Sağlık İle İlgili Fiziksel Uygunluk Parametreleri Vücut Kompozisyonu

As bombas iônicas, também conhecidas como sistemas de transporte ativo primá- rio, são proteínas que movem íons através das membranas celulares contra o gradiente de concentração. Para promover esse fluxo ativo de íons, elas utilizam fontes de ener- gia primária como luz, energia redox ou energia derivada da hidrólise do Trifosfato de Adenosina (ATP). Comparadas com os canais iônicos, as bombas são sistemas de trans- porte de íons extremamente lentos, movendo íons através da membrana em uma taxa entre 10-1000 íons por segundo [Lauger, 1991]. Assim, enquanto um pequeno número de canais iônicos rapidamente altera a diferença de potencial na membrana (o número de íons de sódio e potássio necessários para polarizar ou despolarizar a membrana é relativamente pequeno), um grande número de bombas lentamente e continuamente movem íons para manter as concentrações apropriadas: alta concentração de potássio e baixa concentração de sódio dentro da célula.

A família de bombas ATPases do tipo P são transportadores ativos que catalisam a hidrólise do ATP para originar ADP e fosfato inorgânico, com libertação de energia. A bomba de sódio e potássio modelada no Capítulo 6 é um dos representantes dessa

família. Uma ATPase do tipo P é usualmente uma proteína integral que atravessa a membrana plasmática e que apresenta 10 regiões. Algumas vezes ela pode ter uma segunda subunidade [Lehninger et al., 2004].

Uma bomba pode assumir um número diferente de estados E0, E1, ..., En, que se

diferem pela presença de ligantes, como íons ou fosfato, e pela configuração do sítio de ligação, se está voltado para dentro ou fora da célula [Lauger, 1991]. A Figura 4.4 mostra esse mecanismo da bomba de mudar sua configuração para alternar o sítio de ligação entre os lados da membrana. Essa mudança de configuração é usualmente associada com uma grande mudança de afinidade iônica, devido à mudanças da estru- tura proteica. É importante ainda destacar que além das configurações onde o sítio de ligação está voltado para dentro ou fora da membrana, existe um estado intermediá- rio (occluded state) em que os íons estão presos dentro da proteína e não podem ser liberados para nenhum dos dois lados da membrana.

Figura 4.4. Mecanismo de mudança de configuração da bomba. E′ _{e E}′′ _são

estados com sítios de ligação voltados para fora e dentro da célula, respectiva- mente. No occluded state, o íon não pode mover nem para dentro, nem para fora da célula. Pequenos círculos brancos representam grupos ligantes da proteína.

As bombas iônicas também podem ser alvos de toxinas que provocam modificações no comportamento das mesmas. Um exemplo é a toxina palitoxina que permite que o sítio de ligação da bomba de sódio e potássio esteja acessível tanto dentro quanto fora da célula, o que leva a destruição do gradiente iônico essencial para a mesma [Rodrigues et al., 2008].

A complexa dinâmica das bombas é usualmente descrita por uma via bioquímica composta por um conjunto de reações elementares que lhes permitam passar pelos estados E0 → E1 → ... → Enpara que a troca de íons entre os dois lados da membrana

sequência ordenada de reações, as quais são associadas constantes de taxas cinéticas [Ciobanu et al., 2002; Chapman et al., 1983; Rodrigues et al., 2008; Lauger, 1991]. Além disso, segundo Kwiatkowska et al. [2008], para modelar vias biológicas o modelo tipicamente apropriado é CTMC e, portanto, o emprego de PMC na modelagem e análise desses sistemas é natural.

Existem ainda condições sob as quais uma bomba funciona no sentido reverso. Por exemplo, para a bomba de sódio e potássio, cuja energia é obtida pela quebra (hidrólise) de ATP, produzindo difosfato de adenosina (ADP) e fosfato (Pi), o funcionamento no

sentido reverso conduz a síntese de ATP pela ligação de ADP e Pi. Dessa forma, as

condições favoráveis para a reversão dessa bomba seriam baixa concentração de ATP, alta concentração de ADP e Pi e um forte gradiente iônico para íons de sódio e potássio

Metodologias para Modelagem de

Sistemas Biológicos

Este capítulo sumariza as principais metodologias para modelar sistemas biológi- cos através da técnica de verificação de modelos, sendo várias delas empregadas na modelagem dos sistemas de transporte de íons que será apresentada nos próximos ca- pítulos. Elas são aplicadas principalmente quando há necessidade de se ter mais de um representante de uma mesma espécie (um tipo de molécula ou íon, por exemplo). Esse aumento no número de representantes é normalmente associado ao aumento do número de estados do modelo. Dessa forma, algumas das técnicas de modelagem, como as abordagens populacional e a baseada em níveis, visam, sobretudo, contornar essa limitação quando o modelo envolve um grande número de representantes de moléculas ou íons. Destaca-se que essas técnicas são aplicadas aos modelos PRISM, que, por ser um PMC exato, sofre mais com o problema da explosão do espaço de estados que o BIOLAB.

Novamente, para ilustrar a aplicação das técnica de modelagem, o conjunto de reações químicas mostrado na Figura 5.1 será considerado ao longo deste capítulo.

5.1 Abordagem Individual

A abordagem individual modela o estado de cada novo representante da espécie individualmente através de um módulo adicional na ferramenta PRISM. A Figura 5.3 ilustra o procedimento para estender o modelo da Figura 5.2, elaborado no Capítulo 3, de maneira que haja agora dois representantes das moléculas A e B no sistema de reações mostrado na Figura 5.1.

No modelo estendido, um módulo para cada molécula extra é adicionado, usando o recurso de renomeamento da linguagem PRISM que cria uma cópia idêntica do módulo

Reações:

1. A + B ⇋ A: B (formação do complexo)

2. A ⇀ (degradação)

Taxas das reações

- formação do complexo A : B : r1

- quebra do complexo A: B : r2

- degradação : r3

Figura 5.1. Sistema de reações químicas empregado como exemplo ao longo do

capítulo.

existente, exceto pelos nomes das variáveis, as quais são dados novos nomes. Posteri- ormente, a construção system ... endsystem é empregada para descrever como os módulos do sistema são compostos para produzir o modelo final. Como as moléculas do tipo A não interagem entre si, elas são compostas usando o operador de paralelismo assíncrono |||, que não as permite sincronizar em nenhuma ação. O mesmo é verdade para as moléculas do tipo B. O operador de paralelismo || é então usado para compor esses subsistemas, fazendo-os sincronizar em todas as ações de mesmo rótulo. Se o ope- rador ||| não fosse utilizado, seria preciso introduzir diferentes rótulos (e ações) para representar cada uma das possíveis interações entre as moléculas A e B (por exemplo, ações da forma bind_i_j representariam ligações da i-´esima molécula A com a j-´esima molécula B) e impedir que as moléculas de mesmo tipo interajam entre elas mesmas.

A abordagem individual é algumas vezes necessária quando a propriedade de in- teresse se refere ao comportamento de um representante particular da espécie. En- tretanto ela é pouco escalável e sofre do problema da explosão do espaço de estados [Kwiatkowska et al., 2010]. A metodologia alternativa é o emprego da abordagem ba- seada em população, onde apenas o número de representantes de cada tipo de espécie é modelado através de contadores.