Metabolik Bozukluklar

1.1.7.3.1. Anormal Kas ve Yağ Metabolizması

İnsülin direnci, insülinin periferik hedef dokulardaki (özellikle karaciğer, kas ve yağ) etki yeteneğindeki azalma olup tip 2 diyabetin önemli bir özelliğidir. Dolaşımda normalin üzerindeki insülin düzeyleri plazma glukozunu normale

23

getireceğinden, insulin direnci görecelidir (4). Periferik dokularda glukoz alımını arttırmak için insülinin doz-cevap eğrisinin sağa kayması, insülin duyarlılığındaki azalmayı gösterir ve özellikle şiddetli hiperglisemi durumlarında maksimal cevabın azalması, maksimum glukoz kullanımındaki genel düşüşü gösterir (2). İnsüline olan direnç, insülin duyarlı dokularda glukoz kullanımını bozar ve hepatik glukoz çıkışını artırır, her iki etki de hiperglisemiye katkıda bulunur. Hepatik glukoz çıkışındaki artış öncelikle açlık plazma glukozundaki yükselmeyi etkilerken, periferik glukoz kullanımındaki azalma postprandiyal hiperglisemiye neden olur (14). İskelet kasındaki nonoksidatif glukoz kullanımında (glikojen oluşumu), glikolizdeki oksidatif glukoz metabolizmasından daha büyük bir bozulma vardır. Tip 2 DM’de insülinden bağımsız dokularda glukoz metabolizması değişmemiştir (4).

Tip 2 DM’de insülin direncinin moleküler mekanizması henüz açıklığa kavuşturulamamıştır. İskelet kasında insülin reseptör düzeyleri ve tirozin kinaz aktivitesi azalmıştır, ancak bu değişikliklerin primer bir bozukluk olmaktan çok hiperinsülinemiye sekonder olması daha olasıdır. Bu nedenle insülin direncinde insülinle düzenlenen fosforilasyon/defosforilasyondaki postreseptör kusurların öncelikli rol oynadığı düşünülmektedir. Örneğin, PI3-kinaz sinyal iletim kusuru, GLUT-4’ün plazma membranına translokasyonunun azalmasına neden olmaktadır (29) Diğer anormallikler, iskelet kası miyositlerinde, mitokondriyal oksidatif fosforilasyonu bozabilecek olan lipid birikimi ve insülinle uyarılan mitokondriyal ATP üretimindeki azalmadır. İskelet kası miyositlerindeki lipid birikimi ve serbest yağ asidi oksidasyonunun bozulması, lipid peroksitleri gibi reaktif oksijen radikallerini oluşturabilir (4). Dolaşımdaki serbest yağ asidi düzeylerinde ortaya çıkan artış karaciğer ve kasta, yağ birikimini katkıda bulunarak insülin direncini kötüleştirir. Hücre içi serbest yağ asidi metabolitleri, insülin sinyal moleküllerinin serin fosforilasyonunu (tirozinden ziyade) içeren kompleks bir mekanizma ile insülin direncine katkıda bulunur (36). Bütün insülin sinyal transdüksiyon yolakları insülinin etkisine dirençli değildir (mitojenik aktive protein kinaz yolağını kullanarak hücre büyümesi ve farklılaşmasını kontrol edenler gibi). Sonuç olarak hiperinsülinemi bu yolaklardaki insülin etkisini artırabilir (4).

Tip 2 diyabete eşlik eden, özellikle santral veya visseral yerleşimli obezitenin, patojenik sürecin bir parçası olduğu düşünülmektedir. Artan adiposit kitlesi,

24

dolaşımdaki serbest yağ asitleri ve diğer yağ hücresi ürünlerinin düzeylerinde artışa neden olur. Adipositler, çok sayıda biyolojik ürün [adiponektin, leptin, resistin, retinol-bağlayıcı protein 4, serbest yağ asitleri ve TNF-α] sekrete ederler. Vücut ağırlığını, iştahı ve enerji tüketimini düzenleyen adipokinler, insülin duyarlılığını da modüle ederler (7, 37, 38). Serbest yağ asitlerinin üretiminin artması ve bazı adipokinler, iskelet kası ve karaciğerde insülin direncine neden olabilir. Serbest yağ asitleri, iskelet kasında glukoz kullanımını bozabilir, karaciğerde glukoz üretimini artırabilir ve beta hücre fonksiyonunu bozabilir. Aksine, adipositlerden sekrete edilen insülin duyarlılaştırıcı bir peptid olan adiponektin, obezitede azalır ve bu azalma hepatik insülin direncine katkıda bulunabilir (4). Dolaşımdaki adiponektin düzeyleri, insülin direncinin derecesi ve obezite ile ters koreledir. Adiposit ürünleri ve adipokinler bir inflamatuar durum oluşturur ve tip 2 DM’de IL-6, C reaktif protein (CRP) gibi inflamasyon belirteçlerinin sıklıkla neden yükseldiğini açıklayabilir (4).

1.1.7.3.2. Bozulmuş İnsülin Sekresyonu

İnsülin sekresyonu ve duyarlılığı birbiriyle ilişkilidir. Tip 2 DM’de insülin sekresyonu, başlangıçta normal glukoz toleransını sürdürmek için insülin direncine cevap olarak artar. Başlangıçta insülin sekresyon kusuru hafiftir ve glukozla stimüle edilen insülin sekresyonuna özgüdür. Arjinin gibi glukoz dışı salgılatıcılara cevap korunmuştur (4). Kemirgenlerde yapılan çalışmalar glukozla stimüle edilen insülin sekresyon kusurunun, pankreas beta hücresinin primer glukoz transport proteini olan GLUT-2 ekspresyonunda azalma ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir (2).

Tip 2 DM’de insülin sekresyon kapasitesindeki azalmanın nedeni belirsizdir. İnsülin direncine empoze olup beta hücre yetersizliğine neden olan ikinci bir genetik kusur olduğu varsayılmaktadır. Beta hücre kitlesi, uzun süreli tip 2 diyabeti olan kişilerde yaklaşık olarak %50 azalmaktadır (39). Adacık amiloid polipeptid veya amilin, beta hücresinden insülin ile birlikte sekrete edilir ve uzun süreli tip 2 diyabetik hastaların adacıklarında bulunan amiloid fibriler depositleri oluşturur. Bu amiloid depositlerin primer veya sekonder olay olup olmadığı bilinmemektedir (4). Amilinin kronik aşırı salgısı, peptidin adacık içinde presipitasyonuna neden olur ve zaman içinde beta hücre fonksiyonunda bozulmaya yol açabilir (40).

Kronik hiperglisemi, beta hücrelerinin glukoza yanıtını bozabilir ve insülin direncini artırır bu da hipergliseminin kötüleşmesine yol açar. Bu glukoz

25

toksisitesinin geri döndürülmesi hiperglisemiyi sürdüren kısır döngüyü kırabilir (2). Glisemik kontrolde iyileşme sıklıkla adacık fonksiyonunda iyileşme ile ilişkilidir. Ayrıca serbest yağ asidi düzeylerinin artması, adacık fonksiyonunu kötüleştirir ve glukoz metabolizmasını olumsuz yönde etkiler (2, 4). Artan serbest yağ asidi düzeyleri, hepatik glukoneogenezi hızlandırır, kas glukoz metabolizmasını inhibe eder ve pankreas beta hücre fonksiyonunu bozar.

1.1.7.3.3. Hepatik Glukoz ve Lipid Üretiminde Artma

Tip 2 DM’de karaciğerdeki insülin direnci, hiperinsülineminin glukoneogenezi baskılamada yetersiz kalması nedeniyle meydana gelir, bu durum postprandiyal durumda karaciğerde glukoz depolarında azalma ve açlık hiperglisemisi ile sonuçlanır (34). Hepatik glukoz üretiminde artış diyabetin erken dönemlerinde ortaya çıkar, bu durumun insülin sekresyon anormallikleri ve iskelet kasında insülin direnci başlamasından sonra olması muhtemeldir (4). Adipoz dokudaki insülin direncinin sonucu olarak, adipositlerde lipoliz ve yağ asidi çıkışının artması, hepatositlerde lipid sentezinin artmasına yol açar (7, 19). Karaciğerdeki lipid depolanması, non-alkolik yağlı karaciğer hastalığına ve anormal karaciğer fonksiyon testlerine neden olabilir (41).