Tablo 12: Hasta Özellikleri, Tedavi ve Yan Etki Durumuna Göre Mortalite Oranlarının Değerlendirilmesi Mortalite p değeri Yok (n=28) Var (n=61) Cinsiyet Erkek Kadın 19 9 39 22 0,718 Yaş <50 yaş 50-59 yaş 60-69 yaş >70 yaş 11 6 7 4 18 18 17 8 0,776 Tanı Melanom RCC KHDAK 19 6 3 53 4 4 Hesaplanmadı IFN Almamış Almış 13 15 38 23 0,160 Tedavi Hattı 1.hat 2.hat ≥3.hat 4 10 14 6 26 29 0,745
28 İmmünoterapi sayısı 1 ilaç 2 ilaç (kombinasyon/switch) 16 12 51 10 0,007 (p<0,05) Yan Etki Yok Var 12 16 43 18 0,013 (p<0,05) Vitiligo Yok Var 21 7 60 1 0,001 (p<0,05)
Cinsiyet, yaş, tedavi hattı aldığı immünoterapi ilacı sayısı, önceki tedavilerinde IFN yer alıp almadığı ve yan etki özelliklerine göre mortalite oranları değerlendirildi. Birden fazla immünoterapi ilacı alanlarda mortalite daha düşük bulundu (p=0,007). Yan etki gelişenlerde ve vitiligo gelişenlerde motalite istatistiksel olarak anlamlı derece düşük bulundu (sırasıyla p=0,013 ve p=0,001).
Şekil 6: Genel sağkalım eğrisi
Çalışmaya dahil edilen hastalarda medyan genel sağkalım süresi 39±4,105 (%95 CI:30,9-47,0) ay olarak gözlendi. 1. yılda kümülatif sağkalım hızı %92±2,4, 2. Yılda %72,9±4,7 ve 5. Yılda %37,4±5,6 olarak saptandı.
29 Tablo 13: Tanılara Göre Sağkalım Süreleri
Tanı Ortanca Değerleri
Tahmin Standart Hata
Melanom 38,000 5,298
RCC 75,000 29,253
KHDAK 37,000 13,301
Log Rank Değeri:3,739 df:2 p değeri: 0.154
Tanılara göre sağkalım süreleri incelendi. Melanom hastalarında medyan genel sağkalım süresi 38±5,29 (%95 CI:27,6-48,3) ay, RCC hastalarında 75±29,25 (%95 CI:17,6- 132,3) ay ve KHDAK hastalarında 37±13,3 (%95 CI:10,9-63,07) ay saptandı. P değeri 0,154 bulunduğu için tanılara göre sağkalım süreleri arasında istatistiksel anlamlı farklılık
saptanmadı.
Tablo 14: İmmünoterapi İlacı Sayısına Göre Sağkalım Süreleri
İmmünoterapi Sayısı Ortanca Değerleri
Tahmin Standart Hata
1 ilaç 37,000 4,21
2 ilaç (kombinasyon/switch) 56,000 11,88
Log Rank Değeri:4,308 df:1 p değeri: 0.038
Kullandıkları immünoterapi ilacı sayısına göre sağkalım süreleri değerlendirildiğinde bir immünoterapi ilacı alanlarda medyan sağkalım 37±4,21 (%95 CI:28,7-45,2) ay
saptanırken kombinasyon tedavisi veya bir ilaçtan diğer ilaca geçme şeklinde birden fazla immünoterapi ilacı almışlarda 56±11,8 (%95 CI: 32,6-79,3) ay olarak saptandı. %95
güvenilirlikle p değeri 0,038 saptandığı için birden fazla immünoterapi ilacı alanlarda anlamlı olarak genel sağkalım süresi daha uzun saptandı.
Tablo 15: Yan Etki Görülme Durumlarına Göre Sağkalım Süreleri
Yan Etki Ortanca Değerleri
Tahmin Standart Hata
Yok 37,000 5,914
Var 44,000 9,027
30 Herhangi bir immün aracılı yan etki ortaya çıkan ve yan etki gelişmeyen gruplar
arasında genel sağkalım süreleri karşılaştırıldı. Yan etki gelişmeyen grupta medyan sağkalım süresi 37±5,914 (%95 CI: 25,4-48,5) ay , yan etki gelişen grupta 44±9,027 (%95 CI:26,3- 61,6) ay saptandı. Her iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,101).
Şekil 7: Vitiligo gelişenlerde genel sağkalım
Ancak; vitiligo gelişmeyenlerde 5. yılda genel sağkalım %36,1±5,6 saptanırken, vitiligo ortaya çıkan hastalarda 5. yılda genel sağkalım %83,3±15,2 saptandı. Vitiligo gelişen
hastalarda sağkalım süresi %95 güven aralığı ile istatistiksel olarak belirgin şekilde daha uzun saptandı (p=0,027).
Bazal ve 9. haftadaki NLO değerlerine göre genel sağkalım analizi yapıldı.
Tablo 16: Bazal NLO Değeri ile Sağkalım İlişkisi
Bazal NLO Ortanca Değerleri
Tahmin Standart Hata
<5 37,000 6,856
≥5 38,000 14,241
31 Bazal NLO değerleri ile genel sağkalım süreleri açısından literatürdeki çalışmalara göre belirlenen cut-off değerine göre iki grup olarak incelendi. NLO değeri 5 in altında olan grupta median genel sağkalım 37±6,856 ay iken 5 veya üzerinde olan grupta 38±14,241 ay olarak saptandı. NLO 5’in altında olan ve 5 veya daha yüksek olan iki grup incelendiğinde iki grup arasında anlamlı fark saptamadı (p=0,584).
Tablo 17: 9. Hafta NLO Değeri ile Sağkalım İlişkisi
9. Hafta NLO Ortanca Değerleri
Tahmin Standart Hata
<5 50,00 23,881
≥5 18,000 10,392
Log Rank Değeri:11,131 df:1 p değeri: 0,001
9. haftadaki NLO değerleri de daha önce belirlenen cut-off değerine göre iki grup olarak incelendi. NLO değeri 5 in altında olan grupta median genel sağkalım 50±23,881 ay iken 5 veya üzerinde olan grupta 18±10,392 ay olarak saptandı. NLO 5 ve üzeride olan grupta sağkalım istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptandı (p:0,001).
32 5.TARTIŞMA
İmmüno-onkoloji ve bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine karşı kullanılması fikrinin temelleri her ne kadar 20. yüzyılın başlarında atılmaya başlandıysa da, yaklaşık son 10 yıldır hızlanan bu alandaki gelişmelerle birlikte immünoterapi kanser tedavisinde hızla temel tedavilerden biri haline gelmekte. Günümüze kadar kullanılan diğer tedavi yöntemlerinden hem hedefi, hem sonuçları ve sağkalım verileri, hem de yan etki profili farklılıklar gösteren bu yeni tedavi alanı, bu konuda ard arda gelen akademik yayınlar ve çalışmalarla
aydınlatılmaya çalışılmakta.
Denetim noktası inhibitörleri ile immün sistemin aktivasyonu, normal doku ve organlara karşı gelişen immün yanıtlara yol açabilir. Otoimmün yan etkiler daha çok cilt reaksiyonları (raş, kaşıntı, kserozis) olarak ortaya çıkabilmekle birlikte gastrointestinal sistem ve endokrin organları da sıklıkla etkilemektedir. İmmünoterapide hedeflenen hücre grubu tümör değil bağışıklık hücreleri olduğu için bağışıklık hücrelerinin ulaşabildiği her alanda yani tüm organlarda yan etkiler karşımıza çıkmaktadır. Bazı yan etkiler tedavi kesildikten sonra da görülebilmektedir. Oldukça geniş yan etki profili bulunmasına rağmen yan etkiler nedeniyle mortalite ve tedavi sonlandırılması gerekliliği de düşük oranlarda saptanmıştır. Tedavi gerektiren yan etkiler kortikosteroid veya gerekirse başka immünsupresif ajanlarla kontrol edilebilmektedir.
İpilimumab alan metastatik melanom hastalarının değerlendirildiği 1265 hastalık bir metaanalizde tedavi ilişkili yan etki oranı %74 saptanmış, grade 3-4 yan etki oranı ise %24 olarak bulunmuş (11).
CheckMate 067 çalışmasında tedavi ilişkili yan etkiler nivolumab ve ipilimumab kombinasyon terapisi alanlarda %96, tek başına nivolumab alanlarda %82 ve tek başına ipilimumab alanlarda %86 saptanmış. Grade 3-4 yan etkiler ise sırası ile %55, %16 ve %27 oranında izlenmiş. En sık görülen grade 3-4 yan etki gastrointestinal yan etkiler olarak görülmüş. Nivolumab alanlarda gastrointestinal yan etkiler %4 oranında görülürken, ipilimumab alanlarda bu oran %12 olarak saptanmış (75).
33 Genel olarak gastrointestinal yan etkiler anti-CTLA-4 tedavilerde anti-PD-1 tedavilere göre daha yüksek oranda saptanırken bu durum hipofizit için de geçerli olarak görülmüş ve ipilimumab alan hastalarda otoimmun hipofizit daha sık saptanmış (88). Anti-PD-1
tedavilerde ise pnömonitis sıklığı özellikle önceden bilinen akciğer hastalığı olanlarda diğer tedavilerden fazla izlenmiş. Özellikle bu durum anti-PD-1 tedavi alan KHDAK hastalarında belirgin olarak artış göstermiş (89). Bizim verilerimizde hipofizit saptanan 3 hastadan 2’si nivolumab 1 tanesi ipilimumab almaktaydı. Nivolumab alanlarda daha fazla hipofizit
saptandığı izlendi. Ancak örneklem sayısının azlığı nedeniyle literatüden farklılık gösteren bu veri için genel bir yargıya varmanın doğru olmayacağı düşünüldü.
Metastatik melanom hastalarında nivolumab ve kemoterapiyi karşılaştıran CheckMate 037 çalışmasında nivolumab alan hastaların %68’inde yan etki izlenirken grade 3 ve üzeri yan etki oranı %9 saptanmıştır. Aynı çalışmada bu oranlar kemoterapi alan hastalar için sırasıyla %79 ve %31 olarak bulunmuştur. Nivolumab alan hastalarda en sık görülen yan etkiler sırasıyla %24 oranında halsizlik, %16 kaşıntı, %11 diyare olarak saptanmıştır. Nivolumab alanlarda ortaya çıkan tüm yan etkiler kılavuz önerileri ve immünsupresif tedaviler ile gerilemiştir (6).
İleri evre melanom hastalarında ipilimumab ve pembrolizumabın karşılaştırıldığı Keynote006 çalışmasında grade 3 ve üzeri yan etki pembrolizumab alanlarda %10-13, ipilimumab alanlarda %20 bulunmuştur (7).
Hodi ve arkadaşlarının yaptığı 676 metastatik melanom hastasında ipilimumab ve gp100’ü karşılaştırdığı çalışmada sadece ipilimumab alan kolda %80 oranında immün ilişkili yan etki gözlenmiş, %30 hastada grade 3 veya 4 yan etki ortaya çıkmıştır (5).
Bizim çalışmamızda kullanılan immünoterapi ilacından ve tanıdan bağımsız olarak değerlendirildiğinde hastaların %37,1’sinde yan etki gözlenirken bunlardan %27’sinde grade 1-2, %10’unda grade 3-4 yan etki izlendi. Yan etkiler immünoterapi ajanlarına göre
incelendiğinde ipilimumab alanların %22,7’sinde, nivolumab alanların %52,6’sında ve pembrolizumab alanların %50’sinde immün ilişkili yan etki olduğu görüldü. Grade 3-4 yan etkiler ipilimumab, nivolumab ve pembrolizumab alan hastalarda sırası ile %6, %13,1 ve % 16,6 oranlarında izlendi. Bu oranların özellikle tüm gradeler olarak değerlendirildiğinde literatürden daha düşük oranda saptandığı izlendi. Sonuçlardaki bu farklılıkların öncelikli olarak çalışmanın retrospektif olması nedeniyle veri depolama ve kayıt altına alma problemleri sonucu ortaya çıkmış olabileceği düşünüldü.
34 Hastalarımızın %48,3’ü 3. hat tedavi olarak ve %40,4’ü 2. hat tedavi olarak
immünoterapi almaktaydı. İmmünoterapiye göre yan etkileri daha yüksek olarak görülen ve özellikle konstitüsyonel semptomlara daha fazla yol açan bu tedavilerden sonra imünoterapi alan hastalarda halsizlik, yorgunluk, kaşıntı, raş vb. semptomları kabullenme, yan etki olarak algılamama ve bu nedenle hekime belirtmeme gibi durumların ortaya çıkmış olabileceği düşünüldü.
İpilimumab alan hastalarda ortaya çıkan yan etki oranındaki literatüre göre düşüklük bu immünoterapi ilacının ilk onay alan ve ülkemizde de gerek erken erişim programları gerek sosyal güvenlik kapsamında ilk kullanıma giren immünoterapi ilacı olmasından kaynaklanmış olabileceği düşünüldü. İmmünoterapinin ilk klinik kullanıma girmesinden günümüze yan etki profili şimdiye kadar bilinen diğer tedavi yöntemlerinden farklılık gösteren bu ilaçlar için çeşitli yan etki değerlendirme ve tedavi kılavuzları yayınlanmaya başladı. Literatüre yeni eklenen veriler ve olgu bildirimleri sayesinde bu kılavuzlar güncellenmeye devam etti (90- 92). İlk onaylan bu immünoterapi ilacının yan etkileri açısından klinik farkındalık düzeyinin az olması, bu açıdan hasta sorgulaması ve takiplerinin kaydının yetersiz kalmasına yol açmış olabilir.
Literatürdeki immünoterapi yan etkileri ile ilgili gerçek yaşam verilerinin ise bizim çalışmamıza daha yakın sonuçları bulunmaktadır. İleri evre RCC hastalarında nivolumab ve everolimusu karşılaştıran CheckMate025 çalışmasında tedavi ilişkili yan etki %79, grade 3 ve üzeri yan etki %19 saptanmış (93). İtalya’da erken erişim programı kapsamında Nivolumab alan 389 RCC hastasının yer aldığı gerçek yaşam verilerini içeren bir çalışmada tedavi ilişkili yan etki oranı %32 ve grade 3-4 yan etki oranı %7 olarak saptanmıştır (94). Tüm bu
saydığımız sebeplerden ötürü gerçek yaşam verilerinde yan etki oranları daha düşük saptanıyor olabilir.
İmmünoterapi ile en sık cilt reaksiyonlarının ortaya çıktığı gözlenmiştir. Nivolumab ve pembrolizumab alan hastalarda raş ve kaşıntı %28-37 oranında izlenirken, vitiligo %9-11 hastada görülmüştür (7, 95). Pembrolizumab veya nivolumab alan 496 ileri evre melanom hastasının dahil edildiği retrospektif bir çalışmada cilt yan etkisi %8,3 saptanmış. Aynı çalışmada gastrointestinal yan etkiler %4,2, otoimmün hepatit %2,2, pankreatit %1,8, endokrin yan etkiler %6 olarak gözlenmiştir. Endokrin yan etkiler kendi içinde ayrı ayrı incelendiğinde %1,8 hastada hipotiroidi, %2,2 hastada tiroidite bağlı hipertiroidi, %0,8 hastada hipofizit, %0,8 hastada diyabet saptanmıştır (96). GİS yan etkileri ipilimumab alan
35 hastalarda anti-PD-1 alanlara göre daha yüksek oranlarda görülmüştür. İpilimumaba bağlı diyare ve kolit oranları %6-16 saptanmıştır (5, 76).
Bizim çalışmamızdaki hastalarda da en sık gözlenen yan etki 22 hastada (%24,7) izlenen cilt bulguları idi. Sırasıyla %11,2 (n=10) hastada hipotiroidi, %7,9 (n=7) hastada diyare, %3,4 (n=3) hastada hipofizit, %2,2 (n=2) hastada pnömonitis ve %2,2 (n=2) hastada otoimmün hepatit izlendi. 1 hastada hiperlipidemi, 1 hastada interstisyel akciğer hastalığı ve 1 hastada artrit gözlendi. Çalışmamızdaki yan etki grupları değerlendirildiğinde en sık cilt yan etkilerinin görülmesi, bunu gastrointestinal ve endokrin yan etkilerin izlemesi açısından literatürdeki verilerle bu oranların uyumlu olduğu görüldü.
Cinsiyet ve yaş gruplarına göre yan etki gelişme oranları arasında gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. İnterferonun immün sistemi aktive edici etkisi göz önünde bulundurularak daha önce interferon kullanma durumu ile yan etki gelişim oranları arasında ilişki gözlenip gözlenmediğine bakıldı. Ayrıca daha önce kemoterapi alması ve çoklu hat tedavi almış olmasının olası myelosupresif etkisi ile yan etki gelişme oranları arasında farklılık araştırıldı. Gruplar arasında fark saptanmadı.
İmmünoterapi ilaçlarının kullanıma girmesinden sonra farklı denetim noktalarının veya tümör immün çevresinin ayrı ayrı hedeflenmesini temel alan kombinasyon tedavileri
denenmeye ve sağkalıma olan olumlu etkileri bildirilmeye başlandı. Ancak artmış etki oranları ile birlikte yan etki oranlarında da artış izlendi. CheckMate067 çalışmasında bu oranlar; Grade 3-4 yan etkiler açısından değerlendirildiğinde nivolumab alanlarda %16, ipilimumab alanlarda %27 oranında iken ipilimumab ve nivolumabın kombine kullanıldığı hastalarda %50 den fazla izlenmiştir (75). RCC hastalarında ipilimumab ve nivolumab kombinasyonunun sunitinible karşılaştırıldığı bir çalışmada kombinasyon tedavisi alanlarda grade 3-4 yan etki %46 olarak saptanmıştır (97).
İmmünoterapi ilaçlarının etkilerinin uzun süre devam ettiği bilgisinden yola çıkılarak bir ilaca yanıtsızlık nedeniyle başka bir immünoterapi alan hastalarla kombinasyon tedavisi alan hastalar bir grup olarak birlikte değerlendirildi ve sadece tek bir immünoterapi ilacı almış olan grupla karşılaştırıldı. Bu iki grup değerlendirildiğinde yan etki gelişimi oranları
arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı saptandı (p=0,005). Birden fazla immünoterapi ilacı alanlarda yan etki oranı daha fazla bulundu. Daha önce literatürde bildirilmiş verilerle
uyumluydu. Ayrıca hastaların immünoterapi aldıkları süreye göre yan etki oranları
incelendiğinde de istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,000). Geç ortaya çıkabilen birçok immün ilişkili yan etki görülebilmesi nedeniyle ve immün sistemin uzun süre aktif
36 kalmasının daha çok otoimmünite yaratabileceği hipotezi ile uyumlu olarak da 1 yılın
üzerinde immünoterapi alan hastalarda yan etki gelişme oranının belirgin olarak artış gösterdiği izlendi.
CheckMate 069 çalışmasında yan etkilerin ortaya çıkış zamanları incelendiğinde grade 3-4 yan etkilerin 12-14 hafta civarında ortaya çıktığı görülmüş. İpilimumab ve nivolumab kombine alan grupta yan etkilerin başlama süresi için median zamanlar cilt yan etkileri için yaklaşık 2 hafta, gastrointestinal yan etkiler için 7 hafta ve endokrin yan etkiler için 9 hafta olarak bildirilmiştir (98). İpilimumab ile bu süreler cilt yan etkileri için 3-4 hafta,
gstrointestinal ve hepatik yan etkiler için 6-7 hafta ve endokrin yan etkiler için 9 hafta olarak bildirilmiştir. Endokrin yan etkilerin ortaya çıkış medyan zamanı 20 hafta ve cilt yan etkileri için 6 hafta saptanmıştır (99).
Bizim çalışmamızda vitiligo dışındaki cilt yan etkilerinin ortalama 10,67 hafta sonra, diyarenin 12,71 hafta, endokrin yan etkilerin ise ortalama 18,78 hafta sonra ortaya çıktığı görüldü. Bildirilen verilere göre çalşmamızda yan etki ortaya çıkış zamanlarının daha geç olması yine verilerin kayıtlanması, hastaların raş, kaşıntı vb. bulguları daha geç olarak hekime bildirmesi veya ciddi morbidite oluşturmayan bazı yan etkileri sorgulanmadığı sürece hekime bildirmekten kaçınılması nedeniyle olmuş olabileceği düşünüldü. Ortaya çıkan diğer yan etkilerin görülme zamanları ise literatürdeki sıraya uymaktaydı. Cilt yan etkileri daha erken ortaya çıkarken bunu sırası ile gastrointestinal yan etkiler ve endokrin yan etkiler
izlemekteydi.Etkileri uzun süreli devam edebilen bu tedavilerde geç ortaya çıkan hatta tedavi kesildikten sonra ortaya çıkan yan etkiler bildirilmiştir. Çalışmamızda en geç ortaya çıkan yan etki bir hastada 99 ay sonra ortaya çıkan vitiligo benzeri depigmentasyon olarak görüldü. Anti-PD-1 ve Anti-PD-L1 tedaviler ile daha geç ortaya çıkan ve daha uzun süren yan etkiler izlenirken bizim çalışmamızda da ipilimumab ile yan etkilerin ortalama olarak daha erken ortaya çıktığı pembrolizumab ve nivolumab alanlarda ise daha geç görüldüğü izlendi.
Nivolumab ile ilgili yapılan ileri evre melanom, RCC, KHDAK, kastrasyon dirençli prostat kanseri ve kolorektal kanser hastalarının dahil edildiği güvenlik çalışmasında yan etki nedeniyle tedavi kesilme oranı %5 saptanmıştır (78). İmmünoterapi ilişkili ölüm oranı %1’in altında gibi çok düşük bir oranla izlenirken, yan etki ciddiyeti ve sıklığının ilaç dozu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (76). Bizim çalışmamızda 2 hastanın tedavilerinin yan etki nedeniyle kesilmek zorunda kaldığı görüldü. Bu hastalardan birinde otoimmun hepatit, diğerinde İAH nedeniyle tedavi kesilmişti. İlaca bağlı yan etki nedeniyle tedavi kesilme yüzdesi %2,25 olarak saptandı. İlaç yan etkisi nedeniyle ölüm gözlenmedi.
37 Otoimmün yan etkilerin tedavi etkinliğindeki artışla doğru orantılı olduğunu gösteren büyük çaplı çalışmalar bulunmaktadır (100-102). İmmün yan etkilerden vitiligonun sağkalım ile ilişkisi daha net görülmüştür. 5737 hastalık bir meta-analizde vitiligo ortaya çıkan
hastalarda hem progresyonsuz sağkalım sürelerinde vitiligo görülmeyenlere göre hem de genel sağkalım sürelerinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmuştur. Vitiligo ortaya çıkan hastalarda diğer gruba göre ölüm ve progresyon riskinin yaklaşık olarak 3 kat daha az olduğu bildirilmiştir (13). Çalışmamızda da herhangi bir immün aracılı yan etki gelişenlerde ve vitiligo gelişenlerde mortalite istatistiksel olarak anlamlı derece düşük bulundu (sırasıyla p=0,013 ve p=0,001). Vitiligo gelişen hastalarda sağkalım süresi %95 güven aralığı ile istatistiksel olarak daha uzun saptandı (p=0,027).
Cinsiyet, yaş, tedavi hattı aldığı immünoterapi ilacı sayısı, daha önce interferon tedavisi alıp almaması ve yan etki özelliklerine göre mortalite oranları değerlendirildi. Birden fazla immünoterapi ilacı alanlarda mortalite daha düşük bulundu (p=0,007). Kombine
immünoterapi alanlarda tedavi yanıtı oranlarının ve genel sağkalım sürelerinin daha yüksek olduğu düşünüldüğünde bu durum literatürle uyumluydu (75).
İleri evre melanom hastalarında yapılan CehckMate067 çalışmasında median genel sağkalım tek başına nivolumab alan kolda 37.6 ay olarak saptanırken, tek başına ipilimumab alan kolda 19.9 olarak saptanmıştır. Kombinasyon tedavilerinde ise genel sağkalım daha iyi bulunmuştur. 2 yıllık genel sağkalım nivolumab ve ipilimumab kombinasyon tedavisi alan grupta %64 saptanırken tek başına nivolumab alanlarda %59 ve tek başına ipilimumab alanlarda %45 saptanmıştır. 3 yıllık verilere bakıldığında ise ipilimumab ve nivolumab kombinasyon tedavisi alanlarda %58, tek başına nivolumab alanlarda %52 ve tek başına ipilimumab alanlarda %34 saptanmıştır (75). Çalışmamızdaki melanom hastalarında
hastalarında medyan genel sağkalım süresi 38±5,29 (%95 CI:27,6-48,3) ay olarak saptanırken 2 yıllık genel sağkalım %69 ve 3 yıllık genel sağkalım %51 olarak bulundu. Yetmiş iki melanom hastasından 17 tanesi tedavi değişikliği veya kombinasyon tedavisi olarak birden fazla immünoterapi ilacı almış olduğu için sağkalım verilerinin tek başına ipilimumab alan gruptan yüksek ve kombinasyon tedavisi alan gruba göre düşük saptanmış olması literatürle uyumlu olarak düşünüldü.
Çalışmamızdaki hastaların kullandıkları immünoterapi ilacı sayısına göre sağkalım süreleri değerlendirildiğinde bir immünoterapi ilacı alanlarda medyan sağkalım 37±4,21 (%95 CI:28,7-45,2) ay saptanırken kombinasyon tedavisi veya bir ilaçtan diğer ilaca geçme şeklinde birden fazla immünoterapi ilacı almışlarda 56±11,8 (%95 CI: 32,6-79,3) ay olarak saptandı.
38 %95 güvenilirlikle p değeri 0,038 saptandığı için birden fazla immünoterapi ilacı alanlarda anlamlı olarak genel sağkalım süresi daha uzun saptandı. İmmünoterapi etkisinin ilaç
kesildikten sonra devam ettiği de düşünülürse bir immünoterapi ilacından diğerine geçenlerin de dahil olduğu grup için kombinasyon tedavilerinde bildirilen sağkalımdaki artış oranlarına benzer oranlar literatür ile uyumluydu.
Tümör ve doğal bağışıklık sistemi arasında kompleks bir ilişki bulunmaktadır. İmmünoterapi fikrinin temelini de oluşturan genel sonuç immün sistemin tümörü ortadan kaldırmak yönünde çalıştığı ve etkinlik sağladığı yönündedir. Öte yandan inflamasyon hastalık progresyonu ve kötü sağkalım ile de ilişkilidir. Sistemik inflamasyon nötrofiliye ve lenfositopeniye yol açmaktadır. Yüksek NLO değerlerinin malignite hastalarında daha düşük sağkalım ve kötü prognoz ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır(103-108). İpilimumab ile yapılan çalışmalarda bazal NLO’nın 5 in altında olmasının daha iyi sağkalım sonuçları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir(109). İmmünoterapi alan hastalarda tedavi
esnasındaki NLO değişimlerinin de tedavi sonuçları ile ilişkisini gösteren çalışmalar bulunmaktadır(110, 111).
Çalışmamızda hastaların nötrofil/lenfosit oranları (NLO) tedaviye başlandığı anda ve 9. haftada değerlendirildi. NLO’nun standart bir cut-off değeri belirlenmemiş olsa da
çalışmamızda literatürde daha önce sıklıkla kullanılmış olan ve malignite hastalarında sağkalımla ilişkilendirilmiş oran olan 5 değeri kullanıldı(112). NLO 5 ve üzeride olan grupta sağkalım istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptandı (p=0,001).
39 6.SONUÇ
Kanser immünoterapisi alanındaki hızlı gelişmeler ve yeniliklerle birlikte aydınlatılması