Penisilin ve gama aminobütirik asit ilişkisi

Seçilen antibiyotiklerin prokonvülsan etkisi, epileptojenik potansiyele sahip birçok başka ilaç ve toksine benzer şekilde, merkezi nöroinhibitörler üzerindeki etkilerin bir sonucudur. Merkezi sinapsların yaklaşık % 30'unda mevcut olan Gama-aminobütirik

asit (GABA) başlıca inhibitör santral nörotransmitterlerdendir. GABA aktivitesini

arttıran ilaçlar antikonvülsan, sedatif-hipnotik ve genel anestetik etkileri olan ilaçları içerirken, GABA aktivitesini antagonize eden maddeler merkezi sinir sistemini (MSS) uyarır ve konvülsiyonlar meydana getirir.

Glutamik asit dekarboksilaz (GAD), beyindeki ana eksitatör nörotransmitter olan glutamattan (Şekil 2.29) GABA oluşumunu katalizler. GAD, bir kofaktör olarak piridoksal fosfatı (PLP) gerektirir. Buna karşılık PLP, piridoksin kinazın (PK) etkisiyle piridoksinden (vitamin B) sentezlenir. GABA, Ca++ bağımlı ekzositoz yoluyla sinapsa salındığı yerden presinaptik sinir terminalindeki veziküllere girer. Sinapstan presinaptik nöronlara ve glial hücrelere GABA’nın geri alınımı Na+ bağımlı taşıyıcı aracılıyla gerçekleşir. Sitoplazmik GABA veziküllere geri taşınabilir ya da GABA-transaminaz ile süksinasyon için oksidasyona uğramış olan süksinat semialdehite parçalanabilir.

75 GABA reseptörlerinin iki ana tipinden (GABAA ve GABAB) biri olan GABAA

reseptörünün bazı antibiyotiklerin prokonvülsan etkilerine aracılık ettiği gösterilmiştir. GABAAreseptör kompleksi (Şekil 2.30), bir postsinaptik klorür (Cl-) kanalıdır. GABA,

kendi reseptörüne (Cl- kanalının bir parçası) bağlandığında, Cl- akışının bir sonucu olarak membran potansiyeli eşik değerden uzaklaşır ve hiperpolarizasyonla sonuçlanan nöronal ateşlemede genel bir azalma ortaya çıkar. GABAA Cl- kanalları, eksitatör,

depresan ve antikonvülsan ilaçların dahil olduğu ekzojen ve endojen modülatör ajanlar için çoklu bağlanma yerleridir243_{. Bu ajanlar arasında benzodiazepinler, barbitüratlar ve}

propofol bulunur ve bu ajanların tümü GABAA Cl- iyonofor yoluyla Cl-akışını arttırır.

Dolaylı agonistler olarak adlandırılan çoğu ligand, Cl- _{iyon akışını oluşmak için GABA}

reseptörüne bağlanması gerekmektedir. Benzodiazepinler (BZD), GABA'nın kendi reseptörüne bağlanma afinitesini ve GABA bağlanmasına yanıt olarak Cl-kanalının açılma sıklığını artırmak için GABAA kanalları üzerindeki BZD reseptörüne bağlanır.

Bunun aksine GABA da BZD'lerin spesifik bağlanma yerlerine bağlanmasını arttırır. Barbituratlar, çeşitli etkiler meydana getirmek için GABAAkompleksine bağlanır. Tüm

barbituratlar, GABA'ya bağlanmalarına yanıt olarak Cl kanalının açılma süresini ve Cl-

akışını arttırır. Pentobarbital gibi depresan barbitüratlar GABA ve BZD reseptörlerinin kendi ligandlarına afinitelerini arttırır. Yüksek konsantrasyonlarda bazı barbitüratlar Cl-

kanalını doğrudan açarlar.

Şekil 2. 25. GABAAkanalının şematik göstermi

GABAA antagonistleri klor akımları üzerindeki inhibitör etkilerinden dolayı merkezi

sinir sistemi üzerinde eksitasyon ve konvülziyonlar meydana getirir. Bikukulin gibi doğrudan antagonistler GABA'nın kendi reseptörüne bağlanmasını engellemek için GABA reseptörüne bağlanırlar. Dolaylı GABA antagonistleri ise kompleks üzerindeki diğer alanlara allosterik olarak bağlanarak GABA'nın bağlanmasını veya diğer

76 mekanizmalar yoluyla Cl akışını engellerler. Bozulmuş GABAerjik aktivite ayrıca GABA sentezinin inhibisyonundan kaynaklanır.

İnsanlardan ve hayvanlardan elde edilen mevcut kanıtların neredeyse tamamı, sefalosporinler, fluorokinolonlar, aztreonam, imipenem ve penisilinlerin epileptojenik etkilerine dayanarak GABAAkompleksindeki doğrudan ya da dolaylı antagonist etkileri

desteklemektedir. Kanıtlar, penisilinin GABA bağlanmasını doğrudan antagonize edebileceğini göstermektedir244_{. Aynı zamanda bir monobaktam olan penisilinin}

GABAA kanalına bağlanarak Cl'un içe doğru akışını önlediği bildirilmiştir244.

Penisilinin Cl- kanallarına doğrudan bağlanma aktivitesine ilişkin kanıtlara ek olarak, BZD reseptörleri ve penisilin türevleri arasında güçlü bir korelasyon bulunmuştur. Bu durum BZD reseptör aracılı etkiyi desteklemekte ve dolayısıyla GABAA kompleksinde

dolaylı bir antagonist etki oluşturmaktadır.

Penisilin sınıfı antibiyotiklerin kullanımından kaynaklanan nöbet aktivitesi en yaygın olarak bildirilen ve en iyi incelenen antibiyotik kaynaklı nörotoksisite örneklerinden biri olmuştur. Şüphesiz ki bu durum penisilin sınıfı antimikrobiyal ajanların uzun süreli, yaygın ve az kontrollü klinik uygulamaları sonucunda ortaya çıkmıştır.

Penisilinin nörotoksik etkileri, ilk kez Walker ve Johnson tarafından 1945 yılında stafilokoksik ventrikülit için intraventriküler benzilpenisilin uygulaması sonucu miyoklonik seğirmeler 22 aylık bir erkek çocukta gözlemlendi120_{. Daha sonraları}

hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar penisilinin veriliş dozu, şekli ve türüne bağlı etkileri ortaya çıkarmıştır. Penisilinle oluşturulmuş nöbet aktivitesi ve epilepsi arasındaki benzerlikler erken dönem araştırmacıları tarafından göz önüne alındığında penisilin ile tedavi edilen hayvanlar, epilepsinin patofizyolojisine ve farmakolojik tedavisine ilişkin daha ileri araştırmalar için bir model haline gelmiştir.

1970'lerden günümüze, yarı sentetik penisilinlerin verilmesini takiben, insanlarda ve hayvanlarda konvülsif aktivite tanımlanmıştır; buna rağmen prokonvülsan potansiyelinin benzilpenisilin için belirtilenden belirgin olarak daha düşük olduğu bulunmuştur245

. Örneğin farelere intraserebral enjeksiyonla verilen amfisilinin benzilpenisilinin beşte biri kadar toksik olduğu ve kedi serebral korteksine uygulanan piperasilinin ise benzilpenisilinin prokonvulsan potansiyelinin yaklaşık yarısına sahip olduğu bulunmuştur246

77 Kan-beyin bariyerinin penisiline geçirgenliğinde meydana gelecek artışın merkezi sinir sisteminin penisilin konsantrasyonunda artışa yol açtığı menenjit, bakteriyel endokardit ve sepsis gibi bir grup enfeksiyonel hastalıkta belirlenmiştir. Bakteriyel endokardit ve gram negatif septiseminin yüksek doz intravenöz penisilin ile tedavisi sırasında oluşan konvülsif epizotlar, sekonder böbrek yetmezliği olan hastalarda da ağırlıklı olarak gözlenmiştir.

Genel olarak, çoğu penisilin kaynaklı nöbet, antibiyotik tedavisine başlandıktan 12 ila 72 saat sonra ortaya çıkmıştır247

. Miyoklonik ve generalize tonik-klonik nöbetler, nörotoksisitenin en sık açıklanan bulgularını temsil etmektedir. Penisilin uygulaması ile ilişkili nörotoksik bulgular ve semptomlar gösteren 46 hastadan 31'inde oküler seğirmeden tüm kas gruplarındaki sarsılma hareketlerine kadar çeşitli miyoklonik nöbetlerin meydana geldiği ve 26'sında generalize tonik-klonik nöbetlerin ilerlediği ve 18'inde koma geliştiği bildirilmiştir. Penisilin kullanımı ile ilişkili 12 konvülsif etki vakasında, elektroensefalografi tüm derivasyonlarda yavaş, keskin dalga formu aktivitesi olduğunu ortaya koymuştur248.