Kappa= 0,71/ Número de concordância observado 92% - Bom
LINFONODO SENTINELA INFRAPILÓRICO (LS IP) DO ESTÔMAGO DA CADELA - ANÁLISE ESTATÍSTICA
Comparando a diferença no uso do Tecnécio com o AP na detecção do LS IP não houve diferença estatisticamente significante (TABELA 6).
SIM NÃO Total
SIM 11 2 13
NÃO 9 3 12
TABELA 6 - Análise est at íst ica do LS I P do est ôm ago da cadela ut ilizando- se o Tecnécio e AP ( t est e de McNem ar ) TECNÉCIO AZUL PATENTE P=0,13
Quando a avaliação do Tecnécio + AP é comparada com o Tecnécio isolado na detecção do LS IP, o Coeficiente de Concordância de Kappa é igual a 0,04 com um número de concordância observado de 72%%, considerado moderado. (TABELA 7)
TABELA 7 - Coeficient e de Concordância de Kappa quando com parado a avaliação do
Tecnécio + AP com Tecnécio isolado no LS I P.
TECNÉCIO + AZUL PATENTE
TECNÉCIO ISOLADO
Kappa=0,40/Número de concordância observado 72% - Moderado SIM NÃO Total
SIM 13 06 19
NÃO 1 05 06
Total 14 11 25
SIM NÃO Total
SIM 13 01 14
NÃO 06 05 11
Porém se a avaliação é do AP + Tecnécio comparada com o AP isolado na detecção do LS IP o Coeficiente de Concordância de Kappa é igual a 0,88 com um número de concordância observado de 96%, considerado muito bom. (TABELA 8)
TABELA 8 - Coeficient e de Concordância de Kappa quando com par ado a avaliação do AP + Tecnécio com AP isolado no LS I P.
AZUL PATENTE + TECNÉCIO
AZUL PATENTE ISOLADO
Kappa= 0,88/ Número de concordância observado 96% - Muito Bom
As análises anteriores (Tecnécio e AP) foram feitas “in vivo”. O estudo “ex vivo” também foi realizado. As tabelas a seguir retratam os resultados.
SIM NÃO Total
SIM 19 00 19
NÃO 01 05 06
Quando é analisado e comparado o estudo “in vivo” com o estudo “ex vivo” do LS PC utilizando o marcador Tecnécio a diferença não é estatisticamente significante. (TABELA 9)
TABELA 9 - Análise est at íst ica do LS PC ( linfonodo sent inela da pequena curv at ura) do est ôm ago da cadela ut ilizando- se o Tecnécio/ relação “ in v iv o” e “ ex v iv o” ( t est e de McNem ar )
LS PC - análise “in vivo”
LS PC -
análise “ex vivo”
P=0,61
Comparando a utilização do AP na identificação do LS PC “in vivo” com “ex vivo”, o Coeficiente de Concordância de Kappa é igual a 1,0 com um número de concordância observado de 100%, considerado perfeito (TABELA 10).
TABELA 10 - Análise est at íst ica do LS PC ( linfonodo sent inela da pequena cur vat ur a) do est ôm ago da cadela ut ilizando- se o AP/ relação “ in vivo” e “ ex vivo” ( Kappa)
LS PC - análise “in vivo”
LS PC -
análise “ex vivo”
Kappa= 1,0/ Número de concordância observado 100% - Perfeito SIM NÃO Total
SIM 21 01 22
NÃO 03 00 03
Total 24 01 25
SIM NÃO Total
SIM 20 00 20
NÃO 00 05 05
Este resultado repete-se quando comparado a utilização do 99mTc e AP na identificação do LS IP “in vivo” com “ex vivo”, ou seja, o Coeficiente de Concordância de Kappa é igual a 1,0 com um número de concordância observado de 100%, considerado perfeito. (TABELAS 11 e 12)
TABELA 11 - Análise est at íst ica do LS I P ( linfonodo sent inela infrapilórico) do est ôm ago da cadela ut ilizando- se o Tecnécio/ r elação “ in vivo” e “ ex vivo” ( Kappa)
LS IP - análise “in vivo”
LS IP -
análise “ex vivo”
Kappa= 1,0/ Número de concordância observado 100% - Perfeito
TABELA 12 - Análise est at íst ica do LS I P ( linfonodo sent inela infrapilórico) do est ôm ago da cadela ut ilizando- se o AP/ r elação “ in vivo” e “ ex vivo” ( Kappa)
LS IP - análise “in vivo”
LS IP -
análise “ex vivo”
Kappa= 1,0/ Número de concordância observado 100% - Perfeito SIM NÃO Total
SIM 24 00 24
NÃO 00 01 01
Total 24 01 25
SIM NÃO Total
SIM 19 00 19
NÃO 00 06 06
Os valores da captação média do Tecnécio pelos LS PC e LS IP após 20 minutos foram de 804,40 e 607,08 respectivamente. (GRÁFICOS 02 e 03).
GRÁFI CO 2 – Dem onst r ação gr áfica da capt ação m édia do Tecnécio por t em po analisado do LS PC ( LS PC – linfonodo sent inela da pequena curv at ur a gást r ica)
GRÁFI CO 3 – Dem onst r ação gr áfica da capt ação m édia do Tecnécio por t em po analisado do LS I P ( LS I P – linfonodo sent inela infr apilór ico)
A captação média do Tecnécio comportou-se diferente quando comparados LS PC e LS IP e não há justificativa plausível para este fato. Provavelmente o mecanismo de absorção e excreção dos animais seja diferente. Não é o foco do estudo, porém é dado interessante.
5 DISCUSSÃO
A Pesquisa do LS para tumores malignos tais como o de mama, melanoma, vulva, neoplasia uterina, neoplasias do trato urinário, neoplasias de cabeça e pescoço, neoplasias do aparelho digestório vem desenvolvendo-se em larga extensão e com uma rapidez que impressiona. Os trabalhos científicos avolumam-se em todas as áreas. (VERONESI et al., 1999; COLDIRON; DINEHART; ROGERS, 2009; EL-GHOBASHY; SAIDI, 2009; GUR et
al., 2010; ORNELLAS et al., 2009; SLAMA et al., 2009; WINTER et al., 2009).
E, mais especificamente, os trabalhos relativos ao aparelho digestório e com referência ao CaE, motivaram a realização deste estudo. (BONENKAMP et al., 1999; TSIOULIAS et al., 2000; KITAGAWA et al., 2002a, 2002b; KITAGAWA; KITAJIMA, 2002; HAYASHI et al., 2003; CHENG et al., 2005; ZULFIKAROGLU et al., 2005; BOFF et
al., 2007; ICHIKURA, 2009; ICHIKURA et al., 2009).
É consenso que o único tratamento com chances de cura para o CaE é a gastrectomia parcial ou total com linfadenectomia ampliada mesmo que este procedimento ainda apresente alto índice de morbidade ou mortalidade. O comprometimento linfonodal é um dos mais importantes preditivos na sobrevida dos pacientes portadores de CaE. Vários trabalhos demonstram que pacientes portadores de neoplasia de estômago EC T4 e sem metástase linfonodal tem sobrevida maior quando comparados com os que possuem metástase linfonodal. (ADACHI et al., 1996; BONENKAMP et al., 1999; CHENG; ZHONG; HUANG, 2004; CATALANO et al., 2009).
Embora bastante recentes alguns trabalhos já contestam esta definição tão longínqua e consagrada quando trata-se de tumores de estômago em fase inicial com EC T1N0M0. (OHDAIRA et al., 2007, 2009; ICHIKURA, 2009; ICHIKURA et al., 2009). A necessidade de mais estudos urge, pois apesar de promissora, a pesquisa de LS para tratar CaE precoce pode apresentar resultado falso negativo. A metástase salteada (skip/jumping
metastasis) pode ocorrer em 15 a 25 % dos casos. São linfonodos situados em cadeias
distantes do tumor primário por obstrução dos linfáticos peri gástricos ou por drenagem linfática atípica do estômago (CHENG; ZHONG; HUANG, 2004; BOFF, 2005; LEE, S.E., et
al., 2009; LEE, J.H et al., 2009), porém mesmo na presença de eventuais falhas na
investigação do LS, as discussões têm seus méritos e merecem considerações.
A evolução tecnológica específica na pesquisa do LS no câncer gástrico tem merecido atenção e impõe-se como legítima e promissora. O uso de marcadores utilizados
nestes estudos, seja do tipo molecular ou genético (MEKICAR; OMEJC, 2009), radioativo (Tecnécio) ou corantes (azul de metileno, azul patente, indocianina verde fluorescente, isosulfan) associados ou não com a utilização de endoscopia eletrônica com raio infravermelho ou laparoscopia, tem demonstrado a viabilidade do método na inclusão no tratamento definitivo destes tumores. (TSIOULIAS et al., 2000; KITAGAWA et al., 2002a, 2002b; HAYASHI et al., 2003; NIMURA et al., 2004; CHENG et al., 2005; ISHIKAWA et
al., 2007; ICHIKURA et al., 2009; MARKL et al., 2009; OHDAIRA et al., 2009;
ORSENIGO; STAUDACHER, 2009; TAJIMA et al., 2009; TAKAHASHI et al., 2009). A complexa rede linfática do estômago, as características anatomopatológicas e atividade biológica do CaE e a existência de considerável número de metástases salteadas (em ponte) definem a necessidade de novos estudos.
O interesse deste trabalho é criar um modelo experimental em animal para que, em laboratório, fosse possível provar e demonstrar a pesquisa do LS no estômago. Optou-se por estudar o antro (pequena curvatura) por ser esta região a de maior incidência no desenvolvimento de neoplasia maligna gástrica em humanos (56 a 60 %). O que aconteceria se fossem injetados marcadores de LS nesta região sem a presença de neoplasia? Eis a dúvida e inquietação científica.
Haveria a necessidade de um animal de médio porte. No Laboratório Prof. Saul Goldenberg já existiam estudos em andamento para pesquisa de LS em mama e com programação para pesquisa de LS em vulva utilizando-se cadelas cedidas pelo CCZ do Município de Fortaleza. Aleatoriamente optou-se por estudar também LS em estômago (antro) da cadela. E por uma feliz coincidência estes animais possuem estômagos com topografia bastante semelhantes ao dos humanos.
Kim (2008) demonstrou traçador alternativo para pesquisa de LS em estômagos de coelhos utilizando nanopartículas magnéticas fluorescentes (n = 07), porém concluiu-se que o coelho seria inviável para este estudo por limitação de seu tamanho.
A literatura é clara e bastante vasta quando demonstra, atualmente, a existência de três métodos para pesquisa do LS:
(1) Radiotraçador isolado (ALEX; KRAG, 1993; KITAGAWA et al., 2002a, 2002b; SANTOS et al., 2009),
(2) Corante isolado (MORTON et al., 1992; BOFF, 2005; BOFF et al., 2007; MARKL
et al., 2009) e
(3) A combinação dos dois, radiotraçador (Tecnécio) e corante (HAYASHI et al., 2003; PINHEIRO et al., 2003; CHENG et al., 2005; ICHIKURA, 2009; ICHIKURA et al., 2009).
Seguindo o que é mais habitual foi utilizada técnica combinada com marcador radioativo (Tecnécio com traçador/colóide Fitato) analisado pelo aparelho Gama Probe e corante vital (azul patente V Guerbert 2,5 %) analisado sob visão direta. No início estes marcadores foram avaliados individualmente e em seguida, associadamente. Não há consenso de qual seja o melhor marcador. Com o Tecnécio foram identificados vinte e sete LS em vinte animais, sendo treze na Pequena Curvatura e quatorze Infrapilóricos. Com o azul patente, identificaram-se trinta e nove LS em vinte e quatro animais, sendo vinte na pequena curvatura e dezenove infrapilóricos. Este resultado demonstra a viabilidade técnica do modelo.
Parece que o AP obteve melhor índice de sucesso na identificação do LS, porém não houve significância estatística na análise dos dois marcadores na detecção dos 66 linfonodos sentinelas (LS PC e LS IP) quando utilizado o 99mTc ou o AP nas 25 cadelas.
Não restam dúvidas que para a pesquisa do LS a utilização do AP demonstrou maior praticidade e um custo muito mais baixo. Para o 99mTc, por ser substância radioativa, exigia preparo específico e transporte especializado em caixa de chumbo proveniente de uma Clínica de Medicina Nuclear. Em algumas situações o experimento foi suspenso pela falta desta substância.
No Projeto Piloto utilizou-se seis animais. Optou-se por realizar incisão subcostal bilateral, porém a incisão mediana supra/infra umbilical também pode ser realizada. Embora mais trabalhosa a primeira incisão expõe melhor os órgãos abdominais para a pesquisa do LS.
A realização da pequena incisão (0,3 cm) na camada serosa extra mucosa do antro gástrico da cadela favoreceu muito a injeção do 99mTc e AP com a introdução da agulha na parede do estômago (camada seromuscular) podendo ser acompanhada com precisão a olho nu, sem possibilidades de extravasamento destes marcadores.
Os procedimentos cirúrgicos foram tranqüilos, facilmente exeqüíveis e a cadela demonstrou-se um animal adequado, pois não houve complicações e nem óbitos durante este estudo.
A análise do 99mTc injetado na camada seromuscular do antro gástrico da cadela foi realizada da mesma maneira que todos os autores o fizeram, usando-se o aparelho Gamma Probe, que é um detector para cirurgia radioguiada. Este aparelho permite identificar focos de alta captação de material radioativo. É capaz de detectar pontos “quentes” tais como linfonodos sentinelas.
Com relação ao AP, a observação foi realizada a olho nu e a análise da absorção do corante seguiu uma escala numérica (escores) que obedeceu aos seguintes valores: 00 – Linfonodo e canais linfáticos não corado, 01 – Canais linfáticos corados, 02 – Linfonodos
parcialmente corados e 03 – Linfonodo corado. Para confirmar a presença do LS com este marcador, somente interessava o escore 03.
A visualização do corante nos canais linfáticos ou no LS, na maioria das vezes foi instantânea e muito nítida demonstrando uma imagem contrastada marcante com o estômago do animal que chamava atenção. Em alguns animais sua excreção foi rápida, porém não invalidou o experimento.
Não se encontrou na literatura trabalhos realizados em animais de médio porte que pudessem ser comparados com este no que diz respeito à pesquisa de LS no estômago. Livre de se cometer ilação houve uma coincidência feliz para este estudo, quando alguns autores pesquisando LS em pacientes portadores de câncer gástrico na região do antro identificaram linfonodos sentinelas perigástricos semelhantes ao encontrado nesta pesquisa, ou seja, linfonodo da pequena curvatura (LS PC) e linfonodo Infrapilóricos (LS IP) (KITAGAWA et
al., 2002b; BOFF et al., 2007; ICHIKURA et al., 2009).
O modelo criado se presta para demonstrar a viabilidade da pesquisa experimental do LS no estômago de cães e para treinamento de especialistas que eventualmente se interessem por este assunto. A técnica é facilmente executável e o animal demonstrou-se bastante apropriado.
As evidências expostas neste estudo demonstram que há muito para se comprovar, entretanto parece ser o caminho para discussão e definição do tratamento do CG na sua fase inicial. As perspectivas são extraordinárias e abrem bastante espaço para pesquisa.
6 CONCLUSÃO
O presente estudo mostrou duas conclusões:
1– O estômago da cadela é adequado para modelo experimental de pesquisa “in vivo” do linfonodo sentinela.
2 – O Tecnécio (99mTc) e o corante vital - azul patente V Guerbert 2,5 % são eficientes como marcadores do linfonodo sentinela no antro gástrico da cadela.
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