Medikal Tedavi

Ülseratif kolitin medikal tedavisinde basitten komplekse doğru giderek artan bir tedavi yaklaşımı önerilmektedir. Hastalığın yaygınlığı ve klinik seyri hastadan hastaya farklılık gösterdiği için ÜK’de tedavinin kişiye özgü planlanması gerekmektedir. Tanı alındıktan sonra öncelikle endoskopik görüntüleme yöntemleri ile hastalığın yaygınlığı saptanmalı, hastalığın tutulum yeri (proktitis, sol kolit, pankolitis) ve klinik aktivitesine (remisyon, hafif, orta ve şiddetli) göre de kullanılacak olan medikal tedaviye karar verilmelidir. Tedavi seçeneğine karar verilirken ayrıca hastanın yaşı, barsak dışı bulgular, komormid hastalıklar, ilaç intolerans durumu, daha önceki cerrahi tedaviler ile kişinin yaşam tarzı ve kişisel

tedavi tercihleri dikkate alınmalıdır. Tedavide kullanılan ilaçlardan aminosalisilatlar tedavinin temel ajanını oluştururken; bu tedaviye yanıt alınamadığı durumlarda kortikosteroidler ve immünomodulatörler, infliximab, siklosporin A ve takrolimus kalsinörin inhibitörleri de tedaviye dahil edilmektedir (88, 89).

Ülseratif Kolit Tedavisinde Kullanılan İlaçlar

Aminosalisilatlar; 5-aminosalisilik asit (5-ASA), mesalamin (mesalazin) bu grup içerisinde yer alan ilaçtır. Bu grupta oral kullanım için sülfasalazin, mesalamin, olsalazin, mesalazin, balsalazid (tablet, granül) piyasada mevcut olan hazır ilaçlar;

mesalazin lavman (sıvı ya da köpük) ve fitiller de rektal kullanım için var olan ilaçlardır (8).

5-ASA hem kolitin alevlenmelerini tedavi etmede hem de remisyonunun devamlılığını sağlamada faydalıdır. ÜK’in remisyon tedavisinde oral ya da rektal 5-ASA kullanılabileceği gibi kombinasyon tedavisi de kullanılmaktadır. Hafif-orta aktif ÜK’in remisyonu için de kombinasyon tedavisinin oral 5-ASA’nın tek başına kullanımından daha etkili olduğu belirtilmektedir (8).

Kortikosteroidler; Topikal ya da oral 5-ASA’nın hastalık semptomlarını azaltmaya yetmediği durumlarda tedavide kortikosteroidler kullanılabilir. Bunlar genellikle inflamasyonun belirgin şekilde baskılanması ve semptomların hızlı bir şekilde hafifletilmesini sağlamaktadır. Remisyonun idame ettirilmesinde ise rolleri yoktur (8, 25). Yan etkileri nedeniyle uzun süre kullanıma uygun ilaçlar değildirler.

En sık karşılaşılan yan etkiler iştah artışı, ağırlık artışı, akne, ödem, ruh hali değişiklikleri, uyku güçlüğü ve titremedir. Kortikoidlerin kullanımı sırasında eş zamanlı olarak kalsiyum ve D vitamini kullanımı ile kan glukozu ve arteriyel kan basıncının izlenmesi önerilmektedir. Steroidlerin veriliş yolu ise hastalığın şiddeti ve lokalizasyonuna bağlıdır. İntravenöz (metilprednizolon, hidrokortizon), oral (prednizone, prednizolon, budesonid, deksametazon) ve rektal (lavman, köpük, fitil) olarak kullanılmaktadır (25, 58).

İmmünomodülatörler;

Tiopurinler; Çeşitli immünomodülatör ajanlar arasında en yaygın olarak kullanılanları azatioprin ve 6-merkaptopurin’dir (5). Tiopurinler ÜK’de remisyonu sağlamada etkili olmasalar da, kortikosteroidlerin neden olduğu remisyonun sürdürülmesinde etkilidirler. Özellikle 5-ASA ve steroid bileşimine cevap vermeyen

sol kolit tedavisinde yararlıdır. Ancak tiopurin metil transferaz aktivitesi (TPMT) eksikse, ÜK tedavisinde azatioprin ya da merkaptopurin kullanımı önerilmemektedir (8). Bu grup ilaçların yan etkileri anormal karaciğer biyokimyasal test sonuçları, bulantı, karın ağrısı, diyare, hipersensitivite reaksiyonları (ateş, döküntü, atralji), lökopeni, trombositopeni, pankreatit, hepatit, enfeksiyon, kemik iliği baskılanması, lenfoma, nonmelanom cilt kanseri riskidir. Bu potansiyel yan etkilerinden dolayı tiopurinleri kullanan hastaların düzenli olarak kan sayımı ve karaciğer enzimlerinin takibinin yapılması gerekmektedir (5, 8). Tiopurinler özellikle doğal öldürücü ve sitotoksik T hücrelerinin inhibasyonu yoluyla viral reaktivasyona neden olduğu için büyük olasılıkla makrofaj aktivasyon sendromu ile de ilişkilidir. TPMT enzim seviyeleri normal bile olsa azatioprin ya da merkaptopurin alan hastalar nötropeni açısından izlenmelidir (8).

Kalsinörin İnhibitörleri; Siklosporin A (CsA) ve takrolimus ÜK’de kullanılan kalsinörin inhibitörleridir. Siklosporin A güçlü bir hücre aracılı bağışıklık inhibitörüdür ve kullanımı özellikle kortikosteroide refrakter akut şiddetli kolit ile sınırlıdır. Akut refrakter ÜK ya da azatioprin tedavisinin başlangıcına kadar bekleyemeyen oral steroidlere dirençli poliklinik hastalarına intravenöz olarak verildiğinde Siklosporin A daha etkilidir (8, 34). Siklosporin A’nın kullanımına başlanmasından 12 ay sonra kolektomi oranı yükselmektedir. Bu nedenle intravenöz CsA’dan sonra klinik yanıt elde edildiğinde oral tedaviye geçilmeli ve tedaviye 6-merkaptopurin ya da azatioprin eklenmelidir (8).

Kalsinörin inhibitörlerinin toksisite nedeniyle uzun dönem kullanımı tavsiye edilmemektedir (34). Siklosporin A parestezi, titreme, baş ağrısı, anafilaksi, diş eti hiperplazisi, hirsutizm, elektrolit anormallikleri, hepatotoksisite, hipertansiyon, fırsatçı enfeksiyonlar, bulantı ve kusma gibi birçok yan etki ile ilişkilidir. Tedavi süresince bu yan etkilerin takibi dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Tedavi başlangıcında serum elektrolitleri, kreatinin, kolesterol ve karaciğerin biyokimyasal değerleri ölçülmelidir. Ciddi nefrotoksisite riskini en aza indirmek için hastalarda bozulmuş kreatinin klirensinden kaçınılmalıdır. Felç riskini en aza indirmek için hastaların serum kolesterol seviyeleri 120 mg/dL’nin altında tutulmalı ve beslenme desteği alması sağlanmalıdır. İntravenöz tedavide ise serum elektrolitleri ve serum kreatinin seviyesi mutlaka günlük olarak takip edilmelidir (5).

Metotreksat; Metotreksat bir folik asit antogonistidir ve antimetabolit ve anti-inflamatuar özelliklere sahiptir. Azalmış IL-1, ekosanoid üretimi ve kemotaksisin azalmasına bağlı olarak anti-iflamatuar etki ile ilişkilidir. Önceki raporlarda ÜK’de intramusküler ya da oral olarak alınan metotreksatın potansiyel faydaları desteklenmiş olsa da günümüzde ÜK hastalarındaki kullanımı bir tartışma konusudur (8, 34).

Anti-Tümör Nekroz Faktör Ajanları (Anti-TNF); Infliximab, adalimumab, golimumab ve certolizumab bu grup içerisinde yer alan ilaçlardır. Anti-TNF ajanları agressif hastalığı olan hastalarda kullanılan bir tedavi seçeneğidir. Infliximab, kortikosteroid refrakter şiddetli ÜK’de kurtarma tedavisi olarak kullanılmaktadır.

Intravenöz infliximab tedavisinin etkileri yaklaşık 8 hafta sürmekte ve düzenli olarak planlanan dozlarla da daha iyi remisyon sağlamaktadır. Tedavide immünomodülatör ajanlarla birlikte kullanılması, infliximaba karşı antikor gelişimi ve infüzyon reaksiyon riskini azaltmaktadır. Infliximab hastalarda hastaneye yatış ile cerrahi oranlarını düşürdüğü için hastalıkla ilişkili maliyetleri de önemli ölçüde azaltmaktadır. Anti-TNF ajanları nonmelanom cilt kanseri ve muhtemelen melanomayı, fırsatçı enfeksiyonları, latent tüberküloz ve hepatit B’nin yeniden aktive olma riskini arttırabilmektedir (8).

Proktitis/Distal Kolitin Medikal Tedavisi

Rektum ile sınırlı olan hafif-orta şiddetli proktitte ilk tercih edilecek olan tedavi topikal olmalıdır. Topikal ilaçların suppozituvar, likit ve jel enema ile köpük formları vardır. Bu topikal preperatlardan likid lavmanlar splenik fleksuraya, köpük formlar rektosigmoid bölgeye ve suppozituvar ise anal kanaldan 15-20 cm ileriye kadar olan bölgede etkilidir. Bu nedenle proktitte remisyonu sağlamanın en iyi yolu fitil şeklinde 5-ASA kullanmaktır (90,91). Daha etkili ve daha iyi tolere edilebilmesine rağmen, fitil kullanamayan hastalarda köpük ya da enema formları da kullanılabilmektedir. Topikal 5-ASA tedavisinden fayda göremeyen hastalarda topikal kortikosteroid ile 5-ASA kombinasyonunun beraber kullanımı önerilmektedir. Bu tedaviye yanıt veren hastalarda remisyon tedavisine geçilerek;

topikal 5-ASA, topikal tedaviyi kullanamayan hastalara ise oral 5-ASA preparatları verilmelidir. Bu tedaviler birçok hastada semptomları yaklaşık 3 hafta sonra düzeltmektedir. Hastaların %90’ı bu tedaviyle remisyona girmekte ve %70’i

remisyonda kalmaya devam etmektedir (25, 88, 89). Eğer ÜK’li hasta topikal 5-ASA ve topikal kortikosteroid ile düzelmediyse ve kolit daha yaygın ve şiddetli ise tedaviye oral 5-ASA ya da oral prednizolon eklenerek devam edilmelidir. Düzelme olduğu takdirde steroid dozu kademeli olarak azaltılır ve idame tedavisine geçilir. Bu hastalarda idame tedavisinde oral ya da topikal 5-ASA kullanılmaktadır (88).

Sol Kolitin Medikal Tedavisi

Hafif-orta aktivitedeki sol kolitte tedavi seçeneği olarak ilk önce oral ve topikal 5-ASA kombinasyonu tercih edilmektedir. Topikal 5-ASA kullanımı sol kolitte remisyonun sağlanmasında steroidden daha etkilidir (90, 92). Oral ve topikal 5-ASA kombinasyonu ile hastalarda klinik düzelme daha hızlı olmakta ve rektal kanama daha çabuk kesilmektedir (89). Kombine tedaviye başlandıktan 4-6 hafta sonra hastalığın aktivitesi tekrar değerlendirilmeli ve yanıt veren hastalarda idame tedavisine geçilmelidir. Sol kolitin idame tedavisinde oral 5-ASA preparatları kullanılmaktadır (88). Kombine tedavi düzelme sağlamaz ve rektal kanama devam ederse topikal 5-ASA yerine topikal kortikosteroid başlanır ve takiplerde yine düzelme olmadığı görülürse topikal kortikosteroid yerine 40-60 mg prednisolon tedaviye eklenmektedir. Bu tedaviye yanıt alındığı takdirde de kortikosteroid preparatı kademeli olarak azaltılarak, steroid kesilir ve hastalarda idame tedavisine devam edilir (88,89). Şiddetli sol koliti olan hastalar hastaneye yatırılarak tedavi edilmeli ve bu hastalara sistemik tedavi başlanmalıdır (89).

Pankolitin Medikal Tedavisi

Pankolit tüm kolonu tutan, kötü prognoza sahip ve tedaviye cevap oranı en az olan ÜK tipidir. Pankolitte medikal tedavi hastanın klinik durumu ve semptomlarının ciddiyetine göre belirlenmektedir (88). Pankolitte hastalık inen kolonun proksimal kısmına kadar uzandığı için tek başına topikal tedavi hafif-orta şiddetteki hastalıkta yeterli gelmemektedir. Topikal tedavi ile birlikte oral 5-ASA ya da sulfasalazin verilmelidir (88,93). İki hafta sonra hastaların kliniği ve semptomları değerlendirilmeli, bu tedavi ile hastalarda remisyon sağlandı ise idame tedavisine geçilmelidir. Semptomlarda gerileme olmayan hastalarda ise tedaviye oral veya parenteral (40mg/gün) kortikosteroid eklenmelidir. Tedaviye yanıt alındıktan sonra steroid tedavisi kademeli olarak birer hafta aralıklı önce 30 mg/gün ve sonra 20

mg/gün’e düşürülmeli, bu dozaj 1 ay kullanıldıktan sonra da haftada 5mg/gün azaltma yapılarak kortikosteroid kesilmelidir (88, 89). Steroid tedavisi kesildikten sonra semptomları tekrarlamayan hastalarda ise remisyon tedavisinde 5-ASA ile birlikte azatioprin yada 6-merkaptopurin kullanılmaktadır (88). Anti-TNF ajanı infliximab ise steroide yanıt vermeyen veya steroid bağımlı, azatioprin intoleransı olan hastalarda etkili bir tedavi seçeneği olabilir. Başlangıç dozu olarak 0, 2 ve 6.

haftalarda 5 mg/kg intravenöz olarak uygulandıktan sonra idame tedavisine geçilmelidir. Aktif enfeksiyonu, tedavi edilmemiş latent tüberkülozu, orta ya da şiddetli konjestif kalp yetmezliği, optik nöriti ve demyelinizasyon bozukluğu olan hastalarda Infliximab kullanılması önerilmemektedir (89, 94).

Şiddetli Ülseratif Kolitin Medikal Tedavisi

Günde 6-10 kez kanlı defekasyon, ateş, taşikardi, artmış CRP ve dehidratasyonu olan hastalarda şiddetli ÜK düşünülmelidir (95). Şiddetli ÜK’i olan hastalar perforasyon ve toksik megakolon gelişme riskinden dolayı hastaneye yatırılarak tedavi edilmelidir (89). Şiddetli ÜK’de hastaların daha önce kullandıkları tedaviye bakılmaksızın, hastalara 60 mg/gün intravenöz prednizolon veya eşdeğeri başka bir kortikostreoid ile geniş spekturumlu antibiyotik başlanmalıdır (95, 96).

Truelove ve Witts’in (60) yürütmüş olduğu çalışmada bu tedavi yaklaşımıyla hastaların %64’ünün remisyona girdiği ve %23’ününde total proktokolektomi geçirdiği gösterilmiştir. İntravenöz streoid tedavisi ile remisyon sağlanan hastalarda idame tedavisine geçilmelidir. İntravenöz steroid tedavisi ile 3-5 gün içerisinde semptomları hafiflemeyen hastalarda ise intravenöz CsA tedavisi başlanmalıdır (89).

Kortikosteroid tedavisine cevap vermeyen şiddetli ÜK hastalarında CsA tedavisi özellikle yararlıdır (97). Taşikardi, CRP yüksekliği, ateş, hipoalbuminemi ve derin ülserasyonların varlığı CsA tedavisinin yetersizliğinin göstergeleridir (95). Bu tedaviye de cevap alınamadığı durumda kolektomiyi engellemede etkili olan infliximab ile tedaviye devam edilmesi önerilmektedir (89).

Hiçbir medikal tedavinin başarılı olamadığı ve remisyonun sağlanamadığı şiddetli ÜK hastalarında ise cerrahi tedavi düşünülmelidir (89).