45 18 Obez hasta içinde MeS tanısı olanlar ile MeS tanısı olmayanlar incelendiğinde MeS tanısı olan grubun sİALP düzeyinin 101,080 ± 38.98 ng/ml olduğu MeS tanısı olmayanların ise sİALP ortalamasının 126.625 ± 36.36 olduğu görüldü. İki grup arasında yapılan T testinde p değeri 0.174 hesaplanarak obez hastalarda MeS tanısı olanlar ile olmayanlar arasında sİALP açısından istatiksel anlamlılığın olmadığı görüldü. dİALP açsından bakıldığında ise MeS tanısı olmayan obez hastaların dİALP ortalaması 102.567 ± 84.28 ng/ml iken MeS tanısı olan obez hastaların dİALP ortalaması ise 89.748 ± 71.91 ng/ml bulundu.İki grup arasında yapılan Mann Whitney U testi ile p değeri 0.563 bulunarak istatiksel anlamın olmadığı görüldü.
Grafik 6-Obez Hastalarda MeS Tanısı Olan ve Olmayan Hastaların sİALP ve dİALP Oranları
5.TARTIŞMA 0 20 40 60 80 100 120 140 sİALP dİALP MeS + MeS -
46 Obezite günümüzde önemli bir sağlık sorunu haline gelmiştir. Obezite etyolojisinde genetik, epigenetik, davranışsal, sosyokültürel ve çevresel pek çok fizyopatolojik etmen tanımlanmıştır. Son dönemlerde gastrointestinal sistemin florası , obezitenin gelişiminde önemli faktör olarak kabul edilmektedir.
Mikrobiatadaki mikrobiyal canlı çeşit ve sayısının; lipid emiliminde, immun sistem defansında ve enerji metabolizmasında büyük önemi vardır. İntestinal mikrobiatadaki değişimin obezite yanında birçok kronik hastalığa yol açtığı klinik araştırmalar ile gösterilmiştir. İntestinal mikrobiatanın düzenlenmesinde ve devamlılığının sürdürülmesinde birçok faktör mevcut olup bu faktörler içinde İALP ’nin mikrobiata düzenlenmesinde önemi büyüktür. İALP , Alkalen fosfataz ailesinin bir üyesi olup en çok duedonum mukozasında bulunur. İALP duedonumdaki enterositlerden hem lümen içine hem sistemik dolaşıma salgılanmaktadır.
İALP ‘nin şu ana kadar literatürde İBH , Nekrotizan Enterokolit ,Sepsis ,Antibiyotik ilişkili diyare ,Metabolik Sendrom ile ilgili çalışmaları mevcuttur. Fakat tek başına obezite ile İALP arasındaki ilişkiyi araştıran insan çalışması malesef yoktur. İALP ile ilgili olarak Kaliannan ve arkadaşlarının yaptığı İALP ve MeS ilişkisini inceleyen hayvan çalışmasında İALP eksikliğinin farelerde obeziteye yol açtığı gösterilmiştir[11]. Kaliannan ve arkadaşlarının çalışmasını baz alarak Malo ve arkadaşları insanlarda fekal İALP düzeyini incelemiş ve fekal İALP düzeyini Tip2 DM tanısı olan ve olmayan grupta çalışarak Tip2 DM grubunda kontrol grubuna göre daha düşük fekal İALP düzeyi olduğunu göstermişlerdir.
Çalışmamızda daha önce hayvan çalışmalarında gösterilen ve serum ile doku örneklerinde çalışılmamış olan İALP düzeyleri ile obezite ve MeS arasındaki ilişkiyi göstermeye çalıştık.
Çalışmamızda yaş ile sİALP ve dİALP düzeyleri incelendiğinde her iki enzim düzeyi ile yaş arasında ilişki görülemedi. Malo ve arkadaşlarının çalışmasında ise yaş ile birlikte İALP'nin belirgin bir şekilde düşme eğiliminde olduğunu gözlemlemelerine rağmen popülasyonun genç ve daha yaşlı grupları arasındaki fark (T2DM hastaları veya sağlıklı kontroller) istatiksel anlamda farklı değildi.
Cinsiyet ayrımına baktığımızda ise Malo ve arkadaşları sağlıklı grupta sağlıklı erkeklerin sağlıklı kadınlara göre yaklaşık % 19,6 oranında daha az fekal İALP’ye sahip olduğunu bulmuş fakat istatiksel anlam bulunamamıştır. Çalışmamızda serumda İALP seviyesinin erkeklerde kadınlara göre %4 oranında daha düşük bulunmasına rağmen kadınların erkeklerden %23 oranında daha düşük dİALP düzeylerine sahip olduğunu gördük fakat iki oranda istatiksel olarak anlamlı değildi(p=0.109).
47 Çalışmamızda hastaların vücut ağırlığı ile doku ve serumda İALP düzeylerini incelediğimizde 85 kg ve üzerindeki hastaların , 65 kg ve altındakilere oranla %42 daha az sİALP düzeyine sahip olduğu görüldü(p=0.001).Ayrıca çalışmamızda vucüt ağırlığı ile İALP’nin her iki komponenti ile ters orantılı ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Kaliannan ve arkadaşlarının yapmış olduğu fare çalışmasında da İALP açısından defektli farelerde vücut ağırlığının kontrol grubuna göre daha yüksek olduğu görülmüştür. dİALP düzeyinin de vücut ağırlığı ile ters orantılı olduğu çalışmamızda tespit edildi(p=0,006).
Obezitenin değerlendirilmesinde kullanılan parametrelerden biri olan bel çevresi ile İALP düzeylerini karşılaştırdığımızda istatiksel anlamda farklılık bulunamasa da hastaların bel çevreleri ortalamalarına bakıldığında erkeklerde 105.11 ± 21.41 cm , kadınlarda ise 98.82 ± 13.15 cm bulunmuştur. Türkiye Beslenme ve Sağlık Araştırması 2010 verilerine göre bel çevresi ortalama değerlerine bakıldığında erkeklerde 93.1 ± 12.7 cm , kadınlarda 90.1±15.2 cm’dir .Çalışmamızda bel çevresi ortalamalarının yüksek olması çalışma grubumuzda fazla kilolu ve obez bireyleri normal kilolu bireylere oranla daha fazla olması olabilir. Erkekler ve kadınlar TEMD önerilerine göre erkekler 100 cm ve üstü ,kadınlar 90 cm ve üstüne göre göre sınıflandırılmış ve erkeklerde abdominal obezitesi olan grubun abdominal obezitesi olmayan gruba göre %32 oranında daha az sİALP değerine sahip olduğu görülmüştür ve istatiksel olarak bu farlılık anlamlı bulunmuştur(p=0.01). Kadınlarda ise sadece bir hasta 90 cm ve altını karşıladığı için değerlendirme yapılamamıştır.
Son yıllarda tespit edilen çeşitli kan grubu fenotipleri ile çeşitli hastalıklar arasındaki ilişki kan grupları ile yapılan çalışmaları arttırmıştır. Kan grubu ve gastrointestinal sistem hastalıkları arasındaki ilişkiye örnek olarak özellikle gastrik kanserlerin A kan grubunda daha sık olması , gastrik ve duodenal ülserlerin daha çok O grubu kişilerde görülmesi gösterilebilir[123].Daha önce yapılan çalışmalarda İALP , kan grubu A olan bireylerin serumuna göre 0 veya B kan grubundaki bireylerde daha yüksek oranda görüldüğü gösterilmiştir[124]. Yapılan bir çalışmada A grubundaki İALP düzeyinin düşük olmasının nedeninin A antijenine sahip eritrositlere İALPnin diğer antijen gruplarına göre daha fazla bağlanma nedeni ile olduğu gösterilmiştir[125].Çalışmamızda AB0 kan grupları incelendiğinde sİALP düzeylerinde en yüksek ortalamaya sahip kan grubunun AB+ olduğu ve diğer çalışmalarla benzer şekilde en düşük sİALP ortalamasına A+ grubunun sahip olduğu görülmüştür. Dokuda İALP incelendiğinde ise en düşük ortalama 0 kan grubu kişilerde görülürken en yüksek ortalama ise AB+ grubunda görülmüştür. Fakat sİALP ve dİALP’ de ABO gruplarında istatiksel anlamlılık görülmemiştir.
Metabolizmadaki inflamasyonu önlemeye yönelik endojen bir ajan olarak görülen İALP ile toplumdaki en büyük eksojen inflamasyon kaynağı olan sigara ve alkol arasındaki
48 ilişki literatürde daha önce araştırılmamıştı. Çalışmamızda hastaların sigara tüketimi ile sİALP düzeyi incelendiğinde sigara içmeyenlerde sigara içen kişilere göre % 18 oranında daha az sİALP düzeyi görülürken dİALP düzeyinde ise sigara içmeyenlerde bu düşüklük %22 oranındaydı. Fakat sigara ile sİALP ve dİALP düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlılık saptanmadı. İstatiksel farklılığın olmamasına rağmen sigara içen kişilerde İALP düzeyinin bu inflamasyona sekonder şekilde artmış olabileceği düşünülmedir.Çalışmamızda sigara kullanımının derecelendirilmemesi ve az sayıda hastada çalışılması bu ilişkiyi göstermede çalışmanın eksikliklerindendir.
Alkolün, gastrointestinal motiliteyi azaltması ve doğal bağışıklık ile kazanılmış immün yanıtı baskılaması nedeni ile alkol tüketiminin bağırsak mikrobiata kompozisyonunu ve fonksiyonunu etkileyen önemli bir faktör olabiliceği düşünülmektedir[126]. Mutlu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, kronik alkol kullanımı olan kişilerin mikrobiatasında daha düşük sayıda Bacteroidetes bulunmuş olup , daha yüksek sayıda Proteobacteria gösterilmiştir[127]. Hauge ve arkadaşlarının alkol kullanımının mikrobiata ile ilişkisini incelemek için yaptığı çalışmada, alkolik hastalarda üst gastrointestinal sistemde yüksek oranda bakteriyel aşırı çoğalma görülmüştür[128]. Çalışmamızda alkol tüketimi ile İALP düzeyi değerlendirildiğinde alkol tüketmeyen hastalarda ; sİALP düzeyi %14 , dİALP düzeyi %37 oranında alkol tüketen hastalara göre daha düşük bulunmuştur. sİALP ile alkol arasında istatiksel anlamlılık bulunmazken dİALP ile alkol arasında istatiksel anlam bulunmuştur(p=0.02).
Obezite ve MeS daha önce de anlatıldığı gibi anormal sitokin üretimi, artmış akut faz reaktanları ve inflamatuar sinyal yollarının aktivasyonu ile karakterize edilen kronik bir inflamatuar yanıt ile ilişkilidir. MeS ve obezitede inflamatuvar yanıt ile ilgili şu ana kadar birçok laboratuvar parametresi çalışılmıştır. Bu parametrelerin arasında çalışmamızda varolan İALP ve ALP enzimleri mevcuttur. Yüksek ALP düzeyinin düşük dereceli inflamasyonun en kapsamlı olarak incelenen biyomarkeri olan daha yüksek C-reaktif protein (CRP) konsantrasyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir[129]. Korede yapılan bir çalışmada daha yüksek doku-spesifik olmayan ALP düzeyinin orta yaşlı Korelilerde MeS'nin anlamlı bir prediktörü olduğunu bulunmuştur[75].Bizim çalışmamızda ise MeS tanısı alanların ALP değeri MeS tanısı olmayanlara göre %6 daha fazlaydı fakat istatiksel olarak anlam yoktu. sİALP ve MeS tanısı incelendiğinde, MeS tanısı alanlarda sİALP düzeyi MeS tanısı almayanlara göre %19 daha düşük bulundu. sİALP-MeS arasında istatiksel olarak anlamlılık görülmedi fakat dİALP açsından bakıldığında ise MeS tanısı olan hastaların dİALP düzeyi tanısı olmayanlara göre %30 daha az görüldü(p=0.04). Kaliannan ve arkadaşları hayvan
49 deneylerinde İALP’nin farelerin yüksek yağlı besin ile beslenmesine rağmen endotoksinemiyi önleyerek metabolik sendrom gelişimini önlediğini göstermişlerdi[11].
BKİ grupları ile İALP düzeyleri karşılaştırıldığında obez grubun sİALP düzeyinin fazla kilolu gruba göre %42 daha az ve normal kilolu gruba göre ise %54 daha düşük olduğunu gördük(p=0.000). dİALP açsından incelendiğinde ise obez grubun dİALP düzeyinin, fazla kilolu gruba göre %58 daha az olduğunu , normal kilolu gruba göre ise %68 oranında daha az olduğunu gördük. sİALP ve dİALP düzeylerini BKİ ile karşılaştırdığımızda sİALP ve dİALP düzeyleri ile BKİ arasında ters orantılı olduğu görüldü(p=0.00).Malo ve arkadaşları yaptıkları çalışmada obez hastalarda yüksek İALP seviyesinin Tip 2 DM gelişimini önleyici etkisini göstermelerine rağmen Tip 2 DM tanısı olan obez grup ve obez olmayan grup ile , sağlıklı kontrol grubundaki obez grup ile obez olmayan grup arasında fekal İALP açısından anlamlı fark gösterememişlerdir[12].
Ayrıca çalışmamızda yapmış olduğumuz Western Blot testinde BKİ arttıkça İALP düzeylerinin azaldığı dikkat çekmekte ve BKİ ˃ 30 olan kişilerdeki İALP düzeylerinin anlamlı şekilde azaldığını göstermiş bulunmaktayız (p=0.0139).
İALP ile ilgili yaptıkları hayvan çalışması ile bir çok veriye sahip olduğumuz Kaliannan ve arkadaşlarının çalışmasında, İALP düzeyinin endotoksemiye ve metabolik Sendroma karşı farelerde koruyucu olduğu gösterilmişti. Çalışmamızda obez grupta MeS tanısı olan alt grupta MeS tanısı olmayan gruba göre %20 oranında sİALP’de ve %12 oranında dİALP’de düşüklük saptadık. İstatiksel olarak anlamlılığı olmayan bu verilerin Kaliannan ve arkadaşlarının çalışması ile orantılı çıkması önemlidir.
6.SONUÇ
Obezitenin yaygın bir toplum sorunu olduğu günümüzde ,obezite tedavisi için bir çok çalışma yapılmakta olup bu çalışmalar gelecekte de devam edecektir. Son yıllarda gündeme gelen intestinal mikrobiatanın da Sepsis , İBH , NEK gibi bir çok hastalığın etyolojisinde yer alırken obezite etyolojisinde yeri mevcuttur. Bu neden sonuç ilişkisini düzenleyen en önemli faktör olan İALP’nin obezite ile ilişkisini göstermiş bulunmaktayız.
Mikrobiatanın günümüzde obezite, MeS,UK ,NEK gibi birçok hastalıkla ilişkilendirilmesi , mikrobiatanın devamlılığında ve çeşitliliğinin sağlanmasında önemli bir yere sahip olan İALP’yi önemli bir enzim haline getirmiştir.Bu enzimin yaygın sağlık sorunu olan obezitede düşük seviyelerde görülmesi ilgi çekicidir ve obezite tedavisinde yeni bir alan açmaktadır.Obezitede düşük İALP’nin neden-sonuç ilişkisi şeklinde incelenmesi ve bu incelemelere mikrobiata değişiminin de eklenmesi önemli olacaktır.
50 Çalışma grubu örnek sayısının düşük olması çalışmamızın dezavantajları arasındadır. Ayrıca sigara ve alkol kullanımı sorgulamasında hastaların sosyal çekincelerden dolayı yanlış cevap vermesi olası dezavantajlardan sayılabilir. Labarotuvar kısmında yer alan sistolik ve diyastolik kan basınçlarının işlem öncesinde ölçülmesi ,işlem öncesinde endişeye sekonder adrenerjik sistem aktivasyonu nedeni ile yüksek değerlere yol açmış olabilir. Ayrıca diyetin İALP üzerinde önemli bir faktör olması nedeni ile çalışmamızda diyet faktörünün gözardı edilmesi çalışmamızın eksikliklerinden birisidir.
UK , Sepsis , NEK ,Antibiyotitik İlişkili Diyare gibi hastalıklarda terapötik ajan olarak çalışmaları devam etmekte olan İALP’nin obezite tedavisinde etkili olacağını düşünmekteyiz.
51 7.KAYNAKLAR
1. Cani, P.D., et al., Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance. Diabetes, 2007. 56(7): p. 1761-1772.
2. John, G.K. and G.E. Mullin, The Gut Microbiome and Obesity. Current Oncology Reports, 2016. 18(7): p. 45.
3. Ley, R.E., et al., Human gut microbes associated with obesity. Nature, 2006. 444: p. 1022.
4. Wellen, K.E. and G.S. Hotamisligil, Inflammation, stress, and diabetes. The Journal of Clinical Investigation, 2005. 115(5): p. 1111-1119.
5. Musso, G., R. Gambino, and M. Cassader, Obesity, Diabetes, and Gut Microbiota. The hygiene hypothesis expanded?, 2010. 33(10): p. 2277-2284.
6. Brown, K., et al., Diet-Induced Dysbiosis of the Intestinal Microbiota and the Effects
on Immunity and Disease. Nutrients, 2012. 4(8): p. 1095-1119.
7. Bates, J.M., et al., Intestinal Alkaline Phosphatase Detoxifies Lipopolysaccharide and
Prevents Inflammation in Zebrafish in Response to the Gut Microbiota. Cell Host &
Microbe, 2007. 2(6): p. 371-382.
8. Lalles, J.P., Intestinal alkaline phosphatase: multiple biological roles in maintenance
of intestinal homeostasis and modulation by diet. Nutr Rev, 2010. 68(6): p. 323-32.
9. Lalles, J.P., Intestinal alkaline phosphatase: novel functions and protective effects. Nutr Rev, 2014. 72(2): p. 82-94.
10. Van Dongen, J.M., et al., The effect of increased crypt cell proliferation on the
activity and subcellular localization of esterases and alkaline phosphatase in the rat small intestine. Histochem J, 1977. 9(1): p. 61-75.
11. Kaliannan, K., et al., Intestinal alkaline phosphatase prevents metabolic syndrome in
mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(17): p. 7003-8.
12. Malo, M.S., A High Level of Intestinal Alkaline Phosphatase Is Protective Against
Type 2 Diabetes Mellitus Irrespective of Obesity. EBioMedicine, 2015. 2(12): p.
2016-23.
13. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled
analysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 million participants. The Lancet, 2016. 387(10026): p. 1377-1396.
14. WHO, WHO. Obesity and overweight: Fact sheet. 2018.
15. Ng, M., et al., Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in
children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet, 2014. 384(9945): p. 766-781.
16. Satman, I., et al., Population-Based Study of Diabetes and Risk Characteristics in
Turkey. Results of the Turkish Diabetes Epidemiology Study (TURDEP), 2002. 25(9):
p. 1551-1556.
17. Satman, I., Y. Tutuncu, and S. Gedik, The TURDEP-II Study Group, Diabetes epidemic
in Turkey: results of the second population based survey of diabetes and risk characteristics in Turkey (TURDEP-II). Vol. 54. 2011.
18. Sağlık Araştırmaları Genel Müdürlüğü, S.B., Beslenme Durumu ve Alışkanlıklarının
Değerlendirilmesi Sonuç Raporu. Türkiye Beslenme ve Sağlık Araştırması 2010,
2014. SB-SAG-2014/02.
19. WHO, Obesity and Overweight. World Health Organization, 2013.
20. WHO, Preventing and managing the global epidemic. World Health Organization 2010.
21. Hu F, e., Obesity Epidemiology. New York City: Oxford University Press, 2008. 22. TEMD Obezite, L.M., Hipertansiyon Çalışma Grubu, OBEZİTE TANI ve TEDAVİ
52 23. Papas, M.A., et al., The Built Environment and Obesity. Epidemiologic Reviews,
2007. 29(1): p. 129-143.
24. Rodriguez, D.A., et al., Relation of modifiable neighborhood attributes to walking. Prev Med, 2008. 47(3): p. 260-4.
25. Christakis, N.A. and J.H. Fowler, The spread of obesity in a large social network over
32 years. N Engl J Med, 2007. 357(4): p. 370-9.
26. Scharoun-Lee, M., et al., Obesity, race/ethnicity and the multiple dimensions of
socioeconomic status during the transition to adulthood: A factor analysis approach. Social science & medicine (1982), 2009. 68(4): p. 708-716.
27. Snyder, E.E., et al., The human obesity gene map: the 2003 update. Obes Res, 2004. 12(3): p. 369-439.
28. Benzinou, M., et al., Common nonsynonymous variants in PCSK1 confer risk of
obesity. Nat Genet, 2008. 40(8): p. 943-5.
29. Martin, K.A., M.V. Mani, and A. Mani, New targets to treat obesity and the
metabolic syndrome. European Journal of Pharmacology, 2015. 763: p. 64-74.
30. Riediger, T., et al., Site-specific effects of ghrelin on the neuronal activity in the
hypothalamic arcuate nucleus. Neurosci Lett, 2003. 341(2): p. 151-5.
31. Farooqi, I.S., Monogenic human obesity. Front Horm Res, 2008. 36: p. 1-11.
32. Farooqi, I.S., et al., Dominant and recessive inheritance of morbid obesity associated
with melanocortin 4 receptor deficiency. Journal of Clinical Investigation, 2000.
106(2): p. 271-279.
33. Krude, H., et al., Obesity Due to Proopiomelanocortin Deficiency: Three New Cases
and Treatment Trials with Thyroid Hormone and ACTH4–10. The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism, 2003. 88(10): p. 4633-4640.
34. Lee, Y.-S., L.K.-S. Poh, and K.-Y. Loke, A Novel Melanocortin 3 Receptor Gene (MC3R)
Mutation Associated with Severe Obesity. The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, 2002. 87(3): p. 1423-1426.
35. Farooqi, I.S., et al., Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness,
and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency.
The Journal of Clinical Investigation, 2002. 110(8): p. 1093-1103.
36. Chandra, R.K., Cell-mediated immunity in genetically obese (C57BL/6J ob/ob) mice. The American Journal of Clinical Nutrition, 1980. 33(1): p. 13-16.
37. Soukas, A., et al., Leptin-specific patterns of gene expression in white adipose tissue. Genes & Development, 2000. 14(8): p. 963-980.
38. Weisberg, S.P., et al., Obesity is associated with macrophage accumulation in
adipose tissue. Journal of Clinical Investigation, 2003. 112(12): p. 1796-1808.
39. Xu, H., et al., Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of
obesity-related insulin resistance. Journal of Clinical Investigation, 2003. 112(12): p.
1821-1830.
40. Hotamisligil, G.S., et al., IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase
activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance. Science, 1996.
271(5249): p. 665-8.
41. Shi, H., et al., TLR4 links innate immunity and fatty acid–induced insulin resistance. Journal of Clinical Investigation, 2006. 116(11): p. 3015-3025.
42. Ley, R.E., et al., Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature, 2006. 444(7122): p. 1022-3.
43. Turnbaugh, P.J., et al., An obesity-associated gut microbiome with increased
capacity for energy harvest. Nature, 2006. 444(7122): p. 1027-31.
44. Neal, M.D., et al., Enterocyte TLR4 Mediates Phagocytosis and Translocation of
Bacteria Across the Intestinal Barrier. The Journal of Immunology, 2006. 176(5): p.
53 45. Vreugdenhil, A.C.E., et al., Lipopolysaccharide (LPS)-Binding Protein Mediates LPS
Detoxification by Chylomicrons. The Journal of Immunology, 2003. 170(3): p. 1399-
1405.
46. Wright, S.D., et al., CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and
LPS binding protein. Science, 1990. 249(4975): p. 1431-3.
47. Sweet, M.J. and D.A. Hume, Endotoxin signal transduction in macrophages. J Leukoc Biol, 1996. 60(1): p. 8-26.
48. Cani, P.D., et al., Improvement of Glucose Tolerance and Hepatic Insulin Sensitivity
by Oligofructose Requires a Functional Glucagon-Like Peptide 1 Receptor. Diabetes,
2006. 55(5): p. 1484-1490.
49. Calle, E.E., et al., Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S.
adults. N Engl J Med, 1999. 341(15): p. 1097-105.
50. Tchkonia, T., et al., Mechanisms and Metabolic Implications of Regional Differences
among Fat Depots. Cell metabolism, 2013. 17(5): p. 644-656.
51. McCullough, A.J., The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic
fatty liver disease. Clinics in Liver Disease, 2004. 8(3): p. 521-533.
52. Calle, E.E. and M.J. Thun, Obesity and cancer. Oncogene, 2004. 23: p. 6365. 53. Moore, L.L., et al., Weight loss in overweight adults and the long-term risk of
hypertension: The framingham study. Archives of Internal Medicine, 2005. 165(11):
p. 1298-1303.
54. Hall, J.E., et al., Obesity-induced Hypertension: Role of Sympathetic Nervous System,
Leptin, and Melanocortins. The Journal of Biological Chemistry, 2010. 285(23): p.
17271-17276.
55. Grundy, S.M., et al., Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement, 2005. 112(17): p. 2735-2752.
56. Wilson, P.W.F., et al., Metabolic Syndrome as a Precursor of Cardiovascular Disease
and Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation, 2005. 112(20): p. 3066-3072.
57. Alberti, G. and P.Z. Zimmet, Definition, diagnosis and classification of diabetes
mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO Consultation. Vol. 15. 1998. 539-53.
58. Kaur, J., A Comprehensive Review on Metabolic Syndrome. Cardiology Research and Practice, 2014. 2014: p. 21.
59. Desroches, S. and B. Lamarche, The evolving definitions and increasing prevalence
of the metabolic syndrome. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2007.
32(1): p. 23-32.
60. Kolovou, G.D., et al., The prevalence of metabolic syndrome in various populations. Am J Med Sci, 2007. 333(6): p. 362-71.
61. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Uluslararası
Diyabet Federasyonu.
62. Park, Y.-W., et al., The Metabolic Syndrome: Prevalence and Associated Risk Factor
Findings in the US Population From the Third National Health and Nutrition
Examination Survey, 1988-1994. Archives of internal medicine, 2003. 163(4): p. 427-
436.
63. Ford, E.S., W.H. Giles, and W.H. Dietz, Prevalence of the metabolic syndrome among
us adults: Findings from the third national health and nutrition examination survey.
JAMA, 2002. 287(3): p. 356-359.
64. Cameron, A.J., J.E. Shaw, and P.Z. Zimmet, The metabolic syndrome: prevalence in
worldwide populations. Endocrinol Metab Clin North Am, 2004. 33(2): p. 351-75,
54 65. Onat, A., et al., Turkish Adult Risk Factor Study survey 2012: overall and coronary
mortality and trends in the prevalence of metabolic syndrome. Turk Kardiyol Dern
Ars, 2013. 41(5): p. 373-378.
66. Cinti, S., et al., Adipocyte death defines macrophage localization and function in