Mortalite

45 ġekil 2. Hasta ve kontrol gruplarımızın plazma Troponin T düzeylerini gösteren boxplot grafik.

46 Tablo 12. Sağ kalan ve ölen hastalarımızın klinik ve demografik özellikleri.

Sağ kalanlar n=40 (%)

Ölenler n=15 (%)

P değeri

Cinsiyet Kadın Erkek

18 (%45) 22 (%55)

5 (%33.3) 10 (%66.7)

0.545

BMI 0-18 19-25 26-30 30 ve üstü

2 (%5) 16 (%40) 12 (%30) 10 (%25)

1 (%6.7) 8 (%53.3) 4 (%26.7) 2 (%13.3)

1.000 0.543 1.000 0.477 Co-morbid hastalık

HT DM

Tiroid fonk. boz.

İKH

Hiperkolestrolemi Hipertrigliseridemi

19 (%47.5) 12 (%30)

3 (%7.5) 1 (%2.5) 2 (%5) 1 (%2.5)

6 (%40) 4 (%26.7)

- 2 (%13.3)

- -

0.764 1.000

0.554 0.177 1.000 1.000

Sağ kalanlarla ölenler arasında inme lokalizasyonu ile mortalite arasındaki ilişki incelendiğinde; subkortikal lezyonlar sağ kalım yönünde istatiksel olarak

47 anlamlı iken (p=0.004), birlikte olan kortikal ve sobkortikal lezyonlar mortalite yönünde (p=0.001) istatiksel olarak anlamlı idi (Tablo 13).

Sağ kalanlarla ölenler arasında klinik bulgular ile mortalite arasındaki ilişki incelendiğinde; motor güçsüzlük (p=0.565) ve ataksi (p=0.565) istatiksel olarak anlamsız iken, afazi (0.005) ve bilinç kaybı (0.001) mortalite yönünde istatiksel olarak anlamlı idi.

Sağ kalanlarla ölenler arasında NIHS skoru ile mortalite arasındaki ilişki incelendiğinde; NIHS skoru 1-7 arası olanlarda sağ kalım yönünde anlamlı (p<0.0001) ilişki varken, NIHS skoru 8-14 arası değerlerin mortalite üzerine etkisi yok idi (p=0.768). NIHS skoru 15 üzeri değerlendirilen grubun NIHS skoru mortalite yönünde anlamlı idi (p<0.0001).

Hemisferler arası lezyon sınıflamasında sol hemisfer lezyonları (p=0.037) mortalite yönünde istatiksel olarak anlamlı iken; anterior ve posterior sirkülasyona ait inme tiplerinde, posterior sirkülasyon lezyonlarının (p=0.024) sağ kalım üzerine istatiksel olarak anlamlı ilişkisi var idi.

Lezyon çapının mortalite üzerine olan etkisi değerlendirildiğinde; lezyon çapı

<2 cm olan lezyonlar sağ kalım üzerine istatiksel olarak anlamlı (p=0.003) iken, lezyon çapı >4 cm olan lezyonların mortalite yönünde (p<0.0001) istatiksel olarak anlamlı bulundu.

48 Tablo 13. Sağ kalan ve ölen hastalarımızın inme lokalizasyonu, lezyon çapı ve klinik bulguları arasındaki ilişki.

Sağ kalanlar n=40 (%)

Ölenler n=15 (%)

P değeri

Ġnme lokalizasyonu Kortikal Subkortikal

Kortikal+subkortikal

3 (%7.5) 20 (%50) 17 (%42.5)

- 1 (%6.7) 14 (%93.3)

0.554 0.004 0.001

Motor güçsüzlük 36 (%90) 15 (%100) 0.565

Ataksi 4 (%10) - 0.565

Afazi 4 (%10) 7 (%46.7) 0.005

Bilinç kaybı 13 (%32.5) 13 (%86.7) 0.001

NIH skoru 1-7 arası 8-14 arası 15 üzeri

20(%50) 19 (%47.5)

1 (%2.5)

- 8(%53.3) 7 (%46.7)

<0.0001 0.768

<0.0001 Lezyon yeri

Sağ Sol Sağ+ Sol

Anterior sirkülasyon Posterior sirkülasyon Anteropost.sirkülasyon Lezyon çapı

<2cm 2-4cm

>4cm

19 (%47.5) 16 (%40) 5 (%12.5) 23 (%57.5)

12 (%30) 5 (%12.5)

16 (%40) 13 (%32.5) 11 (%27.5)

3 (%20) 11 (%73.3)

1 (%6.7) 12 (%80)

- 3 (%20)

- 2 (%13.3) 13 (%86.7)

0.074 0.037 1.000 0.208 0.024 0.669

0.003 0.192

<0.0001

49 Çalışmaya alınan hastalarımıza başvuru anında yapılan NIHS skoru (p=0.002), glaskow koma skalası (GKS) (p<0.0001), barthel indeksi (BI) (p<0.0001), kanada strok skalası (CND) (p<0.0001) ve rankin skalası (RS) (p<0.0001) değerleri mortalite yönünde istatiksel olarak anlamlı idi (Tablo 14).

Sağ kalan ve ölen hasta gruplarımız arasında troponin T, CRP, Trigliserit, MPO plazma düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark varken, CKMB, troponin I, koestrol, HDL, LDL için anlamlı fark saptanmadı.

Tablo 14. Sağ kalan ve ölen hastalarımızın biyokimyasal parametreleri ve diğer sayısal değişkenlerinin karşılaştırılması.

Parametre (mean+SD) Sağ kalanlar n=40

Ölenler n=15

P değeri

YaĢ(yıl) 64.30+11.14 69.40+11.89 0.163

BaĢvuru NIHSS 8.38+4.98 12.4+3.5 0.002

BaĢvuru GKS 14.08+2.04 9.53+3.13 <0.0001

BaĢvuru CND 8.31+4.15 3.76+1.65 <0.0001

BaĢvuru BI 59.13+28.05 22+14.49 <0.0001

BaĢvuru RS 2.68+1.45 4.27+0.45 <0.0001

CKMB (U/mL) 80.23+73.1 113.6+72.64 0.142

Troponin T(pg/mL) 406.5+323.7 694+313.7 0.006

Troponin I(ng/mL) 0.36+0.94 0.47+0.81 0.682

CRP (mg/L) 1.15+0.71 3.64+1.03 <0.0001

Kolesterol (mg/dL) 199.7+45.69 182.73+38.74 0.180

HDL (mg/dL) 43.78+11.72 39.27+7.43 0.099

Trigliserid (mg/dL) 173.63+110.09 111.33+45.3 0.004

LDL (mg/dL) 121.78+41.56 124.82+42.59 0.814

MPO (ng /mL) 775.93+449.23 2595.33+932.68 <0.0001

50 ġekil 3. Sağ kalan ve ex olan hasta gruplarımızın plazma CKMB düzeylerini gösteren boxplot grafik.

15 40

N =

1=sag kalanlar, 2=ex olanlar

2 1

CK-MB (U/mL)

300

200

100

0

51 ġekil 4. Sağ kalan ve ex olan hasta gruplarımızın plazma CRP düzeylerini gösteren boxplot grafik.

15 40

N =

1=sag kalanlar, 2=ex olanlar

2 1

CRP (mg/L)

7

6

5

4

3

2

1

0

52 ġekil 5. Sağ kalan ve ex olan hasta gruplarımızın plazma MPO düzeylerini gösteren boxplot grafik.

Hasta grubumuzu plazma MPO düzeyine göre düşük ve normal olarak kıyasladığımızda; MPO yüksekliği kortikal+subkortikal inme lokalizasyonu (p=0.037) , lezyon çapı >4cm olan inmeler (p=0.013) ile arasında anlamlı ilişki mevcutken; kortikal ve subkortikal inme lokalizasyonları, NIHSS‘ları 1-7, 8-14, 15 ve üzeri olanlar, lezyon yeri sağ hemisfer, sol hemisfer ve her iki hemisferde olanlar, anterior, posterior ve anteroposterior sirkülasyona ait lezyonlar, lezyon çapı <2 cm, 2-4 cm olanlar ile plazma MPO yüksekliği arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Ayrıca plazma MPO düzeyi yüksekliği ile mortalite arasında anlamlı (p<0.0001) bir ilişki mevcut idi (Tablo 15).

Plazma MPO düzeyleri yüksek ve normal olan hastalarımız arasında İMK artışı ve karotis arter plak boyutunun <%50, %50-75, >%75 olması ve karotis plak yokluğu arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.

15 40

N =

1=sag kalanlar, 2=ex olanlar

2 1

MPO (ng/mL)

5000

4000

3000

2000

1000

0

53 Tablo 15. Plazma MPO düzeyleri yüksek ve normal olan hastalarımızda inme lokalizasyonu, lezyon çapı arasındaki ilişki.

MPO yüksek n=15 (%)

MPO normal n=40 (%)

P değeri

Ġnme lokalizasyonu Kortikal Subkortikal

Kortikal+subkortikal

- 3 (%20) 12 (%80)

3 (%7.5) 18 (%45) 19 (%47.5)

0.554 0.123 0.037 NIH skoru

1-7 arası 8-14 arası 15 üzeri

3 (%20) 9 (%60) 3 (%20)

17 (%42.5) 18(%45) 5 (%12.5)

0.208 0.375 0.669 Lezyon yeri

Sağ Sol Sağ+ Sol

Anterior sirkülasyon Posterior sirkülasyon Anteropost.sirkülasyon Lezyon çapı

<2cm 2-4cm

>4cm

4 (%26.7) 10 (%66.7)

1 (%6.7) 12 (%80) 1 (%6.7) 2 (%13.3)

2 (%13.3) 2 (%13.3) 11 (%73.3)

18 (%45) 17 (%42.5)

5 (%12.5) 23 (%57.5) 11 (%27.5) 6 (%15)

14 (%35) 13 (%32.5) 13 (%32.5)

0.354 0.138 1.000 0.208 0.147 1.000

0.184 0.192 0.013 Klinik sonuç

Şifa EX

5 (%33.3) 10 (%66.7)

35 (%87.5) 5 (%12.5)

<0.0001

54 Plazma MPO düzeyleri yüksek ve normal olan hastalarımız arasında yaş bakımından anlamlı bulgu yok idi (p=0.368). Troponin T (p=0.038) ve CRP (p<0.0001) düzeyleri ile plazma MPO düzeyleri yüksek olan grup arasında anlamlı ilişki mevcut iken; CK-MB (p=0.098) ve Troponin I (p=0.584) düzeyleri ile MPO düzeyleri yüksek olan grup arasında anlamlı ilişki yok idi (Tablo 16).

Tablo 16. Plazma MPO düzeyleri yüksek ve normal olan hastalarımızda yaş ve biyokimyasal parametrelerin karşılaştırılması.

Parametre (mean+SD) MPO yüksek n=15

MPO normal n=40

P değeri

YaĢ(yıl) 68.27+13.39 64.72+10.69 0.368

CK-MB (U/mL) 117.6+75.78 78.73+71.17 0.098

Troponin T(pg/mL) 643.33+327.73 425.50+333.81 0.038

Troponin I(ng/mL) 0.50+0.81 0.36+0.94 0.584

CRP (mg/L) 3.33+1.39 1.27+0.86 <0.0001

Sonuç olarak aterosklerotik inme hastalarında geliş anındaki plazma MPO düzeyleri kontrol grubu ile kıyaslandığında anlamlı derecede daha yüksekti. Dahası yaşayan hastalarımızla ölen hastalarımız arasında da plazma MPO düzeyleri açısından anlamlı farklılık vardı, ve ölen hastalarımızda plazma MPO düzeyleri yaşayanlar ile kıyaslandığında istatiksel olarak anlamlı derecede daha yüksekti (p<0.0001). Ancak univariete analizler neticesinde mortalite üzerine etkili faktörler olarak bulduğumuz lezyon çapının >4 cm olması, lezyon lokalizasyonunun kortikal + subkortikal olması, geliş NIHSS‘nun >15 olması, plazma troponin T, CRP ve MPO düzeylerini multivariete analizle Step-Wise Logistic Regression Modelini kullanarak incelediğimizde: geliş NIHSS‘nun >15 olmasını (Odds Ratio [OR]=0.007, %95 güven aralığı [%95 GA]=0.000-0.144, p=0.001) ve plazma CRP düzeyini (OR=5.586, %95 GA=2.034-15.342, p=0.001) mortalite üzerine etkili bağımsız prediktörler olarak bulduk. Plazma MPO düzeyi yüksekliğinin mortalite üzerine bağımsız prediktör bulmamamızın sebebini, hasta sayımızın azlığına ve hastalarımızın daha uzun süre takip edilmesi gerekliliğine bağladık.

55 5. TARTIġMA

İnme, sık gözlenen, kanser ve kalp hastalıklarından sonra ölümün en sık üçüncü nedeni olan bir hastalıktır . Yaşlılardaki sakatlığın en büyük sebebidir. Beyin dokusunun iskemiye toleransı diğer dokulardan daha az olduğundan erken tanı ve tedavi gerekmektedir. Bu nedenle erken ve doğru konulan tanı ile özellikle iskemik stroklu olgularda yüksek olan mortalite ve morbidite oranlarında azalma olacaktır (143, 144). Biyokimyasal markerler bu yönde oldukça önemli olup, bu konudaki çalışmalar da günümüzde yoğun bir şekilde sürdürülmektedir. Biz de bu çalışmada MPO, troponin T, CKMB, CRP plazma seviyeleri ile iskemik strokun lateralizasyonu, lokalizasyonu, boyutları, klinik seyir ve prognozu karşılaştırmak, ayrıca Glascow Koma Skalası, National Institute of Health Stroke (NIHSS), Barthel İndeksi (BI), Rankin Skalası (RS), Kanada Strok Skalası (CND) ile yeni nesil biyomarker düzeylerinin tanı ve prognoz tahminindeki rolünü belirlemeyi amaçladık.

Yaş inme için önemli risk faktörüdür. İnme geçirenlerin yaklaşık %70'inin 65 yaş üzerinde olduğu bildirilmiştir (145). Yoneda ve arkadaşları çalışmalarında iskemik inme tanısı koydukları 913 hastada, yaş ortalamasını 70±11 olarak bulmuşlardır (146). Reganon ve arkadaşları çalışmalarında ise ortalama yaşı iskemik inme için 65.3±8.2 olarak bildirmişlerdir (147). İltumur ve arkadaşları (148) hastaların %64.9‘unu kadın, %35.1‘ini erkek bulurken, Makikallio ve arkadaşları (149) %56.8‘ini kadın, %43.2‘sini erkek idi. Dikmen ve arkadaşları (150) ise çalışmalarında %45.9‘unu kadın, %54.1‘ini erkek bulmuşlardı. Çalışmamızda hastaların yaş ortalaması 65.69+11.47 ve %58.2 oranla erkek cinsiyet hakimiyeti vardı.

Sistemik ateroskleroz, koroner arter hastalığı, HT, DM‘in iskemik serebrovasküler hastalık için önemli bir risk faktörüdür (151, 152). İnmeli hastaların co-morbid hastalığı sıklığı bizim sonuçlarımızla uyumlu idi. Kronik hastalıkların etkin tedavisinin yapılması ve komplikasyonlarının kontrol altına alınması iskemik serebrovasküler hastalık görülme sıklığını azaltacaktır.

Bu çalışmada, 55 hastanın 15‘i (%27.2) öldü, ve bunların 10‘u erkekti. Ölen hastaların yaş ortalaması 69.40+11.89, sağ kalanların yaş ortalaması 64.30+11.14

56 olarak hesaplandı. Ölen ve sağ kalan hasta grupları arasında cinsiyet açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yokken (p=0.545); yaş açısından da farklılık saptanmadı (0,163). Du ve arkadaşları inme için mortalite oranını %30.3 bulmuştur (153). Ghandehari ve arkadaşları iskemik inme tanısı koydukları 1392 hastada hastane içi mortalite oranını %7.3 olarak saptamıştır (154). Yoneda ve arkadaşları ise 913 iskemik inmeli hastada hastane içi mortalite oranını %5 bulmuştur (146).

Biyomarker takibiyle akut inmede prognozu belirleyebilme üzerine pek çok çalışma düzenlenmiştir. 2008 yılında yapılan derlemede çok uluslu 66 çalışmanın sonuçlarına göre; adiponectin, beyin natriuretik peptid, C-reaktif protein, glial fibrillary acidic protein, glutamate, homocysteine, insulinlike growth factor, intercellular adhesion molecule, matrix metalloproteinase 9, platelet activator inhibitor, prothrombin fragments, soluble tumor necrosis factor receptors 1, tau, troponin I, troponin T ve thrombomodulin parametreleriyle prognoz arasında doğrudan ilişki saptanmıştır ( 155). Barber ve arkadaşları (156), inmede troponin I yüksekliğini sempatoadrenal sistem aktivasyonuna bağlamıştır; kötü prognostik değeri gösterilmemiştir. Ancak troponin I‘nın kötü prognoz ve yüksek mortaliteyi gösterdiğini ileri süren çalışmalar da vardır. Gillian Kerr ve arkadaşları, inme hastalarının yaklaşık % 18.1‘inde troponin I seviyesinin yüksek olduğunu göstermişler (157) ve troponin I seviyesi yüksek hastaların daha çok mortal seyrettiğini gözlemişlerdir. Hanne Christensen ve arkadaşları (158), troponin I seviyesinin inmeden sonra yükselmesinin, hastanın yaşına, iskeminin şiddetine ve inme öncesi fonksiyonel kapasiteye bağlı olarak değişebildiğini; ancak TNF alfa ve kortizol seviyesinin inmeden sonra bağımsız olarak yükseldiğini iddia etmişlerdir.

Jester ve arkadaşları (159), troponin T artışının kardiyak ya da renal patoloji varlığında daha çok görüldüğünü ve troponin T artışının mortaliteyle doğrudan bağlantılı olduğunu belirtmişlerdir. Angelantonio ve arkadaşları (102), troponin I yüksekliğini inme prognozunu bağımsız belirleyen faktör olarak belirtmişlerdir.

Hemorajik inmelerde de troponin T değeri yüksekliği mortalite ve kötü prognozla doğrudan ilişkili bulunmuştur. Normal değeri <0.01 ng/mL‘dir. Bu değerin üzeri mortaliteyle anlamlı oranda (%7.6‘ya %28 oranında) ilişkilidir. EKG değişiklikleriyle bağlantısı gösterilememiştir (160). Ancak subaraknoid kanamalarda TnT>0.3 ng/mL değerinin, kötü prognoz gösterirken bir takım EKG değişiklikleriyle

57 beraber saptandığını gösteren çalışmalar da vardır. İnme sonrası uzun QTc ve aritmilere, erken ejeksiyon fraksiyon düşüklüğü ve ventrikül duvar hareket bozukluğuna troponin T seviyesi yüksek grupta daha çok rastlanmıştır. Bu bulguların hepsi kötü prognozla ilişkili bulunmuştur (161). Bizim çalışmamızda troponin T değerleri hasta grubumuzda kontrol grubumuza kıyasen anlamlı (p<0.0001) şekilde yüksek bulunmuştur. Ayrıca troponin T değeri yüksekliği mortaliteyi öngörme açısından anlamlı (p=0.006) bulunmuşken, troponin I değerleri mortaliteyi öngörme açısından (p=0,682) anlamsız bulunmuştur.

Yapılan çalısmalarda akut inmeden sonra CK-MB düzeyinde artış olduğu gösterilmiştir (162-164). Bizim çalışmamızda CK-MB düzeyi kontrol grubumuza göre anlamlı (p<0.0001) derecede yüksek çıkmıştır. Fakat hastalarımız arasında CK-MB düzeylerinin mortalite üzerine anlamlı (p= 0.142) bir etkisi saptanmamıştır.

İnflamatuar süreç, serebral iskemi patofizyolojisi ve serebrovasküler hastalık etyolojisinde temel rol alır (165). İskemik inmenin en yaygın nedeni aterosklerozdur (166, 167). Arteriyel damar duvarının hasarı, ateroskleroz patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülen inflamatuar olaylarla ilişkilidir.

Aterokleroz, damar duvarında gelişen patolojik değişiklikler sonucu damar duvarında kalınlaşma, damarın lümeninde daralma ve esnekliğinin kaybolması ile karekterize bir durumdur (168, 169). İnflamatuar süreç, serebral iskemi patofizyolojisi ve serebrovasküler hastalık etyolojisinde temel rol alır (165). Son yıllarda aterosklerotik plağın oluşmasında inflamasyonun rolü olduğu gösterilmiş ve ilgi çekici bir konu olmuştur (170).

İnflamasyonu yansıtan CRP yüksekligi ile inme ve kardiovasküler hastalık riski arasında güçlü bir ilişki saptanmıştır (171,172). Yüksek CRP düzeyleri destabilize plakların güçlü bir belirtecidir (169). CRP değerinin iskemik SVH mortalite ve şiddetiyle korele olarak yükselebilen bir değer olduğu öne sürülmüştür (173). Yüksek CRP düzeyinin yüksek NIHSS derecesi ve yüksek mortaliteyle seyrettiği vurgulanarak, CRP değerinin iskemik SVH sonrası uzun dönem mortaliteyi gösterebilen bağımsız bir parametre olduğu öne sürülmüştür. Ortalama CRP değeri 3 mg/L kabul edildiğinde, bu değerin altında olanlar, 3-9.9 mg/L arasında olanlar ve

>10 mg/L olanlar karşılaştırılmış, NIHSS, mRS (modifiye RS), BI puanları ve mortalite oranları arasında anlamlı fark saptanmıştır (174).İnmeden sonraki 72 saat

58 içinde bir kez ölçülen CRP değerinin prognozu göstermeye yeterli olduğu öne sürülmektedir. Prognostik değerlendirmeye yönelik CRP değeri ölçümünün optimum zamanı konusunda farklı görüşler bulunmaktadır.Öte yandan C.R. Canova‘nın 1999 yılında 138 inme vakasında yaptığı çalışmada, CRP değeriyle inme prognozu arasında ilişki olmadığı gösterilmiştir (175). Bizim çalışmamızda hastaların ilk 24 saatinde bakılan CRP düzeyleri anlamlı olarak yüksek çıkmıştır. Ayrıca ölen hastalarımızda CRP düzeyleri, sağ kalan hastalarımıza göre yüksek saptanmış, aradaki bu fark istatiksel olarak anlamlı (p<0.0001) bulunmuştur.

Birçok çalışma, MPO ile koroner arter hastalığı gelişimi arasındaki potansiyel bağlantıyı desteklemektedir. Miyeloperoksidaz inflamasyon (125, 131)LDL oksidasyon (133-137, 176, 177)ve endotelyal disfonksiyona neden olan nitrik oksit tüketimindeki rolüyle ilgili mekanizmalardan ateroskleroza katılır (178).

Miyeloperoksidaz bir dizi dağılabilir oksidan oluşturur(125) ve ateroskleroz gelişimi sırasında meydana geldiği bilinen lipid peroksidasyonu başlatma (179, 120) ve protein nitrasyonunu destekleme (180, 181) ve çapraz bağlama (182) işlemlerini başlatabilir (124, 125, 183-186). Miyeloperoksidaz plazmada LDL‘ye bağlanır (187) ve lipoproteinin sahaya özel oksidasyonunu destekler (188). İmmünohistokimyasal ve kütle spektrometrisi çalışmalarında, MPO‘nun lezyon gelişiminin her aşamasında insan ateromundaki hedeflerde mevcut olduğu ve oksidatif modifikasyonu desteklediği kanıtlanmıştır (124, 125, 131, 132).

Arteryal duvarda MPO‘nun katalize ettiği oksidasyonun potansiyel fonksiyonel sonuçlarıyla ilgili birçok ipucu mevcuttur. İzole insan monositleri LDL‘yi oksidatif olarak kolestrol birikimini ve köpük hücre oluşumunu destekleyebilen aterojenik bir parçacığa dönüştürmek üzere MPO‘yu kullanır (136). Alım bir CD36 tutucu reseptörüyle yapılır (137); bu reseptör in vivo olarak köpük hücre oluşumunda önemli bir rol oynar (189). Bu nedenle miyeloperoksidaz lezyon gelişimini artırarak aterosklerotik süreçte doğrudan rol oynayabilir.

Bir çalışmada, okside LDL kolestrolün inflamatuvar sürecin patogenezinde anahtar rol oynadığı gösterilmiştir (190). Başka bir çalışmada, AMİ‘li, kararsız anginalı, kararlı anginalı hastalarda ve kontrol grubunda plazma okside LDL kolestrol düzeylerine bakılmış ve AMİ‘li hastalarda bu düzeyler diğer gruplardan anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (191). Öte yandan, anılan bu hasta grupları

59 arasında serum HDL ve LDL kolestrol düzeyleri açısından fark saptanmamıştır. Bu bulgular, artmış plazma okside LDL kolestrol düzeyleri ile akut koroner sendromun şiddeti arasında pozitif bir korelasyon olduğunu göstermiştir (191). Bu süreçte, MPO enzimi okside LDL kolestrol üretimini artırarak aterogenezi tetiklemekte ve plak stabilitesini bozmaktadır. Plak stabilitesinin bozulması akut koroner sendromların oluşumunu hızlandırmaktadır.

Miyeloperoksidaz akut koroner sendromların patojenezinde de plak destabilizasyonu yoluyla yol alabilir (131). Dolaşan lökositler akut koroner sendromlar sırasında MPO açığa çıkarır (192). MPO ve MPO‘ya bağlı oksidasyon ürünleri içeren makrofajlar, plak kopması ve ülserasyonu geçiren ateromlarda seçici bir biçimde zenginleştirilir (131). Ayrıca, MPO tarafından oluşturulan birincil oksidanlardan biri olan hipoklorik asit (HOCl)(193) ekstraselüler matris bozulmasını in vivo olarak destekleyebilir (131). Miyeloperoksidaz tarafından oluşturulan HOCl hem latent matris metalloproteinazları etkinleştirir, hem de bunların fizyolojik inhibitörlerini (örn, metalloproteinaz 1‘in doku inhibitörü) devre dışı bırakır (194-196). Miyeloperoksidaz böylece plak stabilitesini ve tromboza neden olma eğilimini etkileyebilir (131).

Normal endotel, nitrik oksid, prostasiklin gibi vazodilatatörlerle, endotelin, anjiyotensin II gibi vazokonstriksiyon yapan vazoaktif molekülleri sentez eder (197, 198). Aterosklerozda ve ateroskleroz için risk faktörlerinin varlığında, vazodilatör yanıtlardaki azalmanın, sağlıklı endotel tarafından üretilen ve temel vazodilatatör sinyal moleküllerinden biri olan nitrik oksid üretiminin azalması ve inaktivasyonunun artmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Nitrik oksidin inflamatuvar hücrelerde, endotelyal yapışmayı azaltıcı etkisi, antitrombosit ve damar düz kas hücrelerinde antiproliferatif etkiler gibi biyolojik etkileri de vardır (199, 200). Miyeloperoksidaz, katalizör olarak endotelden üretilen nitrik oksidi kullanmaktadır (178, 201). Bu nedenle, MPO aktivitesinin artması nitrik oksid inaktivasyonunun artmasına; bu da nitrik oksidin vazodilatatör ve anti-inflamatuvar etkilerinin azalmasına neden olarak plak stabilitesini bozmaktadır. Oluşan hassas plaklar ise akut koroner sendrom gelişme riskini artırmaktadır.

MPO eksikliği bulunan 92 kişide yapılan çapraz kesitli çalışmada, MPO eksikliğinin (1:2000 ila 1:5000 kişide görülen genetik bir bozukluk (202) )

60 kardiyovasküler olayların yaygınlığında azalmayla ilişkili olduğu rapor edilmiştir (203). MPO genini destekleyen bölgede meydana gelerek enzim dışavurumunun azalmasıyla sonuçlanan fonksiyonel bir polimorfizmin, koroner arter hastalığı riskinin azalmasıyla ilgili olduğu rapor edilmiştir (204). MPO laboratuvar fareleriyle yapılan yakın zamanlı çalışmalar, aterosklerotik lezyon gelişiminin arttığını kanıtlamıştır (205). Ancak, diğer araştırmalar fare ile insan arasında, vahşi tip farelerde lezyonlarda MPO ve onun oksidasyon ürünlerinin olmaması dahil, türe özel farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur (205).

Bu konuları araştıran çalışmalarda ACS‘de, MPO tutarlı şekilde instabilite varlığı ve gelecek olay riski ile ilişkili bulunmuştur. Biasucci ve arkadaşları (192) kronik stabil angina ve varyant angina hastalarına kıyasla akut miyokard enfarktüs (AMI) ve stabil olmayan angina hastalarında dolaşımdaki nötrofillerin düşük MPO içeriğine sahip olduğu, bu nedenle dolaşımdaki MPO düzeylerinin yüksek olduğunu ilk kez gözlemlemiştir. Bu nötrofillerin aktivasyonuna ilişkin olarak, nötrofillerden MPO‘nun önemli miktarda salınmasının göstergesidir. Varyant angina hastalarında nötrofil aktivasyonu olmaması ve stres sonrası test bu fenomenin iskemik nöbetlerden bağımsız olarak oluşabileceğini göstermektedir. Bu nedenle MPO, basitçe oksidatif stres ve hasarın bir göstergesi değil, yaygın olarak instabilitenin bir göstergesidir.

Buffon ve arkadaşları (127) koroner sinüs numunesi alınması ile kardiyak kateterizasyon geçiren 65 hasta üzerinde çalışmıştır. Arteriyel dolaşım ve koroner sinüs akıntısından toplanan lökositlerin MPO içeriği karşılaştırılmıştır. Yazarlar, ACS hastalarında koroner dolaşımda bir MPO gradiyenti bulmuştur ve bu gradiyent ACS‘ye dahil olan suçlu lezyon, koroner sinüse boşalmayan sağ koroner arter dağıtımında olsa bile mevcuttur. Bu çalışmada, C-reaktif protein ve aortik veya koroner sinüs nötrofil MPO sistemik düzeyleri arasında önemli bir ilişki bulunmuştur.

CAPTURE çalışmasında (140), MPO kütle konsantrasyonu 1090 ACS hastasında ölçülmüştür. 6 aylık takipte ölüm ve miyokard enfarktüsü (MI) oranları belirlenmiştir. 350µg/L‘lik bir MPO eşik değeri, 2,25 ayarlanmış tehlike oranı ile ilişkilidir (%95 CI, 1,32-3,82). Kardiyak troponin T‘nin saptanamadığı (cTnT < 0,01 µg/L), tehlike oranının 7,48 olduğu (%95 CI, 1,98-28,29) hastalarda görülen etkiler

61 özellikle etkileyici olmuştur. İlginç şekilde, riskteki artış 72 saat sonra zaten belirgindir, sonrasında çok az artmıştır. Bu gözlem, miyokard enfarktüsü olanlar da dahil olmak üzere bütün hastalarda bir hafta içerisinde MPO‘nun başlangıç düzeylerine döndüğünü gösteren Biasucci ve ekibinin (192) elde ettiği verilere uygundur. Yaygın olarak kullanılan diğer inflamatuvar göstergelere (CRP, fibrinojen gibi) ve görece uzun süre artmış olarak kalan veya aşırı derecede kısa ve güvenilir olmayan yarı ömre sahip diğer önerilen inflamatuvar göstergelere (interlökinler gibi) zıt olarak MPO‘ya özgü bir özelliği gösterdiğinden bu nokta önemlidir. Nötrofillerin kullanılmasının ve degranülasyonun birincil olay olduğu ve bunu diğer sistemik aracıların ve C-reaktif protein gibi akut faz proteinlerinin salınmasının takip ettiğini gösterecek şekilde, C-reaktif protein ve yüksek MPO serum düzeyleri C-reaktif proteini serum düzeyleri orta olan hastalarda (%20,0‘ye karşılık %5,9; P < .001) ve C-reaktif proteini serum düzeyleri düşük olan hastalarda (%17,8‘e karşılık %0; P <

.001) artan kardiyak riskini gösterdiğinden MPO‘nun tahmini değeri bağımsızdır.

CRP düzeylerine zıt olarak, MPO düzeylerin troponinden etkilenmemiştir, bu durum MPO‘nun troponinden bağımsız prognostik rolünü göstermektedir ve inflamasyonun ACS‘de birincil fenomen olduğunu doğrulamaktadır.

Göğüs ağrısı ile acil bölümüne gelen 604 ardışık hastayı kapsayan bir çalışmada, Brennan ve arkadaşları (206) negatif troponin olan hastalarda MPO konsantrasyonunda her çeyreğin artması ile 30 gün ve 6 ayda majör advers olaylar için ihtimal oranlarında ilerleyen bir artışı göstermiştir. 6-aylık sonuçlar CAPTURE çalışmasının sonuçlarına benzerdir: ilgili olasılık oranları sırasıyla ikinci, üçüncü ve dördüncü çeyrekler için 1,6 (%95 CI, 1,0-2,7), 3,6 (2,2-5,8), ve 4,7 (2,9-7,7) olmuştur (eşik değerleri sırasıyla 119, 198 ve 394 pmol/L) İlginç şekilde, bu çalışma majör advers kardiyak olaylar tanımı içerisinde ―yeniden vaskülarizasyon ihtiyacı‖nı içermesine ve uygun olmayacak kadar yüksek bir cTroponin T eşik değeri olan 0,10 µg/L kullanmasına rağmen miyokardiyal nekroz yokluğunda ve negatif kardiyak troponin hastalarında bile, başlangıç MPO ölçümleri risk taşıyan hastalarında tanımlanmasını önemli ölçüde artırmıştır. Ayrıca troponin T miyokard hasardan sonra dolaşımda ölçülebilir düzeylere ulaşana kadar üç ila altı saat geçerken, MPO düzeyleri başlangıçta troponin T açısından negatif olan hastalarda anlamlı ölçüde artmıştır (semptomların başlamasından sonra iki saat içerisinde). Bu bulgular, MPO

62 düzeylerinin ölçülmesinin acil bölümünde triyajda faydalı olabileceğini ve artan plazma MPO düzeylerinin miyokard enfarktüsünden önceki stabil olmayan anginanın bir göstergesi ve dolayısıyla plak hassasiyetinin bir prediktörü olabileceğini göstermiştir. İlginç şekilde, C-reaktif protein düzeyleri tüm kohort için sunumlarda miyokard enfarktüs riskini öngörmüş fakat troponin T için negatif olan grupta majör advers kardiyak olayları öngörememiştir. Troponin T için tutarlı şekilde negatif olan kohortta, MPO için eğrinin altında kalan alanlar troponin T, CK-MB ve C-reaktif protein için olandan önemli düzeyde daha yüksektir.

Hepsi birlikte ele alındığında, bu veriler CRP ve MPO‘nun birbirini tamamlayabileceğini ve farklı alanları araştırabileceğini göstermektedir: CRP hastalık aktivitesi ve vasküler inflamasyonun bir göstergesidir ve uzun süreli risk katmanlanması için faydalı iken, MPO plak instabilitesi ve nötrofil aktivasyonunun bir göstergesidir ve özellikle troponin negatif düzeylerine sahip hastalarda kısa süreli katmanlama ile ilişkili olabilir.

Zhang ve arkadaşları (130), koroner arter prevelansı ile MPO düzeyleri arasındaki ilişkiyi araştırdıkları çalışmalarında, koroner arter hastalığı bilinen 158 hasta ile kontrol grubu olarak aldıkları anjiografik olarak belirgin koroner arter hastalığı olmayan 175 hastayı değerlendirmişlerdir. Bu çalışmada, nötrofil proteinin her miligramdaki MPO düzeyleri (Lökosit MPO) ve kanın her mililitresindeki MPO düzeyleri (Kan MPO) ile koroner arter hastalığı riski arasındaki ilişkiyi incelemişlerdir. Zhang ve arkadaşları, artmış plazma MPO enzim seviyeleri olanlarda koroner arter hastalığının prevalansının artmış olduğunu ve bilinen risk faktörleri olmayan koroner arter hastalarında bile plazma MPO düzeylerinin artmış olduğunu göstermişlerdir. Sonuç olarak, plazma MPO enzim düzeylerinin koroner arter hastalığı için bağımsız bir belirteç olduğunu ve noninvaziv bir tarama testi olarak kullanılabileceğini belirtmişlerdir.

Akut iskemik inmede ise Cojocaru ve arkadaşlarının (142) yaptığı çalışmada ilk 24 saatte bakılan MPO düzeyleri anlamlı düzeyde yüksek çıkmış, ve akut iskemik inmede tanısal amaçla kullanılabileceği belirtilmiştir, ve bu konuda ilk ve tek yapılan çalışmadır. Bizim çalışmamızda ise hastalarımızın ilk 24 saatte bakılan plazma MPO düzeyleri kontrollere kıyasen anlamlı derecede yüksek çıkmıştır, ve bu

63 hastaların 5. gün MPO düzeylerinin normal sınırlara indiği gözlenmiştir. Bu gözlem, miyokard enfarktüsü olanlar da dahil olmak üzere bütün hastalarda bir hafta içerisinde MPO‘nun başlangıç düzeylerine döndüğünü gösteren Biasucci ve ekibinin (192) elde ettiği verilere uygundur.

Çalışmamızda plazma MPO düzeyi yüksekliği mortalite ile anlamlı ilişki göstermiş olup, ölen hastalarımızın MPO düzeyleri yüksek olarak saptanmıştır. Bu bulgu kardiak açıdan yapılan çalışmalarla uyumluluk göstermektedir.

64 6.SONUÇLAR

MPO, ACS hastalarında arttığı tutarlı şekilde gösterilen bir inflamasyon ve oksidatif stres göstergesidir. Ancak bugüne kadar elde edilen veriler görece azdır; bu nedenle, MPO‘nun rolünü hassas şekilde tanımlamak için daha fazla çalışma talep edilmektedir. Özellikle MPO değerlendirmesini içeren bütün çalışmalar farklı yöntemler kullanmıştır, bu nedenle bir standardizasyon çalışmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca MPO artışının kardiyak hastalıklara özgü olması olası değildir çünkü nötrofiller ve makrofajların aktivasyonu her enfeksiyöz, inflamatuvar veya infiltratif süreçte oluşabilir, bu nedenle daha fazla çalışma bu noktaları araştırmalı ve açıklamalıdır.

İnflamatuvar sitokinler, hücresel adezyon molekülleri, plak stabilitesinin bozulduğu durumlarda ve plak yırtılması ile salınan belirteçler ve iskemi belirteçleri gibi göstergeler, riskli hastaların önceden belirlenmesinde ve erken revaskülarizasyonun yapılmasında önem kazanmaktadır. Plak stabilitesinin bozulmasıyla salınan belirteçlerden biri MPO‘dur. Miyeloperoksidaz iskemi bulguları oluşmadan salınmakta; bu nedenle, akut koroner sendromlu hastalarda erken dönemde risk belirlenmesinde önem kazanmaktadır.

Akut iskemik inmede de inflamasyonun rolü yapılan birçok çalışmalarda kanıtlanmış olup, MPO inflamasyonun bir göstergesi olarak diğer inflamatuar belirteçlerle beraber kullanılabilir. Akut iskemik inmede yeni biyobelirteçlere ihtiyaç olduğu açıktır. Çalışmamızda MPO‘nun, akut iskemik inmede inflamasyonun ve prognozun belirlenmesinde yol gösterebilecek yeni bir biyobelirteç olarak kullanımında faydalı olabileceğini yönünde sonuca varılmıştır.

65 7.KAYNAKLAR

1. Adams and Victor‘s Principles of neurology seventy edition, Mc Graw-Hill medical publiching division. pp.821, USA 2001.

2. Utku U, Çelik Y. Strokta etyoloji, sınıflandırma ve risk faktörleri. Balkan S:

Serebrovaskuler Hastalıklar. pp. 49-61,17:236-255. Güneş Kitabevi Yayınları, Ankara, 2002.

3. Sacco PL. Vascular diseases. Ed: Merrit, Rowland LP, Merrit‘s Neurology 10.

baskı, pp. 177-185, Hagerstown. Williams&Wilkins, 2000.

4. John Perl II, MD and Stephen D. Samples, MD. Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke. Techniques in Vascular and Interventional Radiology.

2001;4(2):115-121.

5. Rumack CM, Wilson SR, Charboneau JW. Diagnostic Ultrasound .Second Edition, New York: Mosby, 1998; 885-916.

6. Berkow R, Fletcher AJ, Chir B. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy Sixteenth Edition, Rahway, N. J. : Merck Research Laboratories, 1992;406-414.

7. Gonzales FC, Doan TH, Han SS, De Filipp GJ. Vascular Imaging :Angiography and the New Modalites. Extracranial Vascular Angiogaphy. Radiolagic Clinics of North America. 1986;24(3):419-451.

8. Kim JS. Cytokines and adhesion molecules in stroke and related diseases. J Neurol Sci. 1996;137: 69-78.

9. Arvin B, Neville LF, Barone FC, Feuerstein GZ. The rol of inflamation and cytokines in brain injury. Neurosci Biobehav Rev. 1996: 20: 445-452.

10. Garcia JH, Liu KF, Yoshida Y, Lian J, Chen S, del Zoppo GJ. Influx of leukocytes and platelets in an evolving brain infarct (Wistar rat). Am J Pathol.

1994;144: 188-189.

11. Apple FS, Wu AH, Mair J, ve ark. Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome. Clin Chem. 2005;51:810–824.

12. Mullane KM, Kraemer R, Smith B. Myeloperoxidase activity as a quantitative assessment of neutrophil infiltration into ischemic myocardium. J Pharmacol Methods 1975;14:157–67.

13. Raymond D. Adams, Maurice Victor, Allan H. Ropper. Principles of Neurology, 6th edition. pp. 777-810.

66 14. Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC, Saver JL. Current Therapy in Neurologic Disease. Sixth edition. 2002;200-206.

15. Sacco RL et all. T. American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; American Academy of Neurology. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Circulation.

2006. 14;113(10):409-449.

16. Victor M, Ropper AH. Principles of Neurology, Sixth Edition. Part IV, 34:777-874.

17. Sacco RL. Risk Factors and Outcomes for Ischemic Stroke. Neurology 1995;45(suppl 1):10-14.

18. Rodriguez BL, D Agostino R, Abbott RD. Risk of hospitalized stroke in men enrolled in the Honolulu Heart Program and the Framingham Study. A comparison of incidance and risk factor effects. Stroke. 2002;33:230-6.

19. Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, ve ark. Familial aggregation of stroke: the Framingam Study. Stroke. 1993;24:1366-71.

20. Brass LM, Isaacsohn JL, Merinkagas KR ve ark. A study of twins and stroke.

Stroke. 1992;23:221-3.

21. Collins R, Peto R, Macmahon S, Herbert P, Fiebach N, Eberlein K. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2: short term reduction in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context.

Lancet. 1990;335:827-838.

22. Kutluk K. Risk Faktörleri ve Primer Korunma. Ed. Kutluk K. İskemik inme pp.

37-48, Nobel tıp kitabevleri, İzmir, 2004.

23. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lover than average chollesterol consentration in the Anglo– Scavdinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a Multicentre randomized controlled trial. Lancet. 2003; 361: 1149–58.

67 24. Herbert PR, Gaziano JM, Chan KS. Cholleterol Lowering with statin drugs, risk of stroke and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA.

1997;278:313–21.

25. Zaremba J, Losy J. Cytokines in clinical end experimental ischemic stroke.

Neurol Neurochir. 2004;38:57-62.

26. Biler J, Love BB : Vascular Disease of the Nervous System . In; Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM; Marsden CD (eds). Neurology in Clinical Practice. 3 th ed.

Vol 2. USA: Butterworth-Heinemann, 2000: 57,1125-1166.64.

27. Rowland P L. Pathogenesis, classification, and epidemiyology of cerebrovascular disease. İn:Merrit‘s Neurology. Lippincott Williams and Wilkins. USA.

2000;35:217-229.

28. BousheyCJ, Beresford SA, Omenn GS. A qantitative assesment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA. 1995;274:1049-1057.

29. Plehn JF, Davis BR, Sacks FM et al. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study. Circulation. 1999;99:216-223.

30. Bradley WG , Daroff RB, Fenichel GM, Kaynak S(ed). İn:Santral Sinir Sisteminin Vasküler Hastalıkları . Neurology İn Clinical PraBBTice . 2003;24:215-23.

31. Kumral E, Balkır K. İnme Epidemiyolojisi . İn: Balkan S. Serebrovasküler Hastalıklar. pp. 38-46. 2002.

32. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, ve ark. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet. 1991; 337:1521–1526.

33. Adams RD, Victor M, Ropper AH. (Editors). Cerebrovascular Disease.

Principles of Neurology. 8. Baskı ABD: Mc Graw Hill Co. 2005: 821–924.

34. Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biler J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE, fort he TOAST inventigators. Classification subtype of acute ischemic stroke:

definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke. 1993;24:35-41.

35. Rovira A, Grivé E, Rovira A, Alvarez-Sabin J. Distribution territories and causative mechanisms of ischemic stroke. Eur Radiol. 2005; 15: 416–426.

68 36. Broderick JP. Heart disease and stroke (review). Heart Disease and Stroke. 1993;

2: 355-59.

37. Di Pasquale G, Pozatti A: Heart disease and stroke in prevention of ischemic stroke edt by C Fieschi, M Fisher , Martin Dunitz Ltd. London. 2000: 27-50.

38. Toole JF: Cardiac causes for stroke in cerebrovascular disease.4 th edition Rover Press, New York. 1990: 224-229.

39. Brown RD, Whisnant JP, Sicks RD, et al. Stroke incidence, prevalence and survival: Secular trends in Rochester, Minnesota, Through 1989. Stroke.

1996:27:373-380.

40. Sacco RL, Boden-Albala B, Gan R, et al. Stroke incidence among white, black, and hispanic residents of an urban community. Am J Epidemiol. 1998; 147:259-268 41. Davis PA, Clarke WR, Bendixen BH, et al. Silent cerebral infarction in patients enrolled in the TOAST study. Neurology. 1996;46:942-948.

42. Balkan S. Serebrovasküler hastalıklar. pp. 38-93, Güneş Kitabevi Yayınları, Ankara, 2002.

43. Balkan S. Serebral Vasküler Anatomi. İç: Serebrovasküler Hastalıklar. pp. 1-15.

Güneş Kitabevi Yayınları, Ankara, 2000.

44. Men S. Görüntüleme. Ed. Kutluk K. İskemik inme. pp.95-143. Nobel tıp kitabevleri, İzmir. 2004.

45. Markus HS. Cerebral perfusion and stroke. J Neurosurg Psychiatry. 2004;75:353- 361.

46. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia-the ischemic penubra. Stroke. 1981;12:723-5.

47. Furlan M, Marchal G, Viader F, Deerlon JM, Baron JC. Spontaneous neurological recovery after stroke and the fate of the ischemic penubra. Ann Neurol.

1996;40:216-26.

48. Heiss WD. Experimental evidence of ischemic thresholds and functional recovery. Stroke. 1992;23:1668-72.

49. Ginsberg MD, Pulsinelli WA. The ischemic penubra, injury thresholds, and the therapeutic window for acute stroke. Ann Neurol. 1994;36:553-4.

50. Koroshetz WJ, Moskowitz MA. Emerging treatments for stroke in humans.

Trends Pharmacol Sci. 1996;17:227-33.

69 51. Choi DW. Calcium and excitoxic neuronal injury, Ann NY Acad Sci. 1995;747:

162-71.

52. Kristian T, Siesjo BK. Calcium in İschemic cell death. Stroke. 1998; 29: 705-18.

53. Heron A. Pollard H, Dessi F, Moreau J, Lasbennes F, Ben-AriY, Charriaut- Marlangue C. Regional variability in DNA fragmentation after global ischemia evidenced by combined histological and gel electrophoresis observations in the rat brain. J Neurochem. 1993;61:1973-76.

54. MacManus JP, Linnik MD. Gene expression induced by cerebral ischemia: an apoptotic perpective.J Cereb Blood Flow Metab. 1997;17:815-32.

55. Siesjo BK. Historical overview. Calcium, ischemia, and death of brain cell. Ann N Y Acad Sci. 1988;522:638-61.

56. Chan PH. Reactive Oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain. J Blood Flow Metab. 2001;21:2-14.

57. The National İnstitute of Neurological Disorders and stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminojen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;

333:1581-87.

58. Small DL, Buchan AM. NMDA antagonist: their role in neuroprotection. Int Rev Neurobiol. 1997;40:137-71.

59. Kumral K. Akut iskemik inmenin klinik özellikleri. Akut İskemik İnme. pp. 24-42. 2001.

60. Hartley DM, Kurth MC, Bjerkness L, Weiss JH, Choi DW. Glutamate receptorinduced 45 Ca++ accumulation in corcital cell culture correlates with subsequent neuronal degeneration. J Neurosci. 1993;13:1993-2000.

61. Sattler R, Tymianski M. Molecular mechanisms of calcium-dependent excitotoxicity. J Mol Med. 2000;78: 3-13.

62. Budd SL, Nicholls DG. Mitochondria, calcium regulation, and acute glutamate excitotoxocity in cultured cerebellar granule cells. J Neurochem. 1996; 67: 2282-91.

63. White RJ, Reynolds IJ . Mitochondria accumulate Ca++ following intense glutamate stimulation of cultured rat forebrain neurones. J Physiol (Lond).

1997;498:31-47.

64. Silver IA, Erecinska M. İntracellular and extracellular changes of (Ca++) in hipoxia and ischemia in rat brain in vivo. J Gen Physiol. 1990;95:837-66.

Belgede Akut iskemik inmede plazma miyeloperoksidaz seviyeleri ve prognoz üzerine etkisi (sayfa 57-96)