Sentetik AGE İnhibitörler

Sentetik AGE inhibitörlerinden sadece birkaçı glikasyonun erken basamaklarında, indirgen şeker ve amino grubu arasındaki reaksiyona müdahale ederek schiff bazı ve AGE'lerin oluşumunu inhibe ederler (Şekil 1.16). Örneğin aspirin diğer adıyla asetilsalisilik asit proteinin serbest amino grubunu asetilleyerek glikasyonu engeller (Malik ve Meek 1994, Caballero ve ark. 2000) ve diyabetin ileri komplikasyonlarını önler. Anti-inflamatuar ilaç olan diklofenak proteinle örneğin serum albumin ile non-kovalent bağlanma yaparak, proteini indirgen şekerin saldırısına karşı koruyarak glikasyonu engeller (Van Boekel ve ark. 1992). İnositol güçlü antiglikasyon özelliğe sahip olup insan lens proteinlerinin glikasyonunu % 57-67 azaltmaktadır (Ramakrishnan ve ark. 1999). Metformin, pioglitazon ve pentoksifilin gibi bazı AGE inhibitörleri glikasyonun erken basamaklarında ılımlı inhibisyon gösterirler (Rahbar ve ark. 2000).

Şekil 1.16. Glikasyonun erken basamaklarında etkili olan sentetik AGE inhibitörleri

Sentetik inhibitörlerin çoğu glikasyonun ileri basamağında oluşan AGE'lerin önlenmesinde çok önemli rol alırlar (Şekil 1.17.). Glikasyon esnasında oluşan reaktif karbonilleri inhibe edip ve radikalleri söndürerek Amadori ürünlerinin oluşmasını bloke

25

ederler. Aminoguanidin (AG) ve piridoksamin karbonil söndürme özelliklerden dolayı en çok araştırılan tipik AGE inhibitörleridir. AG nükleofilik bir hidrazin türevidir, glikasyon kaynaklı -dikarbonil araürünleri ile reaksiyona girme özelliğinden dolayı diyabetin komplikasyonlarının önlenmesinde rol alır (Thornalley 2003). AG, piridoksamin ile kıyaslandığında bovine serum albumin modelde daha etkili AGE inhibitörü olduğu bulunmuştur (Voziyan ve ark. 2002). Diğer bir dikarbonil söndürücü olan tiyamin pirofosfat da piridokamine kıyasla daha güçlü antiglikasyon özelliğe sahiptir (Booth ve ark. 1997). Metformin (Beisswenger 1999, Ruggiero-Lopez 1999), buformin (Kiho ve ark. 2005) ve karnosin (Hipkiss ve ark. 1994, Yan ve Harding 2005)

in vitro glikasyonda reaktif karbonil türlerini indirgeyerek proteini korumaya alırlar

(Hipkiss 1998, Bonnefont-Rousselot 2001).

Sentetik bileşikler güçlü AGE inhibitörü olmalarına karşın aynı zamanda yan etkilere de neden olmaktadırlar. AG'nin klinik denemelerde gastrointestinal bozukluğa anemiye ve grip benzeri septomlara neden olduğu bilinmektedir (Freedman ve ark. 1999, Williams 2004).

26

Şekil 1.17. Glikasyonun ileri basamaklarında etkili olan sentetik AGE inhibitörleri 1.14. Doğal Ürünlerden AGE İnhibitörleri

Sentetik bileşiklerle kıyaslandığında doğal bileşiklerin tüketiminin insan sağlığı için daha güvenli olduğu kanıtlanmıştır. Bazı bitki ekstraktlarından elde edilen, fraksiyonların ve bileşiklerin AGE oluşumu üzerine inhibisyon aktiviteleri son yıllarda yoğun bir şekilde çalışılmaya başlanmıştır. Oksidatif stres, AGE oluşumunu artırmakta ve hızlandırmaktadır. Antioksidant bileşikler AGE oluşumunu önleyen ajanlar olarak davranırlar. Bitkilerin yapısında bulunan fenolik bileşiklerin antiglikasyon aktiviteleri araştırılmıştır. Antiglikasyonun sürecinde, antioksidantların en yaygın etki mekanizması serbest radikalleri söndürmeleridir (Şekil 1.18.) Vitamin C ve E, karetenoid, selenyum ve fenolik bileşen olarak antosiyanin, flavanoid, katekin ve lipoik asit içeren gıdalar

27

antioksidant bakımından da zengindir. Bu bileşenler meyve ve sebzelerde (vitamin C, antosiyanin, flavanoid), kabuklu yemiş tohumları ve yağlarında (vitamin E), şarap ve çikolatada (flavanoid), ıspanak, karaciğer, brokoli ve patateste (lipoik asit) bulunurlar (Wu ve ark. 2011).

Allium Sativum (sarımsak); kardiyovasküler ve yaşlılıkla ilişkili hastalıkların

önlenmesinde çok önemli rol oynar. Kolesterol ve trigliserit seviyelerini düşürür, hipertansiyonu önler ve lipoprotein (LDL) oksidasyonunu inhibe eder. Sarımsak ekstraktının en önemli aktif bileşeni olan S-allilsistein güçlü bir antioksidant ve radikal söndürücüdür. Katalaz, süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz gibi in vivo antioksidant enzimlerin de etkilerini artırmaktadır (Wu ve ark. 2011). İn vitroçalışmalar sarımsak ekstraktının AGE (CML) gibi oluşumunu inhibe ettiğini göstermektedir (Ahmad 2006). Hayvan modellerinde S-etilsistein ve S-propilsisteinin plazma HbA1c seviyesini azalttığı gözlemlenmiştir (Lin ve Yin 2008). Başka bir in vitro modelde sarımsak ekstraktından elde edilen 6 organik sülfür bileşiğinin LDL glikasyonu önleme aktiviteleri araştırılmıştır; S-allilsistein, S-etilsistein, S-propilsistein, S-metilsistein bileşikleri diallilsülfid ve diallildisülfid bileşiklerinden daha güçlü antiglikasyon aktivite gösterdikleri tespit edilmiştir (Huang ve Horng 2004). In vivo çalışmalarda sarımsak ekstraktının diyabetik farelerde (STZ kaynaklı) hipoglisemik aktiviteye sahip olduğu gözlemlenmiştir (Rajani ve ark. 2008).

28

29

Ilex paraguariensis mate çayı olarak da bilinir, Güney Amerika bölgesinde

yetişmektedir. Birçok çalışma göstermektedir ki, mate çayı yalnızca vitamin ve mineral açısından zengin değil aynı zamanda yeşil çaydan üç kat daha fazla polifenol katekin ve flavanoid içermektedir (Heck ve Mejia 2007). Günümüzde de Güney Amerika'daki milyonlarca insan mate çayını günlük tüketmektedirler. Son yıllarda bu geleneksel çay Dünyanın başka büyük kentlerine de yayılmıştır. Lunceford ve Gugliucci (2005), mate çayı eksraktının, in vitro MG kaynaklı BSA glikasyonunu, yeşil çay ekstraktından daha fazla inhibe ettiğini ileri sürmektedirler. Kafeik asit ve klorogenik asit, I. paraguariensis ekstraktının en önemli aktif bileşenleridir (Gugliucci ve ark. 2009).

Tarçın Lauraceae ailesine aittir. Geleneksel baharattır, yaprakları ve kabukları aroma verici olarak kullanılır. Tüm tarçın veya su ekstraktının, metabolik sendromların semptomlarını azalttığı, obeziteye karşı koruduğu, inflamasyon ve protein glikasyonunu önlediği ileri sürülmüştür (Qin ve ark. 2010). Peng ve ark (2008), farklı çözücülerle hazırlanmış tarçın kabuğu ekstraktının antiglikasyon aktivitesini araştırmışlar ve etil asetat ekstraktının en iyi antiglikasyon aktivite gösterdiği sonucuna varmışlar. Etil asetat ekstraktından, CML ve pentosidin oluşumunu inhibe eden katekin ve prosiyanidin B2 fraksiyonlarını elde etmişler. Prosiyanidin B2 aynı zamanda RCS (Reaktif Karbon Türleri) söndürücü özelliğine sahiptir ve AG ile benzer mekanizmayla glikasyonu önler (Peng ve ark. 2010).

Rosmarinus officinalis (biberiye), Akdeniz Bölgesinde yetişen küçük aromatik

çalıdır. Uçucu yağ bakımından oldukça zengindir. Yaprakları sıklıkla baharat olarak kullanılır, ana bileşenleri karnosik asit ve karnasoldur. İlk kez Kim ve Kim (2003), R.

officinalis ekstraktının antiglikasyon aktivitesi olduğunu tespit etmişler ve bunun

antioksidant aktivitesiyle yakından ilişkili olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Hsieh ve ark. (2007) daha sonraki çalışmalarda, kardiyovasküler hastalıklarda ve nörodejeneratif bozukluklarda R. officinalis'in olası glikasyon önleyici rolünü araştırmışlar. MG kaynaklı kollajen glikolizasyonu model sisteminde biberiye ekstraktı, AG'e eşdeğer antiglikasyon aktivite göstermiştir. Aynı zamanda LDL oksidasyonunu ve glukoz kaynaklı glikasyonu inhibe ettiğini ileri sürmüşlerdir.

Camellia sinensis (yeşil çay), Dünya çapında uzun geçmişi olan çok popüler bir

30

antioksidandır. Nakagawa ve arkadaşları (2002) tarafından yapılan bir çalışma, yeşil çayın su ekstraktının antiglikasyon aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir. Bu özelliği yapısında bulunan epigallokatekin, epigallokatekin gallat (Şekil 1.19.) gibi çay polifenolleri ile ilişkilendirilmiştir. Hayvan çalışmalarında yeşil çay ekstraktının 14 günlük C57BL/6 fare modelinde kollajen glikasyonunu ve floresans AGE ürünlerinin oluşumunu inhibe ettiği tespit edilmiştir (Kathryn ve ark. 2003). Başka bir çalışmada yeşil çay veya siyah çay (% 1.25) içirilen diyabetik sıçanlarda katarakt oluşumunun önlendiği gözlemlenmiştir (Vinson ve Zhang 2005).

Şekil 1.19. Karbonil söndürücü özelliği olan bazı çay polifenollerinin kimyasal yapıları Doğal kaynaklı on flavonoidin hiperglisemi kaynaklı protein modifikayonunu in

vitro önleme etkileri çalışılmıştır. Luteolinin protein glikasyonunu her basamağında

önlediği bulunmuş, diğer flavonoidlerden daha etkili antiglikasyon aktivite gösterdiği rapor edilmiştir. Bunun yanısıra radikal söndürme özelliği ile glikasyon inhibisyonu arasında çok güçlü pozitif bir ilişki olduğu belirtilmiştir.

31

Genel olarak flavonlar; flavanol, flavanon ve izoflavon ile kıyaslandığında daha güçlü inhibisyon etkisi gösterirler (Vinson ve Zhang 2005) (Şekil 1.20). İnhibisyon etkilerini flavon> flavanol>flavanon olarak sıralanmaktadır (Wu ve Yen 2005).

Şekil 1.20. Genel flavonoidlerin kimyasal yapıları

Bir hayvan modeli çalışmasında, fenolik asitler, kafeik asit ve elajik asit her 100 g fare diyetine 2.5 veya 5 g eklenerek diyabetik farelere 12 hafta boyunca veriliyor. HbA1c, glikolizlenmiş albumin ve renal karboksimetillizin (CMC) seviyelerinde bir

azalma olduğu gözlemleniyor. Bir başka hayvan modeli çalışmasında; yeşil çay ekstraktı 4 hafta boyunca hergün kg başına 300 mg ekstrakt olacak şekilde diyabetik farelere veriliyor. 4 haftanın sonunda farelerde kan glukoz seviyesinde, total AGE floresans yoğunluğunda ve Hb1Ac seviyesinde anlamlı düşüş gözlemleniyor. Aynı çalışmada yeşil çay farelerin içtikleri suya eklenerek veriliyor fakat kontrol grubuyla kıyaslandığında kan glukoz seviyesinde çok anlamlı değişiklik olmuyor ancak lens floresans yoğunluğunda düşüş gözlemleniyor (Mustata ve ark. 2005).

1.15. Doğal Ürünlerin Aktivitesindan Sorumlu Olan Sekonder Metabolitler