serum hepsidin düzeyi (pg/mL)
33 6. TARTIŞMA
Çalışmamızda Çölyak Hastalığı’nda tedavi öncesi ve sonrası hepsidin düzeylerini karşılaştırarak, hepsidinin tedavi uyumunun değerlendirilmesi ve takipte kullanılabilecek bir labarotuvar parametresi olup olmadığı göstermeyi amaçladık. Bu sayede hastaların rutin takiplerinde ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde hepsidinin faydalı bir marker olarak kullanılabileceğini göstermeyi hedefledik.
Çölyak Hastalığı sıklıkla demir eksikliği anemisi ve inflamasyonla karakterize bir hastalıktır. Baskın olan duruma göre hastanın kliniği değişmektedir. Çölyak Hastalığı olan bireylerin demir eksikliği gelişimine bir yatkınlığı vardır. Bunun nedeni olarak da Çölyak hastalarında mukozal hasarın baskın olarak duodenumda görülmesi ve duodenumun maksimum demir emilimi sağlayan bölge olması gösterilmektedir (145). Demir eksikliği anemisi, Çölyak Hastalığının en yaygın başvuru nedenlerinden birisidir (146).
Çölyak Hastalığı dışında Crohn Hastalığı ve Ülseratif Kolit gibi inflamatuvar bağırsak hastalıklarında hipokromik anemi ve düşük serum demir düzeyleri zamanla görülmektedir. Bu komplikasyonların görülme nedenleri arasında sık intestinal kanama, malabsorbsiyon ve inflamatuvar sitokinlerin yüksek düzeylerde seyretmesi sayılabilir. Bu durum da kronik hastalık anemisi veya inflamasyon anemisine katkıda bulunmaktadır. Bizim hasta grubumuzda da hemoglobin, demir ve ferritin düzeyleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük saptandı.
Hepsidin son zamanlarda keşfedilmiş düşük moleküler ağırlıklı hepatik peptiddir ve demir metabolizmasında önemli bir rol oynamaktadır. Demir, esansiyel bir elementtir ve normal hücre fonksiyonları ve sağlık açısından doğru bir dengede olması gerekmektedir (147). Ayrıca hepsidin, inflamasyonun tetiklediği IL-6 aracılı STAT3 sinyalizasyon yolu ile up-regüle edilir. Bu durum makrofajlarda, bir anti- inflamatuar yanıtı tetikler ve hepsidin antimikrobiyal aktivitesi sayesinde, antimikrobiyal çoğalmanın kontrolünde etkili olabilir (148).
Birçok çalışmada serum hepsidin düzeyleri ve çeşitli labarotuvar parametreleri arasında bir korelasyon olup olmadığı hepatik sirozlu, Kronik böbrek yetmezliği, malign hastalığı, Romatoid Artrit ve Sistemik Lupus Eritematozuslu hastalarda değerlendirilmiştir. Karaciğer hastalıklarında genel olarak serum hepsidin düzeylerinde azalma saptanmıştır (149). Kronik böbrek yetmezliği olan bireylerde ise hepsidin düzeylerinde artış saptanmıştır (150).
34
Literatürde hepsidin ve inflamasyon belirteçleri ile ilgili çalışmaların büyük çoğunluğu İBH hastaları üzerinde yapılmıştır. Ancak literatürde Çölyak Hastalığı’nda hepsidin ve inflamasyon belirteçleri ile ilgili veri yok denecek kadar azdır. IBD’li hastalarda hepsidin ve inflamasyon arasındaki ilişki daha önceki birçok çalışmada gösterilmiş ve serum veya idrar hepsidin düzeyleri ile CRP ve IL-6 düzeyleri arasında pozitif korelayon saptanmıştır (151,152). Farklı çalışmalarda İBH ve anemisi olan hastalarda hepsidin ile Crohn Hastalığı ve Ülseratif Kolit arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (144,152,153,154). Demir eksikliği anemisi olmayan IBD’li hastalarda hepsidin düzeyleri artmış olarak beklenmektedir. Bunun da sebebi hepsidinin bir akut faz reaktanı olmasına bağlanmaktadır. Özellikle IL-6’nın da değerlendirilebildiği çalışmalardan birinde Nemeth ve arkadaşları, hastalarda IL-6 ve hepsidinin pozitif bir korelasyon gösterdiğini bildirmişlerdir (11).
Hayvan çalışmalarında intestinal inflamasyona bağlı salınan IL-6’nın hepsidin mRNA sentezini stimüle ettiği gösterilmiştir. Semrin ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada Crohn Hastalığı’nda artmış IL-6 düzeyleri ve bununla ilişkili oral demir emiliminde azalma gösterilmiştir. Ancak bu çalışmada serum hepsidin düzeyi değerlendirilmemiştir (155).
Mecklenburg ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı olan hastalar değerlendirilmiş ve hepsidin ile inflamasyon markerları arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Aynı çalışmada hepsidin ile ferritin ve hastalık aktivitesi arasında anlamlı ilişki saptanırken, anemi ile hepsidin arasında ilişki saptanmamıştır (156). Bizim çalışmamızda hepsidin ile hemoglobin, demir, ferritin arasında anlamlı ilişki saptamadık.
Oustamanolakis ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı olan bireyler değerlendirilmiş ve hepsidin düzeylerinde belirgin artışlar saptanmıştır. Bu gruptaki hastaların %42’sinde anemi olduğu bildirilmiştir. Çok değişkenli analizler sonucunda serum hepsidin düzeylerinin ferritin ve hastalık aktivitesi ile korele olduğu ve anemi ile korelasyon bulunmadığı gösterilmiştir. Ayrıca sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hasta grubunda hepsidin düzeylerinin anemi durumundan bağımsız olarak düşük olduğu da saptanmıştır. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında IBD’li hastalarda saptanan yüksek hepsidin ve düşük prohepsidin düzeyleri bu iki hormonun IBD’de önemli rolleri olduğunu göstermektedir. Tek varyasyonlu analizlerde hemoglobin ile hepsidin arasında güçlü bir negatif korelasyon ve prohepsidin ile arasında pozitif bir korelasyon saptanması, anemi gelişiminde bu hormonların çok önemli katkısının olduğunu desteklerken, çok
35
değişkenli analizlerde inflamasyon anemisi ve demir eksikliği anemisini ayırt etmede bu hormonların düzeylerinin yetersiz kaldığı görülmüştür. Oustamanolakis ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışmada hepsidin ve ferritin arasında pozitif bir korelasyon saptanmıştır. Bu durum her ikisinin de akut faz reaktanı olması ve aktif inflamasyon süresince düzeylerinin artmış olması ile açıklanmıştır (144).
Başka bir çalışmada ise Crohn hastalığı olan 19 pediatrik hasta değerlendirilmiş ve inaktif hastalığı olan bireylerle aktif hastalığı olan bireyler arasında CRP, IL-6, idrar hepsidini karşılaştırılmıştır. Analizler sonucunda aktif hastalığı olan bireylerde CRP, IL-6, idrar hepsidini düzeylerinde belirgin artış saptanmıştır ve istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmuştur (155).
Semrin ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada IBD’li hastalarda CRP’nin hepsidin ile pozitif korelasyonu olduğu saptanmıştır (155). Bir başka çalışmada ise inflamatuvar barsak hastalığında hepsidin ile hastalık aktivitesi ve inflamasyon markerları arasında anlamlı ilişki saptanmadığı bildirilmiştir (157).
Bizim çalışmamızda ise serum hepsidin düzeyleri kontrol grubuyla karşılaştırıldığında hasta grubunda tedavi öncesi dönemde istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca bizim çalışmamızda serum hepsidin düzeyleri ile anemi parametreleri arasında anlamlı ilişki saptamadık, aynı zamanda hepsidin ile inflamasyon markerları arasında da anlamlı ilişki saptamadık. Ancak hasta grupta tedavi öncesi ve sonrası hemoglobin, demir, ferritin değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yükselme görülürken, hepsidin, CRP, sedimentasyon, WBC değerlerinde istatisiksel olarak anlamlı düzeyde düşüş saptanmıştır.
Arnold ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada sağlıklı populasyonla karşılaştırılan İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı olan ve normal veya düşük serum demir düzeyine sahip hastalar karşılaştırılmıştır. Hasta grubunda serum hepsidin düzeyleri anlamlı olarak daha düşük saptanmıştır. Arnold ve arkadaşları bu durumun nedeni olarak azalmış doğal immünite, intestinal epitelyal hasar ve Paneth hücre kaybını göstermiştir (158).
Hepsidin düzeylerinin çalışmalar arası bu kadar farklı olmasının nedeni hepsidin regülasyonunda görev alan kompleks patofizyolojik mekanizmalar olabilir. Çünkü hepsidin düzeyi vücuttaki demir deposu, hipoksi ve inflamasyon gibi birçok faktöre bağlı olarak değişkenlik göstermektedir.
36
Gastrointestinal sistem hastalıkları ile ilgili bazı çalışmalarda Çölyak Hastalığının etyopatogenezinde temel olarak inflamasyondan çok, intestinal bariyer fonksiyon bozukluğunun rolü olduğu bildirilmiştir (159,160).
Bizim çalışmamızda serum hepsidin düzeyi ile CRP, sedimantasyon ve lökosit düzeylerinin Çölyak hastalarında kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olduğunu saptadık ancak hepsidin ve inflamasyon belirteçleri arasında herhangi bir korelasyon saptamadık.
Biz, çalışmamızda sadece serum hepsidin düzeyini değerlendirdik. Ancak yapılan bazı çalışmalarda idrar hepsidin düzeyinin inflamatuvar bağırsak hastalıklarında aktif hastalıkla ilişkisi değerlendirilmiştir. Bu bizim çalışmamızın kısıtlılıklarından biri olarak sayılabilir.
Bizim çalışmamızda hasta grubunda tedavi öncesi dönemde serum hepsidin düzeyleri 136,63-359,75 pg/mL aralığında değişiyordu. Sağlıklı bireylerden oluşan kontrol grubunun serum hepsidin düzeyi ise 95,4-336,45 pg/mL arasındaydı. Ayrıca hasta grubunun tedavi sonrası serum hepsidin düzeyleri de 67,91-179,87 pg/mL arasındaydı. Çalışmamıza dayanarak Çölyak Hastalığı’nda serum hepsidin düzeyinin normal aralığını belirlemek güçtür. Çünkü hem hasta grubunda hem de sağlıklı kontrol grubunda hepsidin düzeyinin üst sınırı benzerdir. Fakat tedavi öncesi ve sonrası dönemler karşılaştırıldığında tedavi ile birlikte inflamasyonun baskılandığı ve bunun sonucunda hepsidin düzeylerinin azaldığı görülmüştür.
Çalışmamıza katılan hastaların 12’sinde (% 30) hemoglobin değeri 12 mg/dL’nin altındadır. Bu nedenle bizim çalışmamızda hepsidin düzeyini etkileyen temel faktör olarak demir eksikliği anemisinden ziyade kronik inflamatuvar süreç olarak düşünüyoruz. Her ne kadar lokal bir inflamasyon da olsa hastalarımızın çoğunda demir eksikliği anemisi olmaması sebebiyle hepsidindeki artışın sebebini aktif inflamasyon olarak değerlendiriyoruz.
Sonuç olarak hasta grupta, kontrol grubuna göre demir, ferritin, hemoglobin düzeylerinin daha düşük saptanması ve sedimentasyon, hepsidin düzeyinin daha yüksek saptanması Çölyak Hastalığı’nda hepsidin düzeylerinin demir metabolizmasından çok inflamasyondan etkilendiğini düşündürdü. Glutensiz diyetle birlikte azalan inflamasyon sonrası değerlendirilen hepsidin düzeylerinde belirgin azalma saptanması bize hastaların tedaviye yanıtını değerlendirmede hepsidinin önemli bir belirteç olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Hastaların takibinde ve tedavi yanıtının değerlendirilmesinde saptadığımız cut-off değeri kullanılabilir.
37 KAYNAKLAR
1.Maki M, Lohi O. Celiac Disease. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider BL, Sanderson IR (eds). Pediatric Gastrointestinal Disease. 4th ed. Ontario: B.C. Decker, 2004: 932-43.
2. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: Time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:1185–1194.
3. Demirçeken FG, Kansu A, Kuloğlu Z, et al. Human tissue transglutaminase antibody screening by immunochromatographic line immunoassay for early diagnosis of celiac disease in Turkish children. Turk J Gastroenterol 2008; 19: 14- 21.
4.Karaaslan H, Bektaş M, Bozkaya H, et al. Gönüllü kan donörlerinde gluten enteropatisi seroprevalansı. 20. Ulusal Gastroenteroloji Haftası, Ku- şadası. Turk J Gastroenterol 2003; 14 .
5. Anand BS, Callender ST, Warmer GT. Absorption of inorganic and haemoglobin iron in coeliac disease. Br J Haematol 1977;37:409–414.
6. Hin H, Bird G, Fisher P, et al. Coeliac disease in primary care: case finding study. BMJ 1999; 318:164–7.
7. Carroccio A, Iannitto E, Cavataio F, Montalto G, Tumminello M, Campagna P et al. Sideropenic anemia and celiac disease: one study, two points of view. Dig Dis Sci 1998;43:673–8.
8. Aisen P, Enns C, Wessling-Resnick M. Chemistry and biology of eukaryotic iron metabolism. Int J Biochem Cell Biol 2001;33:940–59.
9. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;276:7811–9.
38
10. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest 2002;110:1037–44.
11. Nemeth E, Valore EV, Territo M, Schiller G, Lichtenstein A, Ganz T. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein. Blood 2003;101:2461-3.
12. Jayantha A, Sangwaiya A, Bhatkal B, Geoghegan F, Busbridge M. Hepcidin and inflammatory bowel disease: dual role in host defence and iron homoeostasis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009;21(4):425–9.
13. Alaedini A, Green P.H. (2005) Narrative review: celiac disease:understanding a complex autoimmune disorder. Annals of Internal Medicine (142), 289-298.
14. Robins, G., Howdle, P.D. (2005) Advances in celiac disease. Current Opinion in Gastroenterology (21), 152-161.
15. Booth CC. History of celiac disease. BMJ 1989; 298:527.
16. Dicke WK. Simple dietary treatment for the syndrome of GheeHerter. Ned Tijdschr Geneeskd 1941; 85:1715.
17. Paveley, W.F. (1988) From Aretaeus to Crosby: a history of coeliac disease. British Medical Journal (297), 1646–1649.
18. W. (1950). Coeliac disease. Investigations of the harmful effects of certain types of cereal on patients suffering from coeliac disease. Utrecht University.
19. Dicke WK, Weijers HA, Van De Kamer JH. Coeliac disease. II. The presence in wheat of a factor having a deleterious effect in cases of coeliac disease. Acta Paediatr 1953; 42:34.
39
20. Van De Kamer JH, Weijers HA, Dicke WK. Coeliac disease. IV. An investigation into the injurious constituents of wheat in connection with their action on patients with coeliac disease. Acta Paediatr 1953; 42:223.
21. Paulley JW. Observation on the aetiology of idiopathic steatorrhoea; jejunal and lymph-node biopsies. Br Med J 1954; 2:1318.
22. Marsh, M.N. (1992) Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity ('celiac sprue'). Gastroenterology (102), 330-354.
23. Dieterich, W., Ehnis, T., Bauer, M., Donner, P., Volta, U., Riecken, E.O. ve diğerleri. (1997) Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nature Medicine (3), 797-801.
24. Molberg, O., McAdam, S.N., Korner, R., Quarsten, H., Kristiansen, C., Madsen, L. ve diğerleri. (1998) Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nature Medicine (4), 713-717.
25. Ascher H, Kristiansson B. Childhood coeliac disease in Sweden. Lancet 1994; 344:340.
26. Rubio-Tapia A, Ludvigsson JF, Brantner TL, et al. The prevalence of celiac disease in the United States. Am J Gastroenterol 2012; 107:1538.
27. Gujral N, Freeman HJ, Thomson AB. Celiac disease: prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment. World J Gastroenterol 2012; 18:6036.)
28. Karaarslan H., Bektaş M., Bozkaya H., Soykan İ., Bahar K., Özden A. (2003).Gönüllü kan dönorlerinde gluten enteropatisi seroprevelansı. 20. Ulusal Gastroenteroloji Haftası, Kuşadası, Antalya.
40
29. Gursoy, S., Guven, K., Simsek, T., Yurci, A., Torun, E., Koc, N. ve diğerleri. (2005) The Prevalence of Unrecognized Adult Celiac Disease in Central Anatolia.Journal of Clinical Gastroenterology, 39 (6), 508-511.
30. Yenice, N., Gümrah, M., Kozan, A. (2005) Asemptomatik bireylerde gluten sensitif enteropati seroprevalansı. Akademik Gastroenteroloji Dergisi, 4 (2), 94-96.
31. Patel D, Kalkat P, Baisch D, Zipser R. Celiac disease in the elderly. Gerontology 2005; 51:213.
32. Farrell RJ, Kelly CP , Celiac Sprue . N Engl J Med 2002; 346;180-8.
33. Cataldo F, Marino V. Increasd prevalance of autoimmune diseases in first degreee relatives of patients with celiac disease. J Pediatric Gastroenterology 1999 ;117:293-303.
34. Kagnoff MF. Celiac disease. A gastrointestinal disease with environmental, genetic, and immunologic components. Gastroenterol Clin North Am 1992; 21:405.
35. Schuppan D. Current concepts of celiac disease pathogenesis. Gastroenterology 2000; 119:234.
36. Petronzelli F, Bonamico M, Ferrante P, et al. Genetic contribution of the HLA region to the familial clustering of coeliac disease. Ann Hum Genet 1997; 61:307.
37. Greco L, Corazza G, Babron MC, et al. Genome search in celiac disease. Am J Hum Genet 1998; 62:669.
38. Kaukinen K, Partanen J, Mäki M, Collin P. HLA-DQ typing in the diagnosis of celiac disease. Am J Gastroenterol 2002; 97:695.
39. Al-Toma A, Goerres MS, Meijer JW, et al. Human leukocyte antigen-DQ2 homozygosity and the development of refractory celiac disease and enteropathy- associated T-cell lymphoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:315.
41
40. Liu E, Lee HS, Aronsson CA, et al. Risk of pediatric celiac disease according to HLA haplotype and country. N Engl J Med 2014; 371:42.
41. Romanos J, van Diemen CC, Nolte IM, et al. Analysis of HLA and non-HLA alleles can identify individuals at high risk for celiac disease. Gastroenterology 2009; 137:834.
42. (Hunt KA, Zhernakova A, Turner G, et al. Newly identified genetic risk variants for celiac disease related to the immune response. Nat Genet 2008; 40:395.)
43. Marsh M. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the sprectrum of gluten sensitivty. Gastroenterology 2001; 120:636-51
44. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the Diagnosis and Treatment of Celiac Disease in Children: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: 1-19.
45. Farrell RJ, Kelly CP. Celiac Sprue. N Engl J Med 2002; 346: 180-8.
46. Marsh M. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum ofgluten sensitivity (‘celiac sprue’). Gastroenterology 1992; 102: 330-54.
47. Pittschieler K, Ladinser B. Coeliac disease: screened by a new strategy. Acta Paediatr Suppl 1996; 412:42.
48. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997; 3:797.
49. Dieterich W, Laag E, Schöpper H, et al. Autoantibodies to tissue transglutaminase as predictors of celiac disease. Gastroenterology 1998; 115:1317.
42
50. Sulkanen S, Halttunen T, Laurila K, et al. Tissue transglutaminase autoantibody enzyme-linked immunosorbent assay in detecting celiac disease. Gastroenterology 1998; 115:1322.
51. Volta U, Granito A, Parisi C, et al. Deamidated gliadin peptide antibodies as a routine test for celiac disease: a prospective analysis. J Clin Gastroenterol 2010; 44:186.
52. Molberg O, Mcadam SN, Körner R, et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nat Med 1998; 4:713.
53. Van de Wal Y, Kooy Y, van Veelen P, et al. Selective deamidation by tissue transglutaminase strongly enhances gliadin-specific T cell reactivity. J Immunol 1998; 161:1585.
54. Maiuri L, Ciacci C, Ricciardelli I, et al. Association between innate response to gliadin and activation of pathogenic T cells in coeliac disease. Lancet 2003; 362:30. 55. Cinova J, Palová-Jelínková L, Smythies LE, et al. Gliadin peptides activate blood monocytes from patients with celiac disease. J Clin Immunol 2007; 27:201.
56. Esposito C, Paparo F, Caputo I, et al. Anti-tissue transglutaminase antibodies from coeliac patients inhibit transglutaminase activity both in vitro and in situ. Gut 2002; 51:177.
57. Forsberg G, Hernell O, Melgar S, et al. Paradoxical coexpression of proinflammatory and down-regulatory cytokines in intestinal T cells in childhood celiac disease. Gastroenterology 2002; 123:667.
58. Matysiak-Budnik T, Moura IC, Arcos-Fajardo M, et al. Secretory IgA mediates retrotranscytosis of intact gliadin peptides via the transferrin receptor in celiac disease. J Exp Med 2008; 205:143.
59. Lammers KM, Lu R, Brownley J, et al. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology 2008; 135:194.
43
60. Rubin CE, Brandborg LL, Phelps PC, Taylor HC Jr. Studies of celiac disease. I. The apparent identical and specific nature of the duodenal and proximal jejunal lesion in celiac disease and idiopathic sprue. Gastroenterology 1960; 38:28.
61. Zanini B, Caselani F, Magni A, et al. Celiac disease with mild enteropathy is not mild disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11:253.
62. Gopal P, McKenna BJ. The collagenous gastroenteritides: similarities and differences. Arch Pathol Lab Med 2010; 134:1485.
63. Troncone R, Greco L, Mayer M, et al. Latent and potential coeliac disease. Acta Paediatr Suppl 1996; 412:10.
64. Matysiak-Budnik T, Malamut G, de Serre NP, et al. Long-term follow-up of 61 coeliac patients diagnosed in childhood: evolution toward latency is possible on a normal diet. Gut 2007; 56:1379.
65. Jamma S, Rubio-Tapia A, Kelly CP, et al. Celiac crisis is a rare but serious complication of celiac disease in adults. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8:587.
66. West J, Logan RF, Hill PG, Khaw KT. The iceberg of celiac disease: what is below the waterline? Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:59.
67. Collin P, Reunala T, Pukkala E, et al. Coeliac disease--associated disorders and survival. Gut 1994; 35:1215.
68. Catassi C, Fabiani E, Rätsch IM, et al. The coeliac iceberg in Italy. A multicentre antigliadin antibodies screening for coeliac disease in school-age subjects. Acta Paediatr Suppl 1996; 412:29.
69. Chin RL, Sander HW, Brannagan TH, et al. Celiac neuropathy. Neurology 2003; 60:1581.
70. Ludvigsson JF, Reutfors J, Osby U, et al. Coeliac disease and risk of mood disorders--a general population-based cohort study. J Affect Disord 2007; 99:117.
71. Carroccio A, Iannitto E, Cavataio F, et al. Sideropenic anemia and celiac disease: one study, two points of view. Dig Dis Sci 1998; 43:673.
44
72. Mant MJ, Bain VG, Maguire CG, et al. Prevalence of occult gastrointestinal bleeding in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:451.
73. Murray JA, McLachlan S, Adams PC, et al. Association between celiac disease and iron deficiency in Caucasians, but not non-Caucasians. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11:808.
74. Fickling WE, McFarlane XA, Bhalla AK, Robertson DA. The clinical impact of metabolic bone disease in coeliac disease. Postgrad Med J 2001; 77:33.
75. Schmitz F, Herzig KH, Stüber E, et al. On the pathogenesis and clinical course of mesenteric lymph node cavitation and hyposplenism in coeliac disease. Int J Colorectal Dis 2002; 17:192.
76. Book L, Zone JJ, Neuhausen SL. Prevalence of celiac disease among relatives of sib pairs with celiac disease in U.S. families. Am J Gastroenterol 2003; 98:377.
77. Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Lahr BD, et al. Predictors of family risk for celiac disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:983.
78. Greco L, Romino R, Coto I, et al. The first large population based twin study of coeliac disease. Gut 2002; 50:624.
79. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Celiac Disease 2004. Available at: http://consensus.nih.gov/ (Accessed on October 25, 2004.
80. Mäki M. The humoral immune system in coeliac disease. Baillieres Clin Gastroenterol 1995; 9:231.
81. Unsworth DJ, Brown DL. Serological screening suggests that adult coeliac disease is underdiagnosed in the UK and increases the incidence by up to 12%. Gut 1994; 35:61.
82. Kárpáti S, Meurer M, Stolz W, et al. Ultrastructural binding sites of endomysium antibodies from sera of patients with dermatitis herpetiformis and coeliac disease. Gut 1992; 33:191.
45
83. Valeski JE, Kumar V, Beutner EH, et al. Immunology of celiac disease: tissue and species specificity of endomysial and reticulin antibodies. Int Arch Allergy Appl Immunol 1990; 93:1.
84. Grodzinsky E, Hed J, Skogh T. IgA antiendomysium antibodies have a high positive predictive value for celiac disease in asymptomatic patients. Allergy 1994;