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A inflamação é uma resposta de proteção do organismo com o objetivo de eliminar a causa inicial de injúria. É desencadeada por diversos agentes nocivos que podem ser de origem microbiana, suas toxinas, substâncias químicas, agentes físicos, tecidos necróticos ou por reações imunes. O intuito do processo inflamatório é conter e isolar uma lesão, destruir os microrganismos invasores, inativar toxinas e preparar o tecido para o reparo (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005; GUYTON; HALL, 2006; PORTH; SOMMER, 2010).

Quando ocorre uma lesão tecidual, entretanto, independente do agente nocivo, diversas substâncias são liberadas pelos tecidos danificados, gerando alterações secundárias nos tecidos não lesionados ao seu redor (GUYTON; HALL, 2006).

O médico romano, Celsus, no primeiro século d.C., descreveu pela primeira vez a reação local de injúria, atualmente conhecida como sinais cardinais da inflamação, os quais compreendem o rubor, edema, calor e dor (PORTH; SOMMER, 2010).

A resposta inflamatória é fundamental à sobrevivência, embora, em algumas situações e doenças ela se torna exagerada e persistente, sem nenhum benefício aparente (SILVA; CARVALHO, 2004).

Em relação ao tempo que o processo inflamatório ocorre, pode ser classificado em agudo e crônico. O processo agudo inicia-se rapidamente e possui duração relativamente curta, de alguns minutos a alguns dias. Já o processo crônico tem tempo de instalação maior (dias) e duração que vai de semanas a anos (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

A resposta inflamatória possui dois componentes principais: um vascular e o outro celular. Caracteriza-se por vasodilatação dos vasos sanguíneos, aumento da permeabilidade

dos capilares e migração de granulócitos (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005; GUYTON; HALL, 2006).

Após a lesão, iniciam-se as alterações vasculares, envolvendo as arteríolas, capilares e vênulas da microcirculação. Ocorre aumento do fluxo sanguíneo e do calibre desses vasos. A vasodilatação ocasiona o aumento do fluxo sanguíneo para a área de lesão e, portanto, aumento da pressão hidrostática. O processo envolvido na vasodilatação é induzido pela ação de vários mediadores, principalmente a histamina e óxido nítrico (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005; PORTH; SOMMER, 2010).

A vasodilatação é seguida de aumento na permeabilidade da microcirculação, ocasionando exsudação de líquido, rico em proteínas, para o espaço extravascular e, assim, a diminuição da pressão osmótica. Esse aumento na permeabilidade vascular é decorrente de vários fatores apresentados a seguir (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

Inicialmente, nos primeiros 30 minutos após a lesão, ocorre a formação de fendas no endotélio vascular, desencadeadas principalmente pela presença da histamina, bradicinina e leucotrienos. Essa é uma reação de início rápido, porém, geralmente é reversível e de curta duração (15 a 30 minutos), conhecida como resposta imediata transitória (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

A lesão endotelial direta é vista principalmente em lesões necrotizantes e ocorre pelo dano ao endotélio pelo estímulo necrotizante. O extravasamento começa imediatamente após a lesão e é mantido em nível elevado por várias horas, até que o vaso danificado sofra trombose ou ocorra sua restauração (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

A perda de líquido resulta em maior concentração de hemácias nos vasos de menor calibre e aumento da viscosidade do sangue, causando, assim, estase sanguínea. Quando ocorre a lentificação do fluxo sanguíneo, os leucócitos se acumulam ao longo do endotélio vascular, aderem a ele e migram para o interstício (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

O aumento da pressão hidrostática e diminuição da pressão osmótica acarretam em saída de líquido e formação de edema (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

A migração dos leucócitos para a área de lesão e a ativação para que desempenhem sua função caracterizam os eventos celulares do processo inflamatório. A migração ocorre por meio da adesão dos leucócitos na superfície endotelial, atravessam a membrana em direção ao local de lesão, direcionados por agentes quimiotáticos (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005; PORTH; SOMMER, 2010).

Esses agentes podem ser exógenos como os produtos bacterianos (peptídios) e endógenos (componentes do sistema complemento, produtos da via da lipoxigenase, como o leucotrieno, e as citocinas) (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005; PORTH; SOMMER, 2010). Além da locomoção dos leucócitos, os agentes quimiotáticos também induzem a sua ativação pela produção de metabólitos do ácido aracdônico, resultante da ativação da fosfolipase A2, aumento do cálcio intracelular, desgranulação e secreção de enzimas

lisossômicas; secreção de citocinas, o que amplifica e regula as reações inflamatórias (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

Os neutrófilos e os macrófagos são responsáveis pela fagocitose e liberação de substâncias, tais como as enzimas lisossomais, os intermediários reativos de oxigênio e os produtos do metabolismo do ácido aracdônico, incluindo as prostaglandinas e os leucotrienos, visando a eliminação do agente nocivo. Entretanto, esses produtos são capazes de causar lesão no endotélio e nos tecidos e podem amplificar os efeitos da lesão inicial (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

Para que os eventos envolvidos no processo de inflamação, descritos anteriormente, ocorram são necessários mediadores químicos responsáveis por desencadeá-los. A maioria dos mediadores age ligando-se a receptores específicos. Uma vez gerados esses mediadores, eles possuem meia-vida curta, deteriorando-se rapidamente (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

Dentre os primeiros mediadores liberados durante a inflamação estão as aminas vasoativas, a histamina e serotonina. Ambas causam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

A histamina é encontrada principalmente nos mastócitos, normalmente presentes no tecido conjuntivo e próximos aos vasos sanguíneos. Pode ser encontrada também nos basófilos e nas plaquetas. A histamina permanece pré-formada nos grânulos dos mastócitos e é liberada em resposta a estímulo físico (trauma, frio ou calor), reações imunológicas envolvendo imunoglobulina E, pelos fragmentos do complemento chamados anafilatoxinas (C3a e C5a) e citocinas (interleucina 1 e interleucina 8). A liberação das plaquetas é estimulada

após contato com colágeno, trombina, complexos antígeno anticorpo e fatores de ativação das plaquetas (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005; PORTH; SOMMER, 2010).

Três mediadores derivados do plasma participam da inflamação: o sistema complemento, das cininas e da coagulação (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

As proteínas do complemento estão presentes no plasma na forma inativada. São numeradas de C1 a C9; quando ativadas se transformam em proteases que degradam outras

proteínas do complemento, formando uma cascata capaz de gerar ampliação enzimática. A ativação do terceiro componente C3 é uma das etapas mais importantes das funções biológicas do complemento, pois culmina na ativação do C5a, cuja atividade está descrita mais adiante, e com a formação do complexo de ataque à membrana, conhecida como MAC. As funções do sistema complemento culminam na lise celular pelo MAC e nos efeitos dos fragmentos proteolíticos do complemento na permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização. O C3a e C5a estimulam a liberação de histamina pelos mastócitos, aumentando a permeabilidade vascular e causando vasodilatação. Elas são chamadas de anafilatoxinas, pois possuem efeitos semelhantes aos mediadores dos mastócitos envolvidos na reação anafilática. O C5a também ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do ácido aracdônico nos neutrófilos e monócitos, causando liberação de mais mediadores da inflamação. O C5a é um agente quimiotático potente para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

A ativação do sistema das cininas resulta na liberação da bradicinina que possui atividade vasoativa, provocando a dilatação dos vasos sanguíneos, aumentando a permeabilidade vascular e, ainda, causa dor quando injetada na pele. A ativação do sistema das cininas está relacionada à via intrínseca da coagulação, e ocorre após a ativação do fator de Hageman, o fator XII, após o seu contato com o colágeno e as membranas basais, presentes nos locais de lesão endotelial (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

O sistema de coagulação e o da inflamação são processos que estão intimamente relacionados. O processo de coagulação é dividido em via intrínseca e via extrínseca, convergindo para ativar o mecanismo hemostático. Durante os eventos da via intrínseca, fibrinopeptídeos são formados e induzem a permeabilidade vascular, e são quimiotáticos para os leucócitos. Na via extrínseca, a plasmina, que no sistema de coagulação sanguínea exerce o papel de lise da fibrina e solubiliza o coágulo é também importante no contexto da inflamação, por ser um dos fatores responsáveis pela clivagem de C3 (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

Quando as células são ativadas por diversos estímulos, os lipídios em sua membrana são rapidamente remodelados para gerar mediadores lipídicos. O ácido aracdônico é um ácido graxo polinsaturado encontrado em fosfolipídios de membranas celulares. Ele não se encontra livre, mas sim na forma esterificada nos fosfolipídios da membrana, sendo liberado desses fosfolipídios por meio da ação das fosfolipases celulares, a exemplo da fosfolipase A2, que

pode ser ativada por estímulo mecânico, químico e físico, ou por outros mediadores como o C5a. Os metabólitos do ácido aracdônico são sintetizados por duas classes principais de

enzimas: as ciclo-oxigenases (prostaglandinas e tromboxanos) e lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas). Eles podem ser encontrados nos exsudatos inflamatórios e sua síntese está aumentada nos locais em que há inflamação. Elas induzem a inflamação e pontencializam os efeitos da histamina e de outros mediadores inflamatórios. Agentes que suprimem a atividade da ciclo-oxigenase são: a aspirina, os anti-inflamatórios não esteroidais e inibidores da ciclo- oxigenase 2 (COX-2), os quais reduzem a inflamação (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005; PORTH; SOMMER, 2010).

A ciclo-oxigenase e a lipoxigenase produzem mediadores distintos a partir do ácido aracdônico. A via da ciclo-oxigenase é iniciada pelas enzimas ciclo-oxigenase 1 (COX-1) e COX-2, as quais levam à geração de prostaglandinas, sendo as mais importantes na inflamação a prostaglandina E2, prostaglandina D2, prostaglandina F2 , prostaglandina I2

(prostaciclina) e tromboxano. As plaquetas contêm a enzima tromboxano sintetase e, consequentemente, o tromboxano é o principal produto dessas células. O endotélio vascular possui a prostaciclina sintetase, que leva à formação de prostaciclina. A prostaciclina é um vasodilatador, um potente inibidor da agregação plaquetária e potencializa o aumento da permeabilidade e o efeito quimiotático de outros mediadores (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

Sabe-se que a COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios e não é encontrada na maioria dos tecidos em condições normais. Já a COX-1, além de ser produzida em resposta a estímulos inflamatórios, é, também, expressa na maioria dos tecidos. Por isso, existe grande interesse na enzima COX-2 (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).

Outro grupo de mediador que desempenha papel importante na inflamação são as citocinas. Elas são proteínas produzidas principalmente pelos linfócitos, macrófagos, células do endotélio, epitélio e tecido conjuntivo, as quais modulam a função de outros tipos celulares. Embora bem conhecidas pela sua participação nas respostas imunológicas, esses mediadores também apresentam importantes papéis na inflamação. As principais citocinas são o fator de necrose tumoral e a interleucina 1 (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005; PORTH; SOMMER, 2010).

O fator de necrose tumoral e a interleucina 1 são produzidos principalmente por macrófagos ativados e a sua secreção pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, lesão e vários outros estímulos inflamatórios. As principais ações na inflamação são seus efeitos no endotélio, nos leucócitos e fibroblastos e a indução de reações sistêmicas da fase aguda (febre, perda de apetite e efeitos hemodinâmicos) (KUMAR; ABBAS;FAUSTO,2005).