A Proteína C Reativa (PCR) é um polímero não glicosilado, composta por cinco subunidades idênticas, conforme ilustrado na figura 7. É produzida pelo fígado a fim de combater a invasão de antígenos. Sua síntese pelo fígado é desencadeada pela liberação de alguns tipos de citocinas por células inflamatórias, principalmente a interleucina-6 (IL-6). Elevação dos níveis de PCR pode ser encontrada em diversas situações clínicas, como, por exemplo, em doenças reumáticas e cardiovasculares, infecções, neoplasias, Diabetes Mellitus, obesidade, doença periodontal, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), tabagismo e outras doenças relacionadas com inflamação sistêmica (DANESH et al., 2004; SIN; MAN, 2003).
Figura 6. Estrutura da PCR e seu ligante de membrana celular (KUSHNER, 1990).
O valor de referência de PCR é de 0 a 6,0 mg/L. Nos pacientes com inflamação aguda, a concentração pode aumentar 1000 vezes. Por outro lado, outros reativos de fase aguda, tais como fibrinogênio, haptoglobina, ceruloplasmina, e proteínas C3 e C4 do complemento, podem aumentar apenas três vezes ou menos o valor basal (DANESH et al., 2004; SIN; MAN, 2003).
A liberação de PCR é mediada por citocinas tais como a interleucina-6, que estimula os hepatócitos que preferencialmente estimulam a produção de proteínas positivas de fase
Proteína C Reativa Esfingomielina Fosfatidilcolina Ca2+ Membrana celular Fosfatidilserina ou Fosfatidiletanolamina Citosol Binding sitex
aguda no lugar de outras proteínas negativas de fase aguda (tais como albumina e o transferrina). Concentrações elevadas são observadas em pacientes com infecções, estresse, artrites, trauma, cirurgia, e infarto agudo do miocárdio (IAM) (KUSHNER, 1990).
Embora a PCR tenha sido utilizada por muitos anos para o diagnóstico de lesão ou inflamação do tecido cardiovascular, há um interesse renovado em seu uso em doenças cardiovasculares. Isto é devido a uma melhor compreensão do papel da inflamação na fisiopatologia das arterioscleroses e síndromes coronarianas agudas. Estudos clínicos mostraram que a PCR pode ser útil na classificação do risco de indivíduos aparentemente saudáveis e nos pacientes com angina instável e no IAM (KUSHNER, 1990). A tabela 2 ilustra os valores de referência de PCR na avaliação do risco de doenças cardiovasculares e de processos inflamatórios ou infecciosos (KLUFT; MAAT, 2001; HAIDARI ET AL., 2001).
Tabela 2. Valores de referência de PCR na avaliação do risco de doenças cardiovasculares e de processos inflamatórios ou infecciosos (DANESH et al., 2004; SIN; MAN, 2003)
Quadro clínico Valores de PCR (mg/L)
Risco de doença vascular 3,0
Processo inflamatório ou infeccioso 5,0
A dosagem da proteína C reativa é uma forma importante de avaliar o risco para doenças cardiovascular, bem como acompanhar a evolução da doença. Porém, ainda é pouco utilizada na clínica devido à necessidade de técnicas ultra-sensíveis (KLUFT; MAAT, 2001).
1.6. Olanzapina
A olanzapina é um medicamento da classe dos antipsicóticos atípicos, que inclui, entre outros, a clozapina, a risperidona, a ziprasidona e o aripiprazol. Estes fármacos são utilizados numa ampla variedade de desordens psiquiátricas severas. Suas aplicações incluem tratamentos de curto prazo de psicoses agudas, desordens maníaco e psicótico-depressivas, assim como em estados agitados de delírio e demência, além dos tratamentos de longo prazo nas desordens psicóticas crônicas como a esquizofrenia (GARDNER; BALDESSARINI; WARAICH, 2005).
A vantagem dos antipsicóticos atípicos, e razão para sua introdução em larga escala na terapêutica, está na menor incidência de efeitos extrapiramidais (tremores, distonia, hipocinesia, acatisia, síndrome extrapiramidal, entre outros, causados pelo bloqueio dos receptores de dopamina D2 nos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais) induzidos por estes,
em relação aos antipsicóticos convencionais (MATSUI-SAKATA; OHTANI; SAWADA, 2005).
A olanzapina é estruturalmente similar à clozapina, e está classificada como uma tienobenzodiazepina, como mostra a figura 8. Como muitos antipsicóticos atípicos, em comparação com os típicos, a olanzapina possui uma maior afinidade pelos receptores de histamina, os muscarínicos e os -adrenérgicos. Também apresenta uma afinidade maior pelo receptor de serotonina 5-HT2 do que pelo receptor D2 de dopamina (ELI LILLY AND
COMPANY, 2008).
Figura 7. Estrutura química da Olanzapina e da Clozapina (ELI LILLY AND COMPANY, 2008).
C
18H
19N
4Cl
C
17H
20N
4S
A olanzapina apresenta uma cinética linear e sua meia vida varia de 21 a 54 horas. Assim, a concentração plasmática do estado de equilíbrio estável ou steady state é atingida aproximadamente uma semana após o início do tratamento. A olanzapina sofre amplo efeito de primeira passagem sendo metabolizada pelas isoenzimas 1A2 e 2D6 (rota menor) do sistema do citocromo P-450. O metabolismo do fármaco, bem como a sua biodisponibilidade não é afetado pela presença de alimentos no estômago, entretanto, pode aumentar ou diminuir na presença de agentes que induzem (tabaco) ou inibem (fluoxetina e ciprofloxacino) a atividade do citocromo P-450 1A2 (ELI LILLY AND COMPANY, 2008).
Os efeitos adversos associados ao uso da olanzapina descritos em literatura incluem: ganho de peso, resistência à insulina, hiperglicemia, dislipidemias e diabetes mellitus tipo II (NEWCOMER, 2004). Entre estes efeitos, o ganho de peso tem grande significância, já que o mesmo, associado à obesidade, é fator conhecido para o surgimento da hiperlipidemia e de outros transtornos endócrino-metabólicos. Assim, o ganho de peso associado ao uso de antipsicóticos atípicos como a olanzapina se torna crítico por induzir situações de risco cardiovascular em seus usuários, normalmente pacientes esquizofrênicos, que já possuem um risco de mortalidade por doença cardiovascular duas vezes maior que na população normal (MEYER; KORO, 2004).
Baldessarini et al., (2003), verificaram que a olanzapina induziu ganho de peso em quase 80% dos pacientes analisados, sendo que um terço destes apresentou ganho de peso a uma taxa de 1% do IMC por semana, sendo que no fim de 8 semanas a média de IMC do grupo de pacientes analisados que desenvolveram ganho de peso já se encontrava na faixa de obesidade.
Vários mecanismos foram propostos para o ganho de peso devido ao uso de antipsicóticos atípicos como a olanzapina, mesmo que sua relevância para a indução de hiperlipidemia ainda não esteja totalmente esclarecida. O antagonismo aos receptores de histamina H1 é bem conhecido por causar ganho de peso através do aumento de apetite. A
associação entre a alta afinidade pelo receptor H1 e o ganho de peso é encontrada entre vários
agentes psicotrópicos (KROEZE et al., 2003).
O antagonismo aos receptores serotoninérgicos 5-HT2 poderia exercer papel adicional
na responsabilidade pelo ganho de peso associado aos antipsicóticos atípicos, mas esta correlação não é concistente, já que o representante dessa classe com maior afinidade pelo receptor de serotonina (ziprasidona) aparenta ser o mais inócuo em relação ao aumento de peso (MEYER; KORO, 2004).
2. OBJETIVOS
Avaliar o ganho de peso em pacientes em terapia crônica com a olanzapina através dos parâmetros antropométricos: peso, índice de massa corpóreo – IMC, circunferência do braço – CB, circunferência do abdome – CA, circunferência do quadril – CQ, prega cutânea triciptal – PCT, prega cutânea biciptal – PCB, prega cutânea subescapular – PCSE e prega cutânea suprailíaca – PCSI, porcentagem de massa gorda, resistência e taxa metabólica basal – TMB.
Avaliar os parâmetros hemodinâmicos: pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e freqüência cardíaca.
Avaliar o perfil lipídico: colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol e triglicérides e a resistência periférica à insulina através do índice de HOMA-IR.
Avaliar os parâmetros bioquímicos: aspartato aminotransferase ou transaminase glutâmica oxalacética (AST ou TGO), alanina aminotransferase ou transaminase glutâmico pirúvica (ALT ou TGP), gama glutamiltransferase (GGT ou GT), creatinina, ácido úrico, amilase, insulina, bilirrubinas, glicemia, cálcio, sódio e potássio.
Determinar proteína C reativa.
Avaliar o nível de homocisteína plasmática por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE).
Determinar a concentração plasmática da olanzapina por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE).
Correlacionar dose/concentração plasmática da olanzapina com os parâmetros acima citados.