2. GENEL BİLGİLER
2.2. Oksidatif stres
0% 1% 8% 19% 31% 21% 10% 6% 2% 1% 0% 0% 0% 0% 0% -344 -340 -336 -332 -328 -324 -320 -316
Calor de formação (kcal.mol
-1)
0 20 40 60 80 100
Número de observações
Figura 4.5. Gráfico da distribuição dos valores dos Hf das 300 estruturas otimizadas para o ligante H4DOTA.
Seguindo o mesmo raciocínio utilizado para a molécula anterior, apresentaremos na Figura 4.6 a geometria de uma das 300 moléculas otimizadas para esse ligante apenas para guiar a análise das demais figuras, com ênfase na numeração dos átomos.
Figura 4.6 – Molécula H4DOTA. Os átomos em verde são carbonos, em azul, átomos de nitrogênio e em vermelho, átomos de oxigênio. Os átomos de hidrogênio foram omitidos.
Conforme o nosso procedimento, analisamos em seguida se houve em alguma das 300 estruturas, rompimento do anel ou outro tipo de deformação visível. Dessa forma, caso ocorresse, a estrutura seria descartada.
Mais uma vez realizamos o cálculo de constante de força para as 300 estruturas. Nenhuma apresentou freqüência imaginária, logo todas as estruturas otimizadas são de mínimo, semelhante ao caso anterior.
Para o caso da análise conformacional do ligante H4DOTA, todas as estruturas que foram obtidas mantiveram a integridade do anel ou não apresentaram qualquer deformação. Por isso tivemos que considerar
todas as 300 estruturas para a nossa próxima análise que foi a superposição de todos os pares, totalizando 44.850 superposições.
O resultado geral que obtivemos foi que nenhuma estrutura foi similar à outra segundo o critério de RMSD menor ou igual a 1,0 Å. Ou seja, cada uma das estruturas obtidas representa um mínimo conformacional no espaço de conformações para a molécula em questão. Este resultado é semelhante ao que obtivemos no caso da molécula 1,4,7,10-tetrazaciclododecano. Essa análise juntamente com o gráfico de histograma que está mostrado na Figura 4.5, revelam mais uma vez que nos deparamos com uma molécula bastante flexível.
Partindo para análises mais pontuais podemos observar exemplos da flexibilidade dessa molécula. Um exemplo disso é o que está mostrado na Figura 4.7, onde as estruturas 1 (em azul, Hf = -329,84 kcal.mol-1) e 2 (em vermelho, Hf = -330,85 kcal.mol-1), estão superpostas. Como podemos perceber, a diferença dos valores de calor de formação entre essas duas estruturas é de cerca de 1,0 kcal.mol-1 e apresentam um RMSD bem maior que 1,0 Å.
Figura 4.7. Sobreposição da estrutura 1 (em azul) com a 2 (em vermelho) do ligante H4DOTA.
As diferenças mais pronunciadas na geometria dessas duas estruturas são devidas à mudança conformacional envolvendo os átomos 2-10-9-1, pertencentes ao anel tetraaza, e os átomos 24-23-8-28 de um dos braços correspondente ao grupo acético. No primeiro caso, houve uma inversão dos átomos 10 e 9 e no segundo caso houve uma rotação do braço em questão (átomos 8-28).
Se pensarmos que esse fenômeno pode acontecer com qualquer um dos grupos de átomos equivalentes ao que mostramos nesse exemplo, percebemos aí a origem da enorme flexibilidade dessa molécula.
Num outro exemplo, selecionamos um caso em que a diferença entre os Hf é muito pequena e mesmo assim apresenta RMSD maior que o nosso critério de similaridade. Esse é o caso das estruturas 8 (em azul, Hf = -332,46 kcal.mol-1) e 9 (em vermelho, Hf = -332,60 kcal.mol-1) e que estão mostradas na Figura 4.8.
Primeiramente vemos que a diferença (em valores absolutos) no Hf dessas duas estruturas é de apenas 0,14 kcal.mol-1, um valor muito pequeno. No entanto, mais uma vez, a superposição entre essas duas estruturas revelou um RMSD bem superior a 1,0 Å.
Como podemos ver existe uma grande diferença nas geometrias dessas duas estruturas. Tanto os braços quanto os átomos do anel tetraaza estão em posições relativas completamente distintas.
Figura 4.8. Sobreposição da estrutura 8 (em azul) com a 9 (em vermelho) do ligante H4DOTA.
Fizemos análises iguais a essa para vários pares de estruturas, no entanto, nenhum padrão pôde ser detectado.
Como uma conclusão para essa molécula, podemos comentar que devido à sua elevada flexibilidade, cálculos de química computacional sem análise conformacional prévia, devem ser realizados com bastante cuidado, pois podemos estar tomando como mínimo de mais baixa energia uma estrutura que corresponde a um mínimo local.
4 .3 – Análise conform acional do com plexo m acrocíclico [ Gd( DOTA) .H2O]-.
Para esta molécula, mais uma vez, usamos o mesmo procedimento utilizado nas moléculas anteriores.
Neste caso observamos que os valores para os Hf para as 300 estruturas otimizadas com o modelo semi-empírico Sparkle/AM1 do complexo macrocíclico [Gd(DOTA).H2O]- se distribuem na faixa que vai de
-655,71 kcal.mol-1 a -394,79 kcal.mol-1 (considerando apenas duas casas decimais).
O primeiro detalhe a ser observado é que essa faixa de valores de calor de formação é bem mais ampla que as moléculas previamente analisadas. O segundo detalhe é que, diferentemente dos dois casos anteriores, os Hf das estruturas otimizadas se distribuem formando grupos de mínimos conformacionais. Isso pode ser uma conseqüência da presença do íon Gd(III) que confere uma rigidez bem mais acentuada a essa molécula.
Novamente, como fizemos com as moléculas já analisadas, apresentaremos na Figura 4.9 a geometria de uma das 300 moléculas otimizadas para esse composto apenas para guiar a análise das demais figuras, com ênfase na numeração dos átomos.
Figura 4.9 – Molécula [Gd(DOTA).H2O]-. Os átomos em verde são carbonos, em azul, átomos de nitrogênio e em vermelho, átomos de oxigênio. Os átomos de hidrogênio foram omitidos.
Um fato que aparece pela primeira vez na análise dessa molécula é que agora temos algumas estruturas que apresentam deformações e que precisam ser descartadas para uma análise conformacional apropriada.
As deformações que surgiram para essa molécula foram: (i) estruturas com saída da molécula de H2O, (ii) ligação mais longa que o normal entre o íon Gd(III) e um dos átomos de oxigênio dos grupos acetato (o valor da distância para essa ligação é aproximadamente 2,5 Å, enquanto que em algumas estruturas obtidas o valor encontrado ficou em torno de 3,5 Å) e (iii) ligação mais curta que o normal entre o íon Gd(III) e um dos átomos de oxigênio dos grupos acetato (o valor encontrado em algumas estruturas obtidas ficou em torno de 1,0 Å).
A Figura 4.10 mostra um exemplo para o caso (i) em que uma molécula de água não está mais coordenada ao íon central. A estrutura 195, com Hf igual a -439,38 kcal.mol-1, apresentou essa situação.
Figura 4.10. Estrutura 195 da molécula [Gd(DOTA)H2O]- (Hf = -439,38 kcal.mol-1) com distância de ligação Gd1-O10 maior que o normal (saída da molécula de H2O).
A Figura 4.11 mostra um exemplo para o caso (ii) em que a ligação entre o Gd1 e o O6 é mais longa que o normal para esse tipo de ligação coordenada.
Figura 4.11. Estrutura 201 da molécula [Gd(DOTA)H2O]- (Hf = -456,94 kcal.mol-1) com distância de ligação Gd1-O6 maior que o normal no complexo .
Essas estruturas defeituosas formam um total de 78 estruturas e foram desconsideradas da nossa análise conformacional. Estas devem corresponder a estruturas de estados de transição ou novas moléculas, como é o caso das estruturas que apresentaram a saída de uma molécula de H2O, fato comum nesse tipo de molécula (comentamos sobre isso na introdução dessa dissertação).
Mais uma vez realizamos o cálculo de constante de força para as 300 estruturas. As estruturas que apresentaram freqüência imaginária foram descartadas.
A Figura 4.12 mostra o gráfico dessa distribuição, considerando apenas 222 estruturas. No anexo B encontra-se a Tabela com todos os
valores de Hf (Tabela B.3) e também, encontra-se a Tabela B.4 com apenas os valores de calor de formação das 222 estruturas que usamos nas nossas análises, ordenadas de maneira crescente de valor de Hf.