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O principal objetivo da Farmacogenética é otimizar os resultados em saúde através da personalização dos esquemas terapêuticos de acordo com as características genéticas de cada indivíduo. Para a sua aplicação é necessário desenvolver testes genéticos altamente específicos que permitam explicar a variabilidade interindividual nos efeitos dos fármacos com base nas alterações genéticas que afetam a farmacocinética e farmacodinâmica.

Previamente à introdução da Farmacogenética em ambiente clínico, é de extrema importância compreender a relação que existe entre a dose de fármaco administrada a um doente, a concentração plasmática que é obtida e a consequente resposta no organismo. Isto é, é fundamental conhecer os princípios básicos da farmacocinética e da farmacodinâmica dos fármacos. Senão vejamos, por consequência de variantes genéticas associadas a enzimas metabolizadoras de fármacos, têm sido reportadas algumas situações em que após a administração de doses iguais de um medicamento em indivíduos com as mesmas características observaram-se diferentes reações no organismo. De igual modo, o efeito observado pode não corresponder ao que seria esperado teoricamente devido à existência de polimorfismos genéticos que poderão ainda afetar os recetores aos quais se ligam as moléculas dos fármacos. Por exemplo, se existir uma alteração genética na região promotora, haverá uma redução do número de recetores; se a alteração genética afetar a região codificante, a afinidade para o recetor pode ficar comprometida (Ruaño & Valdes, 2010).

No entanto, para uma eficiente translação da teoria para a prática dos princípios da farmacogenética, é necessário reunir evidência científica suficiente que comprove a influência das variantes genéticas na relação entre a concentração plasmática dos fármacos ao longo do tempo (biodisponibilidade) e a sua ação no organismo. Esta associação foi demonstrada por Brockmoller, Kirchheiner, Meisel e Roots (2000) ao estudarem a relação entre a AUC (Area Under the Curve) para o fármaco omeprazol e as variantes genéticas associadas à CYP2C19. Pela análise da figura 4 pode verificar-se que variantes genéticas relativas a proteínas responsáveis pela metabolização de fármacos

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podem influenciar de forma significativa a sua concentração plasmática e a consequente ação no organismo.

Figura 4- Influência das variantes genéticas no metabolismo dos fármacos. Adaptado de Brockmoller et al. (2000).

Estima-se que nos Estados Unidos cerca de 75-96% das terapêuticas prescritas não são efetivas nomeadamente as que envolvem medicamentos que geram maior receita, podendo dar origem a consequências bastante negativas tanto para os doentes como para a economia do país (Dong & Wiltshire, 2017).

A ASHP defende que os testes farmacogenéticos podem melhorar todos os aspetos relacionados com a terapêutica se aplicados continuadamente em todos os serviços do sistema de saúde. Aponta como grandes vantagens desta prática a diminuição dos custos associados ao tratamento, o aumento da adesão à terapêutica, uma melhor seleção da medicação, diminuição do período de tratamento e ainda o aumento da segurança do doente.

Como dito anteriormente, a otimização da terapêutica é o propósito fundamental dos testes genéticos. Com base na sua interpretação, basta uma pequena alteração de dose, ou mesmo do próprio fármaco, para que os resultados na saúde do doente sejam substancialmente superiores aos até então observados. O ganho para o doente pode ser expresso, por exemplo, pela redução de efeitos adversos causados por uma quantidade

A aplicação da Farmacogenética em contexto de farmácia hospitalar

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excessiva de fármaco ou mesmo devido à utilização de um fármaco inadequado. Mesmo que as reações adversas não sejam classificadas como graves num curto prazo de tempo, podem a longo prazo tornar-se o oposto; de acordo com a ASHP, é cada vez mais evidente que os testes genéticos seriam a solução para contornar este problema. O mesmo se passa com as doses subterapêuticas que aparentemente não causam danos para o doente, contudo a longo prazo afetam a sua qualidade de vida na medida em que se o doente não sentir quaisquer melhorias da sua condição vai acabar por não aderir a terapêutica (Dong & Wiltshire, 2017). Para além da falta de efetividade dos medicamentos prescritos através da abordagem da medicina clássica, a ocorrência de RAM (reações adversas medicamentosas) é também um grande obstáculo ao sucesso de um tratamento. Por definição da OMS (Organização Mundial de Saúde), uma reação adversa medicamentosa é “qualquer resposta prejudicial ou indesejável e não intencional que ocorre com medicamentos em doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico, tratamento de doença ou para modificação de funções fisiológicas”. Devido à potencial gravidade da ocorrência destas reações, o INFARMED criou em 2012 o Portal RAM, que é uma plataforma que permite a notificação de tais reações pelos profissionais de saúde e pelos utentes. A última análise do segundo trimestre de 2017 acerca das notificações e casos de RAM recebidas pelo Sistema Nacional de Farmacovigilância aponta para um número total de 1307 e 1180, respetivamente. É de notar que de um número total de 1180 casos de RAM reportados, 75% são considerados graves e os restantes 25% não graves. Os números apresentados reforçam a ideia de que uma abordagem individual tem de ser tomada antes da instituição de um regime terapêutico, tendo como meta a diminuição destes valores.

Com base em importantes descobertas acerca da associação entre as variações genéticas e os diferentes fenótipos identificados no que respeita à resposta dos fármacos no organismo, a FDA (Food and Drug Administration) criou uma tabela com informação farmacogenética relevante. Esta tabela contém recomendações especiais para o uso de determinados fármacos, de acordo com vários biomarcadores genéticos, permitindo otimizar os resultados terapêuticos. Estes biomarcadores genéticos permitem identificar quais os doentes que respondem melhor a um determinado fármaco e os doentes que não beneficiam de uma dada terapêutica; sempre que possível, devem ser identificados para cada novo medicamento, durante o processo do seu desenvolvimento. A pesquisa de biomarcadores genéticos é, assim, fundamental antes da prescrição de certos

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medicamentos que apenas terão ação benéfica no organismo na presença de determinado gene (Ventola, 2013). A tabela desenvolvida pela FDA é uma ferramenta útil no exercício da medicina personalizada e poderá ser consultada previamente à constituição de qualquer regime terapêutico que inclua fármacos que tenham sido sujeitos a estudos farmacogenéticos. Esta tabela, que pode ser consultada na sua página eletrónica, inclui os fármacos até então aprovados pela FDA, por ordem alfabética, a área terapêutica a que se destinam, os biomarcadores identificados e, as respetivas informações revelantes que constam nos resumos das características dos medicamentos. A tabela 1 exemplifica a estrutura da tabela da FDA e indica quais os aspetos que são valorizados para cada fármaco de acordo com o respetivo biomarcador genético.

Tabela 1- Exemplo de alertas estabelecidos pela FDA que devem ser tidos em conta durante os tratamentos com capecitabina com base no biomarcador genético DPYD. Adaptado de Table of

Pharmacogenomics Biomarkers in Drug Labeling (2017).

Fármaco Capecitabina

Área terapêutica Oncologia

Biomarcador DPYD

Advertências e precauções de utilização

Mutações heterozigóticas ou homozigóticas no gene DPD resultam na ausência quase completa de atividade da enzima DPD (dihidropirimidina desidrogenase) e como consequência doentes portadores de tais mutações apresentam um risco aumentado de toxicidade aguda e reações adversas graves, podendo por em causa a vida do doente (por exemplo, mucosite, diarreia, neutropenia e neurotoxicidade). Não está definida nenhuma dose de capecitabina segura para doentes com atividade nula ou parcial da DPD.

Informação ao doente Os doentes devem ter consciência da sua condição e têm o dever de avisar o médico. Caso o doente seja portador de uma mutação no gene DPYD, deve ser alertado para a ocorrência de possíveis efeitos adversos durante a toma de capecitabina.

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