan hastaları belirlemede yardımcı olabilir.

Kemoterapötik ajanlar hücre membranlarında bozulmaya neden olduğu için, LDH CK-MB, cTnI, cTnT gibi intrasellüler proteinlerin dolaşımına çıkmasına sebep olabilir (99, 101).

El-Sawalhi et al. (33) yaptığı çalışmada da, CP ip 7 mg dozda kardiyotoksik etki yapıp CK-MB düzeylerini yükseltmiştir. Bu etkinin kardiyak membranlarda meydana gelen lipid peroskidasyonu ikincil olarak ortaya çıktığını bunun sonucunda da memranda irreversible modifikasyonlara ve hasara yol açıp, kadiyak enzimlerin dolaşıma karıştığını bildirmişlerdir.

Bu çalışmada da CP 10 mg/kg dozunda hem LDH hemde CK-MB düzeyini anlamlı oranda artırmıştır. Plazma CK düzeylerine bakıldığında, CK düzeylerinin gruplar arasında anlamlı bir yükseklik düşüklük gözlemlenmemiştir. Plazma CK-MB ve LDH düzeylerine bakarak bu etkinin daha önceki çalışmalarla benzer etki gösterdiği ve lipid peroksidasyonuna sekonder geliştiği söylenebilir. CP kardiyotoksisitesi ile yapılan çalışmalarda CK’da kardiyotoksisite açısından anlamlı olarak değerlendirilmiş olup bizim çalışmamız da tam aksini göstermektedir (91, 102).

Rosic et al’ (21) ın yapmış olduğu çalışmada preiskemik (bazal) durumlarda NAC uygulaması, CK seviylerini düşürmesine rağmen hala Kontrol seviyelerinin üzerinde seyrettiğini benzer şekilde LDH seviyelerinin de CP grubunda Kontrol grubuna göre çok da fazla anlamlı bir etkiye neden olmadığını ancak CP grubuna göre anlamlı düşüş sergilediğini gösterdiler.

Plazma CK-MB düzeylerinde anlamlı bir etki gözlemlenirken, CK’nın daha önce yapılan çalışmalar paralelinde seyretmemesinin nedeni CK düzeylerinin sadece AMİ gibi sadece kalp kası hasarında değil, aynı zamanda enjeksiyon, cerrahi gibi nedenlerle iskelet kası hasarında da salınmasına bağlanabilir (103). Akut iskemik kalp rahatsızlığı olmayan kronik diyaliz hastalarında yapılan bir çalışmada serumlarında CK-MB ve cTnT düzeylerinin yükselirken cTnI düzeylerinin etkilenmediği gösterilmiştir. cTnT diyaliz hastalarında iskelet kasından da eksprese edilmektedir. cTnI bu açıdan böbrek yetmezliğine sahip olupta kardiyak hasarın

tespitinde en spesifik biyomarker olduğu söylenmektedir (104). Tüm bu açıdan baktığımızda plazma CK düzeylerinden ziyade CK-MB ve çok daha kardiyospesifik olan cTnI ve diğer kardiyospesifik markerlari değerlendirmek, kardiyotoksisitenin tespiti için gereklidir.

cTnI, kompleks klinik durumlarda bile miyokardiyal nekrozu saptamak için uygun bir markerdir. Miyokardiyuma spesifitesi oldukça yüksektir kronik kas hasarı böbrek yetmezliği gibi durumlarda eğer kardiyak bir hasar söz konusu değilse yükselmesi söz konusu değildir (101). Kardiyak nekroz tespit etmede vazgeçilmez bir marker olan cTnI, AMI, kalp yetmezliği gibi birçok koroner hastalıkta yükselir (101). DOX ve trastuzumab gibi birçok kemoterapötikte kardiyotoksisiteyi erken dönemde tespit etiği gösterilmiştir (105, 106).

Literatürde CP kardiyotoksisitesinde cTnI düzeyine bakan çalışma sayısı olduça azdır. (8, 92, 102, 107).

Saleh et al. (8) haftada bir olmak üzere toplamde 4 defa uyguladığı 4mg/kg ip CP uygulmasından sonra 1. Haftadan itibaren 4. Haftaya kadar olan ayrı ayrı çalışılan cTnI düzeylerinin istatiksel olarak giderek arttığını raporlamışlardır. Ancak yaptıkları çalışmada kullanıldıkları kitin rat spesifik olmaması çalışmalarına gölge düşürdüğünü söyleyebiliriz. Rat spesifik olmayan kitlerin sonuçlar anlamlı çıksa dahi doğru sonuç olmayacaktır. Benzer şekilde farklı çalışmalarda da (8, 92, 102, 107).

cTnI düzeyleri yüksek bulunmuş ancak bu çalışmalarda da kullanmuş olduğu kitlerin ratlarda kullanılmasının doğru sonuç vermeme olasılığı oldukça yüksektir. Önceki yıllarda yapılan bir çalışmada saflaştırılmış rat cTnI’nın saflaştırılmış insan cTnI’dan

%50 daha reaktif olduğunu, yani ölçülen değerlerin olması gerekenden %50 yüksek değerlendirdiği gösterilmiştir (108). Ammar et al.’(109) ın yaptığı bir çalışmada tek doz 10 mg/kg CP uygulmasından sonra hem CK-MB hem de cTnI düzeylerinde çalışmalar gösterilse de (8, 92, 102, 107, 109). Polena et al (110)’ın DOX tedavisi gören 38 hastada yapmış oldukları çalışmada, sadece bir hastada cTnI seviylerini yüksek raporlamışlar. DOX kardiyotoksisitesinde cTnI’nin yararlı bir marker

olmadığını belirtmişlerdir (110). Bu çalışmada rat spesifik ELISA kiti kullanıldı ve 10mg/kg dozda uygulanan CP’nin cTnI’nın seviyesini bariz biçimde yükselttiği gözlendi. Kullandığımız kitin rat spesifik kiti de olduğu düşünüldüğünde CP’nin erken dönemde kardiyotoksisiteye neden olduğu gösterilmiştir. Polena et al. (110) çalışmaını tam tersine cTnI’nın yararlı olduğunu gösterilmesi, cTnI’nın kardiyotoksisiteyi erken dönemde belirleyebildiğini, uzun süreli tedavilerin sonundaki ölçümlerde bu özelliğini kaybetiği söylenebilir.

Kardiyak troponinlere ek başka kardiyospesifik parametrelerin bulunması kardiyotoksisite başta olmak üzere kalp hasarının önceden tespitinde daha spesifik bir yaklaşım olabilir. Bu kardiyak markerlerın birlikte kullanımı ile kardiyak hasarın kaçırılmasının önüne geçebilir (11). Kalp hasarınını tespitinde geçmiş yıllardan beri kullanılan CMLC-1 (111) bu ideal marker adayı olabilir. Miyokardiyal kontraktil protein olan CMLC-1 izoformu miyosit nekrozu sırasında dolaşıma salınmaktadır (111). Özellikle kalp yetmezliği olan hastalarda düşük dereceli myokard hasarında dolaşıma salınan CMLC-1’in kötü prognoz belirteci olabileceği belirtilmektedir (111). Literatür taramalarında CP kardiyotoksisite modelinde CMLC-1 düzeylerinin çalışıldığı bir yayına rastlanılmamıştır. Berna et al. (112) kardiyotoksik olduğu bilinen isoprotrenol ile ratlarda yaptığı çalışmada, CMLC-1’in isoprotrenol kardiyotoksistesinin teptinde kuvvetli bir marker olduğunu ortaya koydular.

İsoproterenolun, CMLC-1 konsantrasyonlarının, hesaplanamayacağı düzeyden yaklaşık 25 kat yükseğe çıkardığını gösterdikleri gibi bu yüksek seviyelerde 24 saatten fazla bu düzeylerde kaldığını gösterdiler. Ayrıca sağlıklı ratlarda da CMLC-1 konsantrasyonlarının düşük ve ölçüm sınırından daha aşağıda olduğunu ve böylelikle CMLC-1’in iyi bir kardiyak marker olduğunu kanıtladığını raporladılar (112).

Mair et al. (113) yaptığı prospektif çalışmada ilk kez AMI geçiren sonrasında trombolitik tedavi gören ve kardiyolog tarafından WHO kritelerine göre MI geçirdiği gösterilen 17 hastada sintigrafi, CMLC-1 ve CK-MB çalışmış, CMLC-1 AUC (Area under the curve, eğri altında kalan alan) ve CMLC-1 pik düzeylerinin sintigrafiyle korele bulmuşlardır (113) .

CMLC-1 ‘nin kardiyak hasarı tespit etmede yararlı olmadığını bildiren çalışmada vardır. Hillis et al. (114) AMI için %7 riske sahip ancak EKG‘lerinde yeni ST elavasyonu olmayan ve göğüs ağrısı ile acile başvuran 208 hastada yapmış oldukları çalışma da 0. 4. 8. 16. ve 24. Saatte cTnI CK-MB kütle, MLC-1 ve miyoglobin konsantrasyonları ayrı ayrı değerlendiğinde tüm parametrelerin kardiyak hasarın

tespitinde zayıf tahmin güclerinin olduğunu ancak zamanla arttıklarını, cTnI ve CK-MB kütlenin ise en faydalı parametre olduğunu raporladılar. MLC-1in kayda değer artış sergilemedeğini göstermişlerdir (114).

Luo et al. (115) DOX ile deneysel kardiyotoksisite geliştirlen ratlarda CMLC-1 düzeylerini değerlendirmiş ve kümülatif dozda ve son doz DOX’dan sonra ölçülen CMLC-1 düzeylerinin, tek doz verilen DOX’a göre önemli artış sergilediğini raporlamıştır. Tek doz verilen DOX’un, kontrol grubuna göre CMLC-1 seviyelerini yükseltsede, anlamlı bir yükseklik segilemedğini göstermişlerdir. Ayrıca kümülatif

Belgede T. C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI (sayfa 72-94)