Paraoksonaz enzim ailesi, PON1, PON2 ve PON3 olmak üzere üç üyeden oluĢmakta olup, bunlardan PON1 ve PON3 kanda HDL ye bağlı olarak bulunmakta, PON2 ise hücre içi enzim olarak sınırlı olarak makrofajlarda ekspre olmaktadır. Ġlk izole edilen üyesi olan PON1, iyi huylu kolesterol olarak bilinen HDL ye bağlı bulunması, aktivitesinin kardiyovasküler hastalıklar karĢı koruyucu etkisi olabileceği düĢüncesini de beraber getirmiĢtir. Özellikle PON1 ve PON2 gen polimorfimlerinin aktivitede farklılıklar meydana getirmesi ve diyabet, alzheimer, felç, kardiyovasküler hastalıklarla iliĢkileri de bu enzim aktiviteleriyle korele olduğu pek çok çalıĢmada rapor edilmiĢtir[53, 54, 61, 64, 65, 66, 73, 74, 77, 78]. Fizyolojik substratları ve görevi tam olarak bilinmeyen PON ailesinin paraoksonaz, arilesteraz ve laktonaz aktivitelerine sahip olduğu belirlenmiĢtir. Son yıllarda, özellikle laktonaz aktivitesi ile PON‘unun Quorum sensing özelliği ile bakteriler arasındaki haberci moleküllerin hidrolizini sağladığı, böylece bağıĢıklık sistemde görev aldığı belirlenmiĢtir [80,81].
Hastalıklarla iliĢkisi detaylı olarak ortaya konmuĢ olan PON enzimlerinin ilaçlardan nasıl etkilendiğine dair sınırlı sayıda çalıĢma vardır. PON1 enziminin bu tip ilaçlar kullanıldığında aktivitesindeki değiĢiklik ilgi çekicidir. Sinan ve arkadaĢları yaptıkları çalıĢmada antibiyotik olan ampisilin sodyum, klindamisin ve siprofloksasinin, saflaĢtırılmıĢ PON1 enzimi aktivitesinde düĢüĢe neden olabilecek etkilere sahip olduğu invitro, invivo ve karaciğer hücre hattı HEP3Blerde göstermiĢtir[94]. Daha sonra Ekinci ve ark tarafından yapılan çalıĢmada PON1 enziminin yine farklı antibiyotiklerden etkilendikleri belirlenmiĢtir[95].
ÇeĢitli hastalıklarda kullanılan ilaçların kan serumunda HDL ye bağlı olarak bulunan PON1 enzimi üzerinde etkilerinin olduğu farklı ilaçlarında bu enzim üzerinde etkilerinin belirlenmesi gerekliliğini ortaya koymuĢtur. ÇalıĢmamızın ilk kısmını invitro olarak PON1 enzimi üzerinde bazı antipsikiyatrik ilaçların etkilerinin
belirlenmesi oluĢturmaktadır. Bu ilaçların kullanımı geliĢen dünyada hızlı bir Ģekilde artmaktadır. Ayrıca genellikle kullanımları uzun dönemleri kapsamaktadır.
Ruh sağlığı sorunları geliĢmiĢ ve geliĢmekte olan ülkelerde, her sosyoekonomik katmanda, her ırkta ve her kültürel grupta görülebilir. Dünya Sağlık Örgütü‘ne (DSÖ) göre, her dört kiĢiden biri ruhsal ya da nörolojik hastalık geçirme riski ile karĢı karĢıyadır[96] Ayrıca dünyada en çok sakatlığa neden olan on hastalıktan beĢinin ruhsal kaynaklı olduğu saptanmıĢtır. BirleĢmiĢ Milletler Raporları‘na göre, yeryüzünde 450 milyon kiĢi halen bir ruhsal veya nörolojik hastalıkla mücadele etmektedir. Birçok ülkede yapılan toplum taramaları, ruhsal hastalıkların sanılandan çok daha yaygın olduğunu göstermektedir. Bu nedenle tüm ülkelerde ruh sağlığı sorunları, bir toplum sağlığı sorunu olarak kabul edilmektedir [97].
Dünya Sağlık Örgütünün 1997 yılında yaptığı çalıĢmanın sonuçlarına göre depresyonun 2020 yılına kadar zaman kaybına, yeti yitimine ve ölüme neden olan etkenler arasında ikinci sırada yer alacağı tahmin edilmektedir. Ayrıca 2020 yılında depresyonun hastalık yükü açısından geliĢmiĢ ülkelerde ilk sırada, geliĢmekte olan ülkelerde ise üçüncü sırada olacağı bildirilmektedir [10].
Son yıllarda ruhsal hastalıkların görülme sıklığı dünyada ve ülkemizde giderek artmaktadır ve ekonomik sıkıntılar, zorlu iĢ koĢulları, parçalanmıĢ aile yapısı, azalan sosyal destek vb. nedenler bu sonuçta önemli rol oynamaktadır [98].
Bu durumda bireylerin ruhsal hastalıklar için kullanılan ilaçları daha fazla kullandıklarını, hatta bundan sonraki dönemlerde artan bir Ģekilde kullanmaya devam edecekleri açıkça ortadadır.
ÇalıĢmamızda piyasada çok sık olarak kullanılan fluoksetin hidroklorür ve haloperidol isimli ilaçların, kan serumundan saflaĢtırılmıĢ PON1 üzerinde etkileri belirlenmiĢtir. Haloperidol ve fluoksetin hidroklorür‘ün PON1 enzimi üzerine inhibisyon etkileri bulunduğu belirlenmiĢtir. IC50 değerleri, haloperidol ve fluoksetin
haloperidol en etkili PON1 enzimi inhibe ettiği bulunmuĢtur. Ayrıca inhibisyon mekanizmalarıda yarı yarıĢmalı olarak belirlenmiĢtir. Buna karĢılık, Diazepam ve asepromazin maleat‘ın ise herhangi bir etkisi olmamıĢtır.
Son yıllarda antioksidan özellikleri ve laktonaz aktivitesi ile bakteriyel quorum quensing faktörü olarak önemi ortaya çıkan PON2 enziminin; özellikle enfeksiyonlarda çok fazla kullanılan antibiyotikler karĢısında aktivitesinin değiĢikliğe uğrayıp uğramadığı çalıĢmamızın ikinci odağı olmuĢtur. PON2 enzimi hücre içi görev yapmakta olup, ifadesi bazı hücre tiplerine sınırlıdır. Özellikle bağıĢıklık sistemimizde etkin bir Ģekilde görev alan makrofajlar PON üyeleri içinde sadece PON2 yi ekspre etmektedir. PON2, laktonaz ve arilesteraz aktivitesine sahip olan üyesidir. Bu nedenle vücuttaki bir enfeksiyona karĢı kullanılan antibiyotiklerin spesifik olarak PON2 enzim aktivitesine karĢı etkilerinin belirlenmesi oldukça önemlidir. Bu nedenle sadece PON2‘yi ekspre eden U937 hücre hattı kullanılmıĢ farklı zaman aralıklarında ve farklı konsantrasyonlarda etkileri belirlenmiĢtir. Yaygın olarak kullanılan aminoglikozit grubu antibiyotiklerden gentamisin sülfat, sefalosporinler grubundan sefazolin sodyum, penisilin grubu sodyum ampisilin, amfenikol grubu kloramfenikol seçilmiĢtir. Antibiyotikler, farklı konsantrasyonlarda ve zamanlarda PON1 enzimi üzerinde etkileri saptanmıĢtır. Bu çalıĢma sadece PON2 enziminin inhibisyonunu gösteren ilk çalıĢma niteliğindendedir.
Sonuç olarak yapılan çalıĢmalarda aĢağıdaki bulgular elde edilmiĢtir.
1-Sepharose-4B-L-tirozin-1-Naftilamin yapısına sahip hidrofobik jel kullanılarak insan serumundan PON1 enzimi saflaĢtırılmıĢtır
2-Amonyum sülfat çöktürmesi ve hidrofobik etkileĢim kromatografisi yöntemi ile saflaĢtırılan insan serum PON1 enzimi SDS-PAGE elektroforezinde yaklaĢık 43 kDa molekül ağırlığında tek bant elde edilmiĢtir.
3-Yaygın olarak kullanılan aminoglikozit grubu antibiyotiklerden gentamisin sülfat, sefalosporinler grubundan sefazolin sodyum, penisilin grubu sodyum
ampisilin, amfenikol grubu kloramfenikol‘ün makrofaj hücre hatlarında PON2 enzimi aktivitesini in vitro olarak farklı düzeylerde etkilediği saptanmıĢtır
4-ÇalıĢmanın diğer basamağında antidepresif ve anti psikotik olarak kullanılan; diazepam, fluoksetin hidroklorür, haloperidol ve asepromazin maleat adlı ilaçların sepharose-4B-L-tirozin-1-naftilamin yapısına sahip hidrofobik jel ile saflaĢtırılan serum hPON1 enzim aktivitesi üzerine etkisi araĢtırılmıĢtır. Bu bileĢiklerden fluoksetin hidroklorür ve haloperidol adlı ilaçların inhibisyon etkisi gösterdiği saptanmıĢtır.
5-Ġnhibisyona sebep olan fluoksetin hidroklorür ve haloperidol adlı ilaçların inhibisyon mekanizmalarının yarı yarıĢmalı olduğu saptanmıĢtır.
KAYNAKLAR
[1] Teiber, JF., Draganov, DI, La Du Bert.‖ Lactonase and lactonizing activities human serum paraoxonase(PON1) and rabbit serum PON3”. Biochemical Pharmacology 66 (2003) 887–896
[2] Mackness B.,. Durrington,P.N.,. Mackness,MI, “Human Serum Paraoxonase” Gen. Pharmac. Vol. 31, No. 3, pp. 329–336, 1998
[3] Costa, L., Vitalone,A., Colea, TB., Furlong, CE., Modulation of paraoxonase (PON1) activityBiochemical Pharmacology 69 (2005) 541–550
[4] Mackness , M., Mackness, B., ―Paraoxonase 1 and atherosclerosis: is the gene or the protein more important?” Free radical biology & medicine 37.(2004.)1317-1323
[5] P.N. Durrington, B.M., M.I. Mackness, "Paraoxonase and Atherosclerosis". Arterioscler Thromb Vasc Biol., 21: p. 473-480.( 2001).
[6] Carey J. Ng, D.M.S., Susan Y. Hama, Natividad Villa,MohamaNavab,SrinivasaT.Reddy, "The Paraoxonase Gene Family and Atherosclerosis". Free Radical Biology & Medicine,, 38: p. 153– 163.( 2005).
[7] The World Health Organization (WHO).
(http://www.who.int/mental_health/en/), 2002.(15.07.2009)
[8] MetintaĢ, S., Arıkan, Ġ., Place of the Community-Based Protection Projects in Preventing the Cardiovascular Diseases TAF Preventive Medicine Bulletin, 2008; 7(4):357-362
[9] The World Health Organization (WHO).
(http://www.who.int/mental_health/en/), 2002.(02.07.2009)
[11] E. Azarsız, E.Y.S., "Paraoksonaz ve Klinik Önemi". Türk Biyokimya Dergisi,. 25(3): p. 109-119.(2000).
[12] Jawad, Z. and Paoli, M., ―Novel sequences propel familiar folds‖, Structure (Camb), (2002) 10(4), 447. Review.
[13] Harel, M., Aharoni, A., Gaidukov, L., Brumshtein, B., Khersonsky, O., Meged, R., Dvir, H., Ravelli, R.B.G., McCarthy, A., Toker, L., Silman, I., Sussman, J.L. and Dan S. Tawfik, “Structure and evolution of the serum paraoxonase family of detoxifying and anti-atherosclerotic enzymes”, Nature Struct. Mol. Biol. (2004) 11, 412.
[14] Lu,H.,Zhu, Z.,Ze,Y.,Qin,J.,‘Cloning, Purification,And Refolding Of Human Paraoxonase-3 Expressed İn Escherichia Coli And İts Characterization Protein Expression And Purification 46 ,92-99 (2006).
[15] Shiner, M., Fuhrman, B., Aviram, M., ―A biphasic U-shape effect of cellular oxidative stress on the macrophage anti-oxidant paraoxonase 2 (PON2) enzymatic activity” Biochem Biophys Res Commun 349 (2006) 1094-1099
[16] Fuhrman, B., Khateeb, J., Nitzan, O., Karry,R.,Volkova, N., Aviram, M.,‖Urokinase Plasminogen Activator Upregulates Paraoxonase 2 Expression İn Macrophages Via An NADPH Oxidase-Dependent Mechanism‖ , Arteioscler Thromb. Vasc. Biol 28 (2008) 1361-1367
[17] Liang, H.-L.L.D.-P.L.C.-C., ―Paraoxonase gene polymorphisms, oxidative stress, and disease”s. J Mol Med, 81: p. 766–779, (2003).
[18] Primo-Parmo, S.L.S., R. C.; Teiber, J.; La Du, B. N, "The human serum paraoxonase/arylesterase gene (PON1) is one member of a multigene family". Genomics, 33: p. 498-507, (1996).
[19] Rosenblat, M., Draganov, D., Watson, C.E., Bisgaier, C.L., La Du, B.N. and Aviram, M., ―Mouse mocrophage paraoxonase 2 activity is increased whereas cellular paraoxonase 3 activity is decreased under oxidative stress‖, Arteioscler Thromb. Vasc. Biol., (2003) 23, 468.
[20] Hegele, R. A., Connelly, P. W., Scherer, S. W., Hanley, A. J. G., Harrıs, S. B., Tsuı, L.-C., Zınman, B. ―Paraoxonase-2 Gene (PON2) G148 Variant Associated with Elevated Fasting Plasma Glucose in Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus”, J Clin Endocrinol Metab, 82, (1997), 3373–3377.
[21] Qu, Y., Yang, Z., Jın, F., Sun, L., Zhang, C., L., Jı, Sun, H., Wang, B., Wang, L., ―The Ser 311Cys variation in the paraoxonase 2 gene increases the risk of type 2 diabetes in northern chinese‖, Journal of genetics 87 (2008) 165-169
[22] Costa, L. G., Cole, T. B., Furlong, C. E., ―Paraoxonase (PON1): from toxicology to cardiovascular medicine‖, Acta Biomed, ( 2005), 2, 50-57. [23] Rodrıgo, L., Gıl,F., Hernandez, A.F., Lopez, O., Pla, A.,”Identification of
paraoxonase 3 in rat liver microsomes: purificationand biochemical properties ―Biochem. J. (2003) 376, 261–268
[24] Carey, J.N., Shih, D.M., Hama, S.Y., Villa,N., Navab,M.,Reddy,S.T. ―The Paraoxonase Gene Family And Atherosclerosisé‖ Free Radical Biology And Medicine 38 (2005)153-163
[25] Mazur, A., ―An Enzyme In Animal Tissues Capable of Hydrolyzing The Phosphorus-Fluorine Bond of Alkyl Fluorophosphates”, J. Biol. Chem. 164, (1946), 271-289.
[26] Aldridge, W.N.,a, ―Serum esterases. I. Two types of esterase (A and B) hydrolysing p-nitrophenyl acetate, propionate and butyrate, and a method for their determination”. Biochem.J(1953), 53, 110-117.
[27] Aldridge, W.N., b, “Serum esterases. II. An enzyme hydrolysing diethyl p- nitrophenyl phosphate (E600) and its identity with the A-esterase of mammalian sera”. Biochem. J. (1953), 53, 117-124.
[28] Mackness MI, Hallam SD, Peard T, Warner S, Walker CH., ―The separation of sheep and human serum "A"-esterase activity into the lipoprotein fraction by ultracentrifugation‖, Comp Biochem Physiol B., 82, 4,(1985), 675-7.
[29] La Du, B. N., Adkins, S., Kuo, C.-L., Lipsig, D., ―Studies on human serum paraoxonase/arylesterase”, Chem Biol Interact, 87, 1-3, (1993), 25-34.
[30] Marie-Claude‖ Garın, B., Abbott, C., Messmer, T. S., Mackness, M., Durrington, P., Pometta, T.D., James, R. W ―Quantification of human serum paraoxonase by enzyme-linked immunoassay: population differences in protein concentrations Biochem. J., 304, (1994), 549-554.
[31] Sorenson, R. C., Bisgaier, C. L., Aviram, M., Hsu, C., Billecke, S., La Du, B. N., ―Human Serum Paraoxonase/Arylesterase’s Retained Hydrophobic N- Terminal Leader Sequence Associates With HDLs by Binding Phospholipids Apolipoprotein A-I Stabilizes Activity” Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19, (1999), 2214-2225.
[32] Mackness, M. I., Durrington, N., B., Paul, Connelly, P. W., Hegele, R. A., "Paraoxonase: biochemistry, genetics and relationship to plasma lipoproteins". Current Opinion in Lipidology, 7, (1996), 69-76.
[34] Costa, L. G., T.B.C., Vitalone, A., Furlong, C. E., ―Measurementof paraoxonase (PON1) status as a potential biomarker of susceptibility to organophosphate toxicity” Clinica Chimica Acta, 352, (2005), p. 37–47.
[35] Li, WF., Furlong, CE., Costa, LG., ―Paraoxonase protects against chlorpyrifos toxicity in mice”, Toxicol Lett, 76, 3, (1995), 219-26.
[36] Furlong, C. E., Cole, T. B., Jarvik, G. P., Pettan-Brewer, C., Geiss, G. K., Richter, R. J., Shih, D. M., Tward, A. D., Lusis, A. J., Costa, L. G., ”Role of Paraoxonase (PON1) Status in Pesticide Sensitivity: Genetic and Temporal Determinants‖ NeuroToxicology, 26, (2005), 651–659.
[37] Uriel, A., "Characterisation des cholinesterases et d'eutres esterasescarboxylique apres electrophorese et immunelectrophorese en gelose,I;applications a l'etude des esterases du serum humain normal". Am InsitPasteur, (1961), 101-104.
[38] Chemnitus, J.M., Losch, H., Losch, K. and Zech, R., ―Organophasphate detoxicating hydrolases in different vertebrate species‖, Comp. Biochem. Physiol., (1983) 76C, 85.
[39] Mackness, M.I., Walker, C.H., ―Multiple forms of sheep serum A-esterase activity associated withthe high-density lipoprotein‖ Biochem. J., 250, (1988), 539-545.
[40] Sorenson, R.C., Primo-Parmo., S.L., Kuot, C.L., Adkıns, S., Lockrıdgeı, O., La Du.,B.N., ―Reconsideration of the catalytic center and mechanism of mammalian paraoxonase/arylesterase‖ Genetics 92, (1995), 7187-7191. [41] Eckerson, H.W., Wyte, C.M., La Du, B.N., ―The Human Serum
Paraoxonase/Arylesterase Polymorphism‖ Am J Hum Genet 35., 1983, 1126- 1138.
Paraoxonase Polymorphism: identification of Phenotypes by Their Response to Salts". Am J Hum. Genet., 35, 2, (1983), 214-227.
[43] Humbert, R., Adler, DA., Disteche, CM., Hasset, C., Omiecinski, CJ., Furlong, CE., "The Molecular Basis of The Human Serum Paraoxonase Activity Polymorphism" Nat. Genet., 3, 1, (1993), 73-76.
[44] Mohamed Ali,, S., Chia, S.E., “Interethnic Variability of Plasma Paraoxonase (PON1) Activity towards Organophosphates and PON1 Polymorphisms among Asian Populations‖ Industrial Health 46, (2008), 309–317.
[45] McElveen, J., Macknees, M.I., CoVey, C.M., Peard, T., Warner, S., CoHn H. ―Distribution of Paraoxon Hydrolytic Activity in the Serum of Patient safter Myocardial Infarction ― Walker Clin.Chem., 32, 4, (1986), 671-673.
[46] Rozenberg, O., Aviram, M., ―S-Glutathionylation regulates HDL-associated paraoxonase 1 (PON1) activity‖ Biochemical and Biophysical Research Communications, 351, (2006), 492–498.
[47] Liu, Y., Mackness, B., Mackness, M. ―Comparison of the ability of paraoxonases 1 and 3 to attenuate the in vitro oxidation of low-density lipoprotein and reduce macrophage oxidative stres”, Free Radical Biology & Medicine, 45, (2008), 743–748.
[48] Baykal, Y., Tüzün, A., Kocabalkan, F. ―Aterosklerozun Patogenezi‖, T Klin Tıp Bilimleri (1998), 18, 360-368.
[49] Gaidukov, L., Tawfik, D.S., ―High Affinity, Stability, and Lactonase Activity of Serum Paraoxonase PON1 Anchored on HDL with ApoA-I” Biochemistry, (2005), 44, 11843-11854.
[50] Mackness, B., Mackness, M., ― Paraoxonase 1: biochemistry and contribution to atherosclerosis‖ University International Congress Series, 1262, (2004), 91– 94.
[51] http://www.kalpcerrahisi.net/damary1.jpg 15.07.2009
[52] Precourta, L.-P., Seidmanb, E., Delvinc, E., Amred, D., Deslandresd, C., Domingueza, M., Sinnett, D., Levya, E., ―Comparative expression analysis
reveals differences in the regulation of intestinal paraoxonase family members”, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 41, (2009), 1628–1637
[53] Aviram, M., Rosenblat, M., ―Paraoxonases 1, 2, and 3, oxidative stress, and macrophage cell formation during atherosclerosis development”, Free Rad Biol Med, 37 , (2004), 1304-1316.
[54]
Mohamad Navab; Judith A. Berliner; Andrew D. Watson; Susan Y. Hama; Mary C. Territo; Aldons J. Lusis; Diana M. Shih; Brian J. Van Lenten; Joy S. Frank; Linda L. Demer; Peter A. Edwards; Alan M. Fogelman ‗The Yin and Yang of Oxidation in the Development of the Fatty Streak’ Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1996;16:831-842
[55] Rader, D.J., “Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications for novel therapies” J. Clin. Invest., 116, (2006), 3090–3100.
[56] Kontush, A., Chapman, M. J. ―Functionally Defective High-Density Lipoprotein: A New Therapeutic Target at the Crossroads of Dyslipidemia, Inflammation, and Atherosclerosis Pharmacol‖, 58, 342–374, 2006.
[57] Raveh, O., Pınchuk, I., Faınaru, M., Lichtenberg, D., “Kınetıcs of lipid peroxıdatıon ın mıxtures of hdl and ldl, mutual effects”, Free Radical Biology & Medicine, 31, 11, (2001), 1486–1497.
[58] Mackness, B., Hunt, R., Durrington, P. N., Mackness, M. I., “Increased Immunolocalization of Paraoxonase, Clusterin, and Apolipoprotein A-I in the Human Artery Wall With the Progression of Atherosclerosis Arteriosclerosis‖, Thrombosis, and Vascular Biology, (1997), 17, 1233-1238. [59] Mertens, A., Verhamme, P., Bielicki, J.K., Phillips, M.C., Quarck, R.,
Verreth, W., Stengel, D., Ninio, E., Navab, M., Mackness, B., Mackness, M., Holvoet, P., ―Increased Low-Density Lipoprotein Oxidation and Impaired High-Density Lipoprotein Antioxidant Defense AreAssociated With Increased Macrophage Homing andAtherosclerosis in Dyslipidemic Obese MiceLCAT Gene Transfer Decreases Atherosclerosis Circulation”, 107, (2003), 1640- 1646.
[60]
Davies, H.G., Richter, R.J., Keifer, M., Broomfield, C.A., Sowalla, J., Furlong, C.E., ―The effect of the human serum paraoxonase polymorphism is reversed with diazoxon, soman and sarin”, Nature Genetics, 14, (1996), 334 - 336.
[61] Li, J., Wang, X., Huo, Y., Niu, T., Chen, C., Zhu, G., Huang, Y., Chen, D., Xu, X., ―PON1 polymorphism, diabetes mellitus, obesity, and risk of myocardial infarction: Modifying effect of diabetes mellitus and obesity on the association between PON1 polymorphism and myocardial infarction‖
[62] Mackness, B., Quarck, R., Verreth, W., Mackness, M. and Holvoet, P. ―Human paraoxonase-1 overexpression inhibits atherosclerosis in a mouse model of metabolic syndrome‖, Arterioscler Thromb Vasc Biol 26, (2006), 1545-1550.
[63] Francia, P., Cosentino, F., Schiavoni, M., Huang, Y., Perna, E., Camici,G.G., Lüscher, T.F., Volpe, M., ―p66Shc protein, oxidative stress, and cardiovascular complications of diabetes: the missing link‖, Springer-Verlag
J Mol Med DOI 10.1007/s00109-009-0499-3 (2009)
[64] Connelly, P.W., Zinman, B., Maguire, G.F., Mamakeesick, M., Harris, S.B., Hegele, R.A., Retnakaran, R., Hanley, J.G.A., ―Association of the novel cardiovascular risk factors paraoxonase 1 and cystatin C in type 2 diabetes‖ J. Lipid Res., 50, (2009), 1216–1222.
[65] Leviev, I., Kalix, B., Brulhart Meynet, MC and James, RW (2001) ―The paraoxonase PON1 promoter polymorphism C(-107)T is associated with increased serum glucose concentrations in non-diabetic patients.‖ Diabetologia, 44, 1177-1183.
.
[66] Rozenberg, O., Shiner, M., Aviram, M. and Hayek, T. (2008) Paraoxonase 1 (PON1) attenuates diabetes development in mice through its antioxidative properties. Free Rad Biol Med 44 , pp. 1951-1959.
[67]
Abbott, C.A., Mackness, M.I., Kumar, S., Boulton,A.J., Durrington, P.N., “Serum Paraoxonase Activity, Concentration, and Phenotype Distribution in Diabetes Mellitus and Its Relationship to Serum Lipids and Lipoproteins”, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, (1995), 15, 1812-1818.
[68] Rosenblat, M., Karry, R., Aviram, M., ―Paraoxonase 1 (PON1) is a more potent antioxidant and stimulant of macrophage cholesterol efflux, when present in HDL than in lipoprotein-deficient serum: Relevance to diabetes
[69] Camps J., Marsillach J., Joven J., ―The paraoxonases: role in human diseases and methodological difficulties in measurement‖ Rev Clin Lab Sci., (2009), 46, 2, 83-106.
[70] Erlich, P. M., Lunetta, K. L., Cupples, L. A., Huyck, M., Green, R. C., Baldwin, C. T., Farrer, L. A., ―Polymorphisms in the PON gene cluster are associated with Alzheimer disease‖, Human Molecular Genetics, (2006), 15, 1, 77–85.
[71] Roher, A. E., Esh, C., Rahman, A., Tyler, A. K., . Beach, T.G., ―Atherosclerosis of Cerebral Arteries in Alzheimer Disease‖, (2004), 35, 2623- 2627
[72] Cellini, E., Tedde, A., Bagnoli, S., Nacmias, B., Piacentini, S., Bessi, V., Bracco, L., Sorbi, S., ―Association analysis of the paraoxonase-1 gene with Alzheimer's disease‖, Neuroscience Letters, 408, 3, (2006), 199-202
[73] HE Xiao-ming, ZHANG Zhen-xin, ZHANG Jun-wu, ZHOU Yong-tao, TANG Mou-ni, WU Cheng-bin and HONG Zhen Gln192Arg polymorphism in paraoxonase 1 gene is associated with Alzheimer disease in a Chinese Han ethnic population Chin Med J 2006; 119(14):1204-1209
[74] Standridge, J., ―Pharmacotherapeutic Approaches to the Prevention of Alzheimer's Disease” The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, 2, 2, (2004), 119-132
[75] Costa, L.G., Kelada,S.N., Costa-mallen, P., Farin, F.M., Viernes, H.A., Weller,T.S., Franklin,G.M., Longstreth, W.T., Swanson,P.D., Checkhoway, H., Furlong,C.E., Paraoxonase2(PON2) Polymorphisms And Parkinson’s Disease Neuroscience Research Communications, 34 (2004) no:3
[76] Benmoyal-Segal, L., Vander, T., Shifman, S., Bryk, B., Ebstein, R., Marcus, E.-L., Stessman, J., Darvasi, A., Herishanu, Y., Friedman, A., Soreq, H., ―Acetylcholinesterase/paraoxonase interactions increase the risk of insecticide- induced Parkinson‘s disease‖, The FASEB Journal express article, 3, (2005) [77] Marsillach, J., Camps, J., Ferré, N., Beltran, R., Rull, A., Mackness, B.,
Mackness, M., Joven, J., ―Paraoxonase-1 is related to inflammation, fibrosis and PPAR delta in experimental liver disease‖, BMC Gastroenterology, 9, 3, (2009)
[78] Keskin, M., Dolar, E., Dirican, M., Kiyici, M., Yilmaz, Y., Gurel, S., Nak, S. G., Erdinc, S., Gulten, M., ―Baseline and salt-stimulated paraoxonase and arylesterase activities in patients with chronic liver disease: relation to disease severity‖ Internal Medicine Journal, 39, (2009), 243–248.
[79] Yanga, F., , Wanga, L.-H., Wanga, J., Donga, Y.-H., Hu, J. Y. , , Zhanga, L.- H., ―Quorum quenching enzyme activity is widely conserved in the sera of mammalian species‖ FEBS Letters, 579, (2005), 3713–3717
[80] Teiber, J.F., Horke, S., Haines, D.C., Chowdhary, P.K., Junhui Xiao, J.,Gerald L. Kramer, Robert W. Haley,1 and Dragomir I. Draganov Dominant Role of Paraoxonases in Inactivation of thePseudomonas aeruginosa Quorum-Sensing SignalN-(3-Oxododecanoyl)-L-Homoserine Lactone_ Infectıon And Immunıty, June 2008, p. 2512–2519
[81] Mary Jo Kirisits1 and Matthew R. Parsek ―Does Pseudomonas aeruginosa use intercellular signalling to build biofilm communities?‖ Cellular Microbiology (2006) 8(12), 1841–1849.
[82] http://www.ilacabak.com/etkengoster.php?Id=N06AB03 (02.07.2009)
[83] GüneĢ,B., Farmalist Vademecum,Farma tıp yayıncılık Ankara 2006-922-923
[84] http://beh.zedcore.com/dl/9301_1736379082.pdf/as/HALOPERĠDOL 2.07.2009
[85] GüneĢ,B., Farmalist Vademecum,Farma tıp yayıncılık Ankara 2006-794 [86] GüneĢ,B., Farmalist Vademecum,Farma tıp yayıncılık Ankara 2006 887
[87] http://www.ilacabak.com/etkengoster.php?Id=N05AA04 02.07.2009
[88] http://www.guncelle.com/guncel-kaynak/216322-diazepam.html02.07.2009
[89] Ommaty,R., Vademecum Ankara 2005 651
[90] Ommaty,R., Vademecum Ankara 2005 435
[91] Özdemir, H., Rezaki,M., Depresyon Saptanmasında Genel Sağlık Anketi -12 Türk Psikiyatri Dergisi; 18(1):13-21T(((((2007)ü
i
[92] http://veteriner.istanbul.edu.tr/vetfakdergi/yayinlar/2000-2/Makale-14.pdf 15.07.2009
[93] Laemmli, D. K., ―Cleavage of Structural Proteins During in Assembly of the Head of Bacteriohhoge T4‖, Nature, London, 227, 680, (1970)
[94] Gan, K.N., Smolen, A., Eckersen, H.W., LaDu, B.N., ―Purification Of Human Serum Paraoksonase/Arylesterase. Evidence For One Esterase Catalyzing Both Activities‖, Drug metab. Dispos., 19(1), (1991), 100
[95] Sinan,S., Kockar, F., Gencer, N.,Yıldırım, H., Arslan,O., ―Effects of Some Antibiotics on Paraoxonase from Human Serum in Vitro and from Mouse Serum and Liver in Vivo‖ Biol. Pharm. Bull. (2006) 29(8) 1559—1563
[96] Ekinci,D., Beydemir,ġ.,‖ Evaluation of the impacts of antibiotic drugs on PON 1; a major bioscavenger against cardiovascular diseases‖ European Journal of Pharmacology EJP-66004; No of Pages 6
[97] The World Health Organization
(WHO).(http://www.who.int/mental_health/en/), 2002.
[98] Özdemir, H., Rezaki,M., Depresyon Saptanmasında Genel Sağlık Anketi -12 Türk Psikiyatri Dergisi; 18(1):13-21T(((2007)ü