Obezite Gelişen Hastalarda Metabolik Hastalık Varlığı:

Transplantasyon sonrası izlemlerinde obezite gelişen 40 hastanın, nakil öncesi 11’inde (%27,5) DM, 5’inde (%12,5) HT, 2’sinde (%5) DM ve HT birlikteliği vardı (Şekil 19).

Şekil 19: Obezite gelişen hastalarda metabolik hastalık varlığı.

Transplantasyon sonrası izlemlerinde obezite gelişen hastaların, nakil sonrası 3’ünde (%7,5) de-novo DM, 8’inde (%20) HT, 1’inde (%2,5) HL geliştiği görüldü (Tablo 17).

51 Tablo 17: Obezite gelişen hastalarda yıllar içinde yeni ortaya çıkan metabolik hastalıklar. Obezite gelişen hastalarda yeni ortaya çıkan metabolik hastalıklar

1 YIL 2.YIL 5 YIL Toplam

DM 2 1 0 3

HT 6 2 0 8

HL 0 0 1 1

Hastaların izleminde TAC ve CsA alanlar arasında yeni diyabetes mellitus, hipertansiyon ve hiperlipidemi gelişimine bakıldığında anlamlı farklılık saptanmadı (p:0,30).

52 5.TARTIŞMA:

Gelişen cerrahi teknik, operasyon sonrası bakım ve yeni immünsupresif tedavilerin kullanıma girmesiyle karaciğer nakli, akut veya kronik son dönem karaciğer hastaları için en etkili tedavi yöntemi haline gelmiştir. Karaciğer nakli, çok sayıda hastanın sağ kalım sürelerini uzatması nedeniyle uzun dönem takip ve bakım gerektirmektedir [1].

Karaciğer nakli sonrası sağ kalım sürelerinin artmasıyla organ nakil alıcılarında kilo artışı ve obezite sık görülebilen sağlık sorunu haline gelmiştir. Obezite karaciğer transplantasyonu sonrası hastaların yaklaşık %20’sinde görülmektedir [57].

Karaciğer nakli sonrası uygulanan immünsupresif ilaçların bilinen çok sayıda yan etkisi olmakla beraber immünsupresif türünün kilo artışı üzerine olan etkisi halen netlik kazanmamıştır [7]. Bazı araştırmacılar anlamlı bir fark bulunmadığını belirtseler de literatürde aksini bildiren yayınlarda mevcuttur [4, 8, 9].

Ülkemizde 2000’li yıllarda yapılan geniş kapsamlı çalışmalarda genel popülasyonda obezite prevalansı %22,3-25 olarak bildirilmiştir [51, 52].

Bu çalışmada obeziteyi değerlendirmek için vücut ağırlığı ve VKİ ölçümünden faydalandık. Nakil öncesi siroza bağlı karında asit bulunması ve kayıtlarımızda yeterli verilerin bulunmaması sebebiyle bel ve kalça çevresi ölçümlerini kullanmadık.

Çalışmaya aldığımız 226 hastanın retrospektif verilerine göre postoperatif 1. ay kontrolünde, preoperatif döneme göre ortalama 5,7±6,2 kg vücut ağırlığında azalma saptadık. Bu durum hastaların karaciğer nakli öncesi karında asit ve pretibial ödem varlığı ile açıklanabilir.

Hastaların tahmini kuru ağırlıklarının ölçümü yapılmadığı için operasyon sonrası karındaki asitin drenajı ile rölatif bir kilo kaybı söz konusudur. Buna ilave olarak postoperatif kilo kaybına per-operatif dönemde hastaların yoğun bakım

53 ünitelerinde izlenmeleri, içinde bulundukları emosyonel durum ve tıbbi medikasyonlar nedeniyle yeterli beslenememeleri katkıda bulunmuş olabilir.

Hastaların nakilden sonraki bir yıl içinde postoperatif 1. aya kıyasla anlamlı düzeyde yaklaşık 7,5 kg kilo aldıkları gözlenirken nakil sonrası 2. yıldan itibaren ise belirgin kilo değişimi gözlenmemiştir. Altı ay süreyle steroid alan grupta ortalama vücut ağırlığındaki artış 4,71 ± 5,75 kg, steroid almayan grupta 2,77 ± 6,98 kg olarak gözlendi ve istatistiksel olarak bu iki grup hasta arasında anlamlı kilo artışı saptandı (p: 0,03). Richards ve arkadaşlarının 597 karaciğer nakil hastasında prospektif olarak yapmış olduğu çalışmada hızlı kilo artışı ilk bir yılda gözlenmiş sonraki ilk yıl için 5 kg nakilden sonraki 3 yıl için ise yaklaşık 10 kg’lık kilo artışı bildirilmiştir Bulgularımız literatürdeki yayınlarla benzerdir. [4].

Karaciğer nakli sonrası hastalarımızın 1.ayda VKİ ölçümü ortalama 23,7± 3,6 kg/m² bunu takip eden birinci yılında anlamlı artış göstererek VKİ ölçümü ortalama 26,2± 4,0 kg/m² ulaşmıştı. Çalışmaya dahil edilen hastalarımızın transplantasyon sonrası kilo artışının en fazla görüldüğü ilk iki yılın sonunda %21’inde obezite gelişti. Everhart ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada preoperatif obez olmayan hastaların transplantasyondan 2 yıl sonra %21,6’sında obezite gelişmiştir [8]. Bulgularımız literatürde yer alan çalışmalarla benzerdi [8, 57].

İmmünsupresiflerden siklosporinin ve daha az olmak üzere takrolimusun obezite gelişmesinde etkisinin olduğu da bildirilmiştir. Çeşitli çalışmalarda karaciğer nakli sonrası obezite insidansının siklosporine kıyasla takrolimus alanlarda daha az olduğu belirtilmiştir [47, 59]. Bazı çalışmalarda CsA kullanımı obezite gelişmesi ile doğrudan ilişkilendirilse de [4, 47], diğer çalışmalarda bu kabul görmemiştir [60, 61]. Canzanello ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada CsA alanların %46’sında, TAC alanların %27’sinde obezite gelişmişti [62]. CsA kullanılanlarda TAC’dan daha fazla obezite gelişmesi; TAC kullananlarda kortikosteroid gereksiniminin daha az olması ile açıklanmıştır [44].

54 Çalışmamıza dahil edilen hastaların çoğu TAC (%73,8) veya CsA (%24,7) bazlı immünsupresif tedaviler almışlardı. Kalsinörin inhibitörlerine ilave olarak MMF ve steroid tedavisi alanların oranı sırasıyla %88,0 ve %95,5 olarak saptandı.

Karaciğer nakli sırasında obez olmayan (VKİ<30 kg/m²) ve CNI kullanılan hastalar da ise %18,2 oranında obezite gelişti. Literatürdeki yayınların aksine istatistiksel olarak TAC ve CsA kullanan hastalar arasında ortalama kilo artışı yönünden anlamlı fark olmadığı saptandı [9].Obezite gelişimi açısından takrolimus (%17,9) ve siklosporin (%19,4) kullanan hastalar arasında anlamlı fark bulunmadı (p:0,07).

Bazı araştırmacılar immünsupresiflerin özellikle kortikosteroidin nakil sonrası kilo artışı ve obezite gelişiminde sorumlu olduğunu belirtmiş [8, 62] olmasına rağmen bu bulgu diğer araştırmacılar tarafından desteklenmemiştir [4, 63]. Yaygın kanı karaciğer nakli sonrası steroidin iştah arttırıcı etkisinin kilo artışına katkıda bulunduğudur [64].

Wawrzynowicz ve arkadaşlarının 75 karaciğer nakil hastasında yapmış olduğu çalışmada nakil sonrası ilk 6 ayda yaklaşık 6,1 kg’lık kilo artışı saptanmış ve dinamik kilo artışının ilk yılda olduğu belirtilmiştir ancak streoid alanlar ile almayanlar arasında kilo artışı açısından anlamlı fark bulunmamıştır [7].

Bizim çalışmamızda ise ilk altı ay steroid alan grupta 6. ayda ortalama vücut ağırlığındaki artış yaklaşık 4,71 kg, steroid almayan grupta yaklaşık 2,77 kg olarak saptandı. Bu iki grup arasında bir yılın sonunda ise ortalama vücut ağırlığındaki artış sırasıyla 7,84 kg ve 5,43 kg’ olarak tespit edildi. Wawrzynowicz ve arkadaşlarının belirttiğinin aksine streoid alanlar ile almayanlar arasında kilo artışı açısından anlamlı istatistiksel fark saptandı (p:0,03).

Transplantasyon sonrası izlemlerinde obezite gelişen hastaların, nakil sonrası 3’ünde (%7,5) de-novo DM, 8’inde (%20) HT, 1’inde (% 2,5) HL geliştiği görüldü.

Takrolimusun siklosporinden daha diyabetojenik olduğunu belirten yayınlar olmasına rağmen [65], çalışmamızda TAC ve CsA bağlı yeni gelişen diyabetes

55 mellitus, hipertansiyon ve hiperlipidemi gelişimine bakıldığında anlamlı farklılık saptanmadı (p:0,30). Sheiner ve arkadaşlarının 139 karaciğer hastasını kapsayan çalışmasında CNI’nin yeni diyabet gelişimi üzerine belirgin etkisi gözlenmemiş aynı yayında immünsupresif tedaviye bağlı kilo artışı ve hiperkolesterolemi genel popülâsyonla benzer oranda bulunmuştur [9].

Becker ve arkadaşlarının takrolimus/daklizumab ve takrolimus/mmf immünsupresif tedavilerinin karşılaştırdığı çalışmada ise steroid kullanılmamasıyla nakil sonrası hastalarda de-novo diyabet gelişimi ve insülin kullanımının azaldığı ve hastaların kilo almadıkları da belirtilmiştir [66].

Transplantasyon sonrası obezite gelişmesinde diğer bir faktör, beslenme alışkanlığında ki değişikliklerdir. Nakil öncesi dönemde uygulanan kısıtlanmış diyetin kalkması, emosyonel durum ve kortikosteroid kullanımının iştah arttırıcı etkisi de buna katkıda bulunmaktadır.

Hastaların büyük çoğunluğunun (%88) MMF tedavisi (CNI tedavisine ilave olarak) alması ve mTOR inhibitörlerini (sirolimus, everolimus) kullanan hasta sayısının az olmasından dolayı bu immünsupresif ilaçlar için (MMF, mTOR inhibitörleri ) elde edilen veriler istatistiksel anlamda değerlendirmeye uygun değildi.

56 6. SONUÇ VE ÖNERİLER:

Sonuç olarak; çalışmamızda karaciğer nakli hastalarının operasyon sonrası ikinci yılın sonunda obezite prevalansı %21,0 olarak bulundu. Bu oran Türkiye’deki genel toplumun obezite prevalansından yüksek değildi.

Çalışmamızda kortikosteroid dışında diğer immünsupresif ilaçların (CNI, MMF, mTOR inhibitörleri) kilo artışı ve obezite gelişimi üzerine belirgin etkisi saptanmadı.

Transplantasyondan sonraki ilk aylarda kullanılan kortikosteroid tedavilerin yanı sıra sedanter yaşam, hepatik fonksiyonların iyileşmesi ile iştahın artması ve beslenmenin düzelmesi gibi birçok faktörün kilo artışı ve obezite gelişmesinde rol aldığını düşünmekteyiz.

Karaciğer nakli sonrası obezitenin artmaması için uzun süreli steroid tedavilerin kullanımından kaçınılması ve hastaların kilo artışı konusunda iyi eğitilmesi önemli önlemlerdir.

57 7.KAYNAKLAR:

1. Moreno, R. and M. Berenguer, Post-liver transplantation medical complications. Ann Hepatol, 2006. 5(2): p. 77-85.

2. Roberts, M.S., et al., Survival after liver transplantation in the United States: a disease-specific analysis of the UNOS database. Liver Transpl, 2004. 10(7): p. 886- 97.

3. The Practical Guide Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and

Obesity in Adults. National Institutes of Health ,National Heart, Lung, and Blood Institute, October 2000. NIH Publication No.00-4084.

4. Richards, J., et al., Weight gain and obesity after liver transplantation. Transpl Int, 2005. 18(4): p. 461-6.

5. Nair, S., et al., Postoperative morbidity, mortality, costs, and long-term survival in severely obese patients undergoing orthotopic liver transplantation. Am J Gastroenterol, 2001. 96(3): p. 842-5.

6. Leonard, J., et al., The impact of obesity on long-term outcomes in liver transplant recipients-results of the NIDDK liver transplant database. Am J Transplant, 2008. 8(3): p. 667-72.

7. Wawrzynowicz-Syczewska, M., et al., Risk factors and dynamics of weight gain in patients after liver transplantation. Ann Transplant, 2009. 14(3): p. 45-50.

8. Everhart, J.E., et al., Weight change and obesity after liver transplantation: incidence and risk factors. Liver Transpl Surg, 1998. 4(4): p. 285-96.

9. Sheiner, P.A., et al., Long-term medical complications in patients surviving > or = 5 years after liver transplant. Transplantation, 2000. 69(5): p. 781-9.

10. Hillingso, J.G., et al., Obesity increases mortality in liver transplantation--the Danish experience. Transpl Int, 2005. 18(11): p. 1231-5.

11. Fujikawa, T., et al., Clinical and financial impact of obesity on the outcome of liver transplantation. Transplant Proc, 2006. 38(10): p. 3612-4.

12. Boin, I.F., et al., Survival analysis of obese patients undergoing liver transplantation. Transplant Proc, 2007. 39(10): p. 3225-7.

13. Starzl, T.E., Liver transplantation. Gastroenterology, 1997. 112(1): p. 288-91.

14. Verdonk, R.C., et al., Liver transplantation: an update. Neth J Med, 2007. 65(10): p. 372-80.

15. Fauci, A.S. and T.R.P.o.i.m. Harrison, Harrison's principles of internal medicine. 17th ed. / editors, Anthony S. Fauci ... [et al.]. ed. 2008, New York ; London: McGraw-Hill Medical. 2 v. (xxxvii, 2754 p.).

16. Adam, R. and E. Hoti, Liver transplantation: the current situation. Semin Liver Dis, 2009. 29(1): p. 3-18.

17. Freeman, R.B., Jr., The model for end-stage liver disease comes of age. Clin Liver Dis, 2007. 11(2): p. 249-63.

18. Murray, K.F. and R.L. Carithers, Jr., AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1407-32.

19. Kamath, P.S., et al., A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology, 2001. 33(2): p. 464-70.

20. Salerno, F., et al., MELD score is better than Child-Pugh score in predicting 3-month survival of patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Hepatol, 2002. 36(4): p. 494-500.

58 21. Cholongitas, E., et al., A systematic review of the performance of the model for end-

stage liver disease (MELD) in the setting of liver transplantation. Liver Transpl, 2006. 12(7): p. 1049-61.

22. Cholongitas, E., et al., Systematic review: The model for end-stage liver disease-- should it replace Child-Pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis? Aliment Pharmacol Ther, 2005. 22(11-12): p. 1079-89.

23. Neuberger, J., et al., Transplantation for alcoholic liver disease. J Hepatol, 2002. 36(1): p. 130-7.

24. Zaman, S.N., et al., Risk factors in development of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: prospective study of 613 patients. Lancet, 1985. 1(8442): p. 1357-60. 25. Iwatsuki, S., et al., Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular

carcinoma. Ann Surg, 1991. 214(3): p. 221-8; discussion 228-9.

26. Bismuth, H., et al., Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients. Ann Surg, 1993. 218(2): p. 145-51.

27. Starzl, T.E., A.J. Demetris, and D. Van Thiel, Liver transplantation (2). N Engl J Med, 1989. 321(16): p. 1092-9.

28. Kim, W.R., et al., Outcome of liver transplantation for hepatitis B in the United States. Liver Transpl, 2004. 10(8): p. 968-74.

29. Samuel, D., et al., Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen. N Engl J Med, 1993. 329(25): p. 1842-7.

30. Seeff, L.B., et al., 45-year follow-up of hepatitis C virus infection in healthy young adults. Ann Intern Med, 2000. 132(2): p. 105-11.

31. Befeler, A.S. and A.M. Di Bisceglie, Hepatocellular carcinoma: diagnosis and treatment. Gastroenterology, 2002. 122(6): p. 1609-19.

32. Lidofsky, S.D., Liver transplantation for fulminant hepatic failure. Gastroenterol Clin North Am, 1993. 22(2): p. 257-69.

33. Liermann Garcia, R.F., et al., Transplantation for primary biliary cirrhosis: retrospective analysis of 400 patients in a single center. Hepatology, 2001. 33(1): p. 22-7.

34. Storm, C., et al., Immediate recovery of renal function after orthotopic liver transplantation in a patient with hepatorenal syndrome requiring hemodialysis for more than 8 months. Transplant Proc, 2007. 39(2): p. 544-6.

35. Collins, B.H., et al., Long-term results of liver transplantation in older patients 60 years of age and older. Transplantation, 2000. 70(5): p. 780-3.

36. First, M.R., Immunosuppressive [correction of immunosupressive] agents and their actions. Transplant Proc, 2002. 34(5): p. 1369-71.

37. Ayna TK, C.H., Tozkır H,Gürtekin M,Carin M., İmmunsupresif İlaçların Etki Mekanizmaları, in Gaziantep Tıp Dergisi. 2009. p. 42-47.

38. Otto, M.G., et al., Randomized trial of cyclosporine microemulsion (neoral) versus conventional cyclosporine in liver transplantation: MILTON study. Multicentre International Study in Liver Transplantation of Neoral. Transplantation, 1998. 66(12): p. 1632-40.

39. Post, D.J., D.D. Douglas, and D.C. Mulligan, Immunosuppression in liver transplantation. Liver Transpl, 2005. 11(11): p. 1307-14.

40. Taylor, A.L., C.J. Watson, and J.A. Bradley, Immunosuppressive agents in solid organ transplantation: Mechanisms of action and therapeutic efficacy. Crit Rev Oncol Hematol, 2005. 56(1): p. 23-46.

59 41. Fung, J., et al., Immunosuppression in liver transplantation: beyond calcineurin

inhibitors. Liver Transpl, 2005. 11(3): p. 267-80.

42. Ojo, A.O., et al., Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med, 2003. 349(10): p. 931-40.

43. John, P.R. and P.J. Thuluvath, Outcome of patients with new-onset diabetes mellitus after liver transplantation compared with those without diabetes mellitus. Liver Transpl, 2002. 8(8): p. 708-13.

44. MI, T.D.C., L.O. Rego, and A.S. Lima, Post-liver transplant obesity and diabetes. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2003. 6(4): p. 457-60.

45. Munoz, S.J., et al., Long-term care of the liver transplant recipient. Clin Liver Dis, 2000. 4(3): p. 691-710.

46. Reuben, A., Long-term management of the liver transplant patient: diabetes, hyperlipidemia, and obesity. Liver Transpl, 2001. 7(11 Suppl 1): p. S13-21.

47. Bianchi, G., et al., Metabolic syndrome in liver transplantation: relation to etiology and immunosuppression. Liver Transpl, 2008. 14(11): p. 1648-54.

48. van Hooff, J.P., M.H. Christiaans, and E.M. van Duijnhoven, Glucose metabolic disorder after transplantation. Am J Transplant, 2007. 7(6): p. 1435-6.

49. Navasa, M., et al., Diabetes mellitus after liver transplantation: prevalence and predictive factors. J Hepatol, 1996. 25(1): p. 64-71.

50. Bjoro, K., et al., Secondary osteoporosis in liver transplant recipients: a longitudinal study in patients with and without cholestatic liver disease. Scand J Gastroenterol, 2003. 38(3): p. 320-7.

51. Hatemi, H., Obezite ve Metabolik Sendrom. . 2003, İstanbul: Bayer.

52. Onat A, S.V., Halkımızın koroner hastalığın baş suclusu metabolik sendrom: Sıklığı, unsurları, koroner risk ile ilişkisi ve yuksek risk kriterleri., in Turk Kardiyol DernArş;. 2002. p. 8-15.

53. Erdoğan, G., ed. Endokrinoloji Temel ve Klinik. 2 ed. Vol. 2. 2005, MN MEDİKAL & NOBEL: Ankara. s:785-805.

54. Van Itallie, T.B., Health implications of overweight and obesity in the United States. Ann Intern Med, 1985. 103(6 ( Pt 2)): p. 983-8.

55. Obesity : preventing and managing the global epidemic : report of a WHO

consultation on obesity. 1998: WHO.

56. Ogden, C.L., et al., Mean body weight, height, and body mass index, United States 1960-2002. Adv Data, 2004(347): p. 1-17.

57. Nair, S., et al., Effects of obesity, diabetes, and prior abdominal surgery on resource utilization in liver transplantation: a single-center study. Liver Transpl, 2009. 15(11): p. 1519-24.

58. Sawyer, R.G., S.J. Pelletier, and T.L. Pruett, Increased early morbidity and mortality with acceptable long-term function in severely obese patients undergoing liver transplantation. Clin Transplant, 1999. 13(1 Pt 2): p. 126-30.

59. Neal, D.A., et al., Beneficial effects of converting liver transplant recipients from cyclosporine to tacrolimus on blood pressure, serum lipids, and weight. Liver Transpl, 2001. 7(6): p. 533-9.

60. Richardson, R.A., O.J. Garden, and H.I. Davidson, Reduction in energy expenditure after liver transplantation. Nutrition, 2001. 17(7-8): p. 585-9.

61. Rabkin, J.M., et al., Immunosuppression impact on long-term cardiovascular complications after liver transplantation. Am J Surg, 2002. 183(5): p. 595-9.

60 62. Canzanello, V.J., et al., Evolution of cardiovascular risk after liver transplantation: a comparison of cyclosporine A and tacrolimus (FK506). Liver Transpl Surg, 1997. 3(1): p. 1-9.

63. Stegall, M.D., et al., Metabolic complications after liver transplantation. Diabetes, hypercholesterolemia, hypertension, and obesity. Transplantation, 1995. 60(9): p. 1057-60.

64. Palmer, M., F. Schaffner, and S.N. Thung, Excessive weight gain after liver transplantation. Transplantation, 1991. 51(4): p. 797-800.

65. Krentz, A.J., et al., Metabolic effects of cyclosporin A and FK 506 in liver transplant recipients. Diabetes, 1993. 42(12): p. 1753-9.

66. Becker, T., et al., Patient outcomes in two steroid-free regimens using tacrolimus monotherapy after daclizumab induction and tacrolimus with mycophenolate mofetil in liver transplantation. Transplantation, 2008. 86(12): p. 1689-94.