A oxacilina pode provocar reação de hipersensibilidade em pacientes com alergia à penicilina ou asma. Reações imediatas geralmente ocorrem dentro de 20 minutos de administração e podem se agravar a partir da urticária e prurido para edema angioneurótico, laringoespasmo, colapso vascular e morte. Essas reações anafiláticas são muito raras, e geralmente ocorrem depois de uma administração parenteral; mas já ocorreram também depois de um tratamento oral. Reações aceleradas podem ocorrer entre 20 minutos e 48 horas depois da administração, podendo incluir urticária, prurido e febre. Embora laringoespasmo e hipotensão ocasionalmente ocorram, casos de fatalidade são incomuns. Reações alérgicas retardadas geralmente ocorrem 2 a 4 semanas após início da terapia com o antimicrobiano; neste caso, as manifestações incluem síndromes como a da doença do soro (OXACILLIN, 2000).
Várias reações adversas relacionadas ao uso de oxacilina e de seus análogos têm sido descritas. Agranulocitose associada a flucloxacilina (BURTON et al., 1995) colestase centrilobular com bile em canalículo e histiócito sinusoidal (SIEGMUND et al., 1993), rash papular eritematoso, granuloma não caseoso e hepatite envolvendo o uso de dicloxacilina (SAAB et al., 1996) e oxacilina (MARAQA et al., 2002), e ainda vasculite cutânea após tratamento com oxacilina (KOUTKIA et al., 2001) constituem alguns exemplos.
Alguns estudos têm comparado a freqüência de reações adversas à oxacilina e a outros antiinfecciosos (DAHLGREN et al., 1997; MARAQA et al., 2002). Dahlgren et al., 1997, revisaram os registros sobre pacientes que receberam terapia antiinfecciosa entre 1990 a 1994, e relacionaram aos índices de reações adversas a medicamentos (RAM) documentadas nesses pacientes; de um total de 2488 casos de terapia antiinfecciosa, ocorreram RAM em 10,9% dos pacientes. Nafcilina e/ou oxacilina foram utilizadas em 105 casos, com uma taxa de RAM de 31,4%. As reações mais freqüentes foram rash e flebite. Tal estudo, realizado com pacientes recebendo tratamento domiciliar com oxacilina ou nafcilina, mostrou uma desproporção entre o
alto número de RAM, comparado com os pacientes que receberam outros agentes antiinfecciosos.
Já existem relatos de tratamentos para algumas reações adversas da oxacilina e de seus análogos. Piotrowicz et al., 1995, descreveram dois casos de icterícia persistente associada a flucloxacilina, onde se utilizou como tratamento o ácido ursodeoxicólico (UDCA), com acompanhamento dos níveis de bilirrubina sérica. A icterícia por flucloxacilina geralmente resolve-se em seis semanas, mas pode persistir por anos ou indefinidamente e continuar causando dano hepático e morte sete anos após a descontinuação do medicamento (MIROS et al., 1990). Um tratamento efetivo ainda não tinha sido descrito. Em ambos os casos relatados, a biópsia hepática mostrou colestase canalicular e leve infiltração periportal, com eosinofilia e leucócitos polimorfonucleares. Em ambos os casos, os níveis de bilirrubina sérica normalizaram- se com o uso de UDCA.
Um possível mecanismo de ação das reações adversas às isoxazolilpenicilinas tem sido investigado por alguns autores. Em 2001, Lakehal et al. determinaram como a flucloxacilina pode induzir citotoxicidade em células hepáticas e biliares. A citotoxicidade foi determinada através da liberação de lactato desidrogenase em culturas primárias de hepatócitos humanos e de células derivadas do epitélio biliar. A análise foi feita através de cromatografia, ressonância magnética nuclear e espectrometria de massa. O estudo concluiu que, os hepatócitos, principalmente via atividade do CYP3A4, geram metabólitos da flucloxacilina, que incluem 5’- hidroximetilflucloxacilina que podem induzir citotoxicidade em células do epitélio biliar. Esse metabólito pode, eventualmente, contribuir para a patogênese das colangiopatias induzidas por medicamentos.
A comparação de grupos de pacientes especiais também pode ser útil na determinação da citotoxicidade da oxacilina. Em 1994, Saliva et al. comparou pacientes HIV positivos com pacientes não identificados como HIV positivos, ambos os grupos tratados com oxacilina, com o objetivo de testar a hipótese de que
portadores do HIV teriam maior sensibilidade para desenvolver hepatite química. Todos os pacientes receberam oxacilina por pelo menos 10 dias ou pararam a terapia devido a hepatotoxicidade, definida por aumento dos níveis de aspartato ou alanina aminotransferase, por no mínimo três vezes o limite normal. Os níveis voltaram ao normal após a descontinuação da terapia. Dos pacientes HIV positivos, 81% mostraram hepatotoxicidade durante a terapia com oxacilina, comparados a 4,5% do grupo controle. Dos 28 pacientes não identificados como HIV positivos, somente um mostrou hepatotoxicidade. Não se sabe se a hepatite vista nesses pacientes é imunologicamente ou quimicamente mediada. Sabe-se que o anel isoxazolil da oxacilina pode ser degradado a 2-butanona e hidroxilamina. Foi postulado que os “catadores” de hidroxilamina derivados da glutationa são necessários para prevenir citotoxicidade, e os pacientes HIV positivos tem deficiência de glutationa sistêmica. Desta forma, os resultados desse estudo apóiam fortemente a conclusão de que os pacientes HIV infectados estão susceptíveis a hepatotoxicidade por oxacilina.
A determinação dos fatores de risco das reações adversas decorridas do uso de oxacilina tem sido objetivo de alguns estudos. Em 1993, Fairley et al. realizaram um estudo de caso-controle com o objetivo de determinar os fatores predisponentes ao desenvolvimento de icterícia associada a flucloxacilina. Os pacientes que desenvolveram icterícia em até 8 semanas depois de interrompida a flucloxacilina, mostraram resultados laboratoriais que sugeriam colestase. Utilizaram-se quatro controles para cada caso, sendo definidos como controles pacientes que utilizaram flucloxacilina sem o desenvolvimento de icterícia. O aumento da idade e a duração prolongada da terapia com flucloxacilina foram encontrados como sendo fatores de risco para o desenvolvimento de icterícia. Pacientes acima de 55 anos apresentaram odds ratio de 18,61% (5,16 a 67,17), comparados com pacientes abaixo de 30 anos. A
odds ratio para pacientes com duração do tratamento acima de 14 dias foi de 7,13
(2,90 a 17,58), comparados com os pacientes tratados por 14 dias ou menos. A dose e a via de administração não foram relacionadas ao risco de icterícia.
As reações de pele e mucosa foram abordadas por um outro autor (torres et al., 1996) pesquisando a via de administração como possível fator de risco. O estudo que teve por objetivo dizer se cloxacilina (CLX) induz uma resposta seletiva somente após administração oral em um caso suspeito e estudar se existem diferenças entre as formulações oral e parenteral. A CLX administrada por via parenteral foi bem tolerada, mas 30 minutos após a administração oral desenvolveu-se progressivo eritema generalizado com prurido, angioedema facial e taquicardia. Amostras de urina mostraram um aumento da excreção de N-metilhistamina três horas após a administração oral, mas nenhuma mudança após administração parenteral de CLX ou de outras penicilinas, indicando que a histamina foi liberada durante o episódio alérgico com CLX oral. A análise das formulações por HPLC indicou que não existem diferenças entre os polímeros e que nenhum outro material contaminante estava presente. O estudo concluiu que a via oral deve favorecer a produção de um metabólito não produzido por via parenteral.