PVP‐HPC karışımlarının kullanımı
3.2.3 Süperkritik Tanecik Tasarım Proseslerinin Ölçeğinin Büyütülmesi ve Ticarileşmesi
Tezin literatür özeti kısmında da belirtildiği gibi hem bilimsel hem endüstriyel açıdan ilgi çeken ve büyük ölçeğe taşınmış özellikle gıda sektöründe kullanılan birçok SCF prosesi bulunmaktadır [4, 27, 140, 154]. Genel anlamda tüm süperkritik proseslerinin büyük ölçeğe taşınmasındaki engeller olarak yüksek yatırım maliyetleri ve büyük hacimli yüksek basınç ekipmalarının tasarlanmasında karşılaşılan teknik zorluklar gösterilse de her tanecik tasarım prosesinin kendine özgü kısıtları da bulunmaktadır [27, 154]. Bölüm 3.2.2’de yeri geldikçe bu kısıtlara kısaca değinilmiş fakat proses ekonomisinden bahsedilmemiştir. Ayrıca, tezin hipotez kısmında SCF ile tanecik tasarım proseslerinin ölçek büyütmeye, ticari açıdan uygulamaya ve yaygınlaştırmaya elverişli prosesler olduğu öne sürülmüş fakat ekonomik koşullar el vermediğinden ölçek büyütme çalışması yapılamamıştır. O nedenle bu bölümde, proseslerin ölçek büyütme açısından sahip olduğu kısıtlar tekrar ele alınmış ve öne sürülen bu hipotez literatürde yer alan bazı ölçek büyütme çalışmalarına dayanılarak desteklenmiştir. Verilen örneklerle SCF ile tanecik tasarım proseslerinin büyük ölçekte hayata geçirildiği gözler önüne serilirken ölçek büyütmede önemli olan parametreler ve karşılaşılan zorluklara da kısaca değinilmiştir.
SCF ile tanecik tasarım prosesleri arasında işlem basamakları ve prosesin dayandığı teorik olgular açısından açıklanması ve modellenmesi en basit oluşu nedeniyle RESS prosesi ölçek büyütme açısından avantajlı bir proses olsa da sahip olduğu bazı kısıtlar bu prosesin ekonomik açıdan uygulanabiliriliğini oldukça düşürmektedir [28, 154]. Çöktürülecek olan maddenin SCF içerisindeki çözünürlüğü bu kısıtların başında
gelmektedir [20, 78, 154]. Çoğu maddenin SCF içerisindeki çözünürlüğü düşüktür ve % 1‐2 (ağ.) çözünürlüğe sahip olan bir maddenin mikronizasyonu için birkaç 100 bar basınca ihtiyaç duyulmaktadır. Bu da 1 kg ürün elde edebilmek için birkaç 10 veya 100 kg CO2 gerektiği anlamına gelmektedir. Yüksek CO2 tüketimi de bu prosesin ekonomik açıdan uygulanabilirliğini ve endüstriyel potansiyelini oldukça düşürmektedir. Bu nedenle, RESS prosesinin ancak işletme maliyetlerinin işlenen hammaddenin fiyatından düşük olduğu durumlarda ya da scCO2 içerisinde çözünürlüğü yüksek olan maddelerin mikronizasyonunda kullanımının uygun olduğu belirtilmiştir [31, 154]. Roche firması tarafından patenti alınan HIV virüsüne karşı yapılan tedavilerde kullanılan Saquinavir aldı ilacın yarı pilot sistemde mikronizasyonundan elde edilen sonuçlar da tatminkar olmayıp bu prosesin ticari açıdan değerinin düşük olduğunu göstermektedir [20]. Japon Kao firmasının endüstriyel ölçeğe taşıdığı RESS prosesinde kompozit mikrotanecikler elde etmek amacıyla scCO2 içerisinde çözünmeden dağıtılmış talk tanecikleri çözünürlüğü yüksek olan bir floropolimer kullanılarak kaplanmış fakat homojen bir kaplama gerçekleştirilememiştir [31, 155]. Bu prosesin akışkan yatakla birleştirilerek modifiye edilmesiyle ise daha kararlı ve tekdüze bir kaplama gerçekleştirilerek daha başarılı sonuçlar elde edilmiştir [31, 156, 157]. Örneklerde de görüldüğü gibi RESS prosesinin endüstriyel açıdan uygulanabilirliği oldukça kısıtlıdır.
İşlem basamakları ve prosesin dayandığı teorik olgular açısından açıklanması ve modellenmesi RESS prosesine göre daha zor olmasına rağmen SCF karşıt çözücü proseslerinin ölçek büyütmeye daha elverişli olduğu ve genel olarak ilaç, polimer ve gıda ürünleri için endüstriyel potansiyelinin yüksek olduğu belirtilmiştir [20, 31, 154]. Üretim kapasitesi yüksek olmasına rağmen bu prosesler daha fazla işlem basamağına sahiptirler. Bu durum göz önüne alındığında daha fazla ekipman kullanımı, bu ekipmanların tasarımı ve işletiminde karşılaşılan zorluklar gündeme gelmektedir. Bu proseslerde organik çözücü kullanıldığı için bunun elde edilen toz üründen ve çevrimiçi kullanıldığı durumlarda saflaştırılması için CO2’den uzaklaştırılması gerekmektedir. Bunun yanı sıra, elde edilen toz ürünlerin basınçlı hücreden alınması ve işlenmesi de proses teknolojisinin geliştirilmesinde birtakım güçlüklerle karşılaşılan alanlardır [154]. GAS prosesiyle ilgili yapılan çalışmalarda bu prosesle tekrarlanabilir sonuçlar elde edildiği ve ölçek büyütmeye elverişli olduğu belirlenmiştir [27, 158, 159]. Aynı şekilde
SAS prosesinin de ölçek büyütmeye elverişli olduğunu ortaya koyan çalışmalar bulunmaktadır [160‐163]. Bu çalışmalarda özellikle nozül tasarımı üzerinde durulmuştur [160, 164]. Papet vd.nin [162] yaptığı çalışmada ölçek büyütme faktörü 20 olan bir sistemde 1 ton/yıl kapasiteyle üretim yapılabildiği görülmüştür. Jung vd. [163] insülin hormonunun mikronizasyonu için SAS prosesinin geniş ölçeğe taşınması üzerine yaptıkları çalışmada 0.5, 4 ve 50 lt olmak üzere üç farklı hacimde yüksek basınç hücresi tasarlamışlar ve her üçünde de benzer boyutta tanecikler elde etmişlerdir. York vd. [165] de kurdukları pilot ölçekli SEDS prosesinde nikotinik asit ve salbutamol sülfatı mikronize etmişler ve tatmin edici sonuçlar elde etmişlerdir. Bunun dışında Baldyga vd. [166] parasetamol ilacını mikronize etmek amacıyla SEDS prosesini laboratuvar, pilot ve endüstriyel ölçekli olmak üzere üç tipte tasarlamışlardır. Her birinde kullanılan hücre hacmi ve nozül çapı srasıyla şöyledir: 0.05 lt ve 200 µm, 2 lt ve 400 µm ve 10 lt ve 900 µm. Her üç tipteki proseste de elde edilen taneciklerin boyutlarının aynı olduğu görülmüştür.
Şekil 3. 17 Unde GmbH (Hagen, Almanya) tesisinde kurulu toz lesitin üretmek için kullanılan AS prosesi, üstteki beyaz kısım: toz üretimi, alttaki mavi kısım: ürün toplama [154]
Avrupa, Japonya ve Amerika’daki bazı araştırma gruplarının CAN‐BD, SAA, ASES ve PGSS yöntemlerine dayanarak çalışan laboratuvar ve pilot ölçekli sistemleri
bulunmakta olup bu sistemler saatte birkaç gram ile kilogram arasında değişen üretim kapasitelerine sahiptir [167]. Bunun yanı sıra, endüstriyel ölçeğe taşınabilmiş ve işlemekte olan birçok tesisin bulunduğu üreticileri tarafından belirtilmiştir. Bu tesisler, yılda birkaç kilogram ile birkaç ton arasında değişebilen üretim kapasitesilerine sahiptir. Şekil 3.17’de gösterilen ve 2007 yılında hayata geçirilen tesis 200 kg/h üretim kapasitesine sahiptir [154].
Şekil 3. 18 Pilot ölçekli sistem (X1): CO2 akış hızı: 5 kg/h, atomizasyon hücresi: 0.5 lt [77] Perrut vd. [77] ASES prosesi üzerine yaptıkları ölçek büyütme çalışmasında, sırasıyla CO2 akış hızı ve hücre hacmi 5 kg/h ve 0.5 lt (X1) olan pilot ölçekli ve bu sistem temel alınarak ölçek büyütme faktörünün 10 ve 100 olduğu 50 kg/h ve 5 lt (X10) ve 500 kg/h ve 50 lt (X100) olan pilot ve endüstriyel ölçekli sistemler tasarlamışlardır (Şekil 3.18‐ 3.20). Bu sistemlerden X10 sisteminde (Şekil 3.19) 10‐100 g miktarlarında ürün elde edilmesi mümkün olup ilaç sektörü açısından çok önemli olan GMP (İyi Üretim Uygulamaları‐Good Manufacturing Practice) koşullarına uygun üretim yapılabilmektedir. Endüstriyel ölçekli olan sistemde (X100) (Şekil 3.20) ise RESS ve AS yöntemleriyle hem ilaç mikronizasyonu hem de mikroenkapsülasyonu gerçekleştirilmekte olup üretim kapasitesi günde birkaç 10 kg’a kadar çıkabilmektedir. Bu sistemlerden X1’de 2 g, X2’de 20 g ve X100’de 200 g inulin ilacı ASES yöntemi
kullanılarak mikronize edilmiş ve ölçek büyütmenin elde edilen ürünün tanecik boyutu özelliklerini değiştirmediği görülmüştür (Şekil 3.21). Şekil 3. 19 GMP pilot sistemi (X10): CO2 akış hızı: 50 kg/h, atomizasyon hücresi: 5 lt [77] Şekil 3. 20 Endüstriyel ölçekli sistem (X100): CO2 akış hızı: 500 kg/h, atomizasyon hücresi: 50 lt [77]
Şekil 3. 21 Çeşitli ölçeklerdeki ASES prosesiyle hazırlanan inulin taneciklerinin tanecik
boyutu dağılımı [77]
Bunun yanı sıra bu çalışmada ölçek büyütme sırasında önemli ve göz önünde bulundurulması gereken atomizasyon, tanecik toplama, atık çözücünün taneciklerden uzaklaştırılması ve akışkanın saflaştırılması ve sisteme geri çevrimi gibi konular üzerinde de detaylı olarak durulmuştur [77]. Aynı zamanda Gilbert vd. [168] asetaminofen ilacını laboratuvar ölçekli ve 10 ve 100 kat daha fazla beslemeyle çalışılan pilot ölçekli ASES prosesiyle mikronize etmişler ve birbirine çok yakın boyutlarda tanecikler elde etmişlerdir. Laboratuvar ve pilot ölçekli sistemlerde sırasıyla 9 ve 6 µm boyutlu tanecikler elde edilirken iki sistemden elde edilen sonuçların birbiriyle uyumu olduğu ve ölçek büyütmenin elde edilen ürünün tanecik boyutu özelliklerini değiştirmediği görülmüştür.
Rantakyla vd. [169] endüstriyel ölçekteki süperkritik AS yönteminin maliyet hesabını yapmışlardır. Çalışmalarını ağırlıkça % 5‐10 olan besleme derşimlerini ve 1000‐8000 kg/yıl üretim kapasitesini temel alarak gerçekleştirmişlerdir. Üretim maliyetlerinin üretim hızına olan bağımlılığı da değerlendirildiğinde üretimin 4000 kg/yıl fazlasıyla yapılması düşünülmüştür. Bu kabuller yapıldığında son ürünün fiyatı 47‐97 €/kg aralığında bir değer olarak hesaplanmıştır. Yapılan bu maliyet analiziyle süperkritik AS yönteminin işlendiğinde yüksek katma değere sahip ürünler oluşturan malzmeler için kullanılmasının uygun olduğu öne sürülmüştür. Bunun yanı sıra, süperkritik AS yönteminde yüksek basınç hücresinin basıncı düşürülüp hücre açılarak ürün