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A química medicinal possui um caráter multidisciplinar que envolve ciências biológicas, ciências farmacêuticas, química orgânica, bioquímica e computação. O alvo da química medicinal é o planejamento, descoberta, identificação, preparação e compreensão do funcionamento da ação molecular de compostos biologicamente ativos (Zoete et al., 2009). A química medicinal também leva em consideração o metabolismo, a estrutura química e a atividade farmacológica (Wermuth, 2003).

A utilização de ferramentas computacionais trouxe mais velocidade e eficiência no desenvolvimento de novos fármacos. O processo de descoberta de fármacos in silico envolve a identificação do alvo de interesse (estrutura do receptor), a escolha dos compostos a partir das bases de inibidores, avaliação da interação da proteína com os possíveis inibidores e cálculo das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos possíveis inibidores (Zoete et al., 2009).

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O processo de descoberta de novos fármacos pode ser baseado na estrutura do receptor (structure-based drug design, SBDD) ou na estrutura do ligante (ligand-based drug design, LBDD) (Andricopulo et al., 2009). O SBDD tem como requisito a estrutura tridimensional (3D) do receptor completa ou parcial (sítio ativo ou sitio de interação) e leva em consideração as informações (complementaridade estérica, hidrofóbica e eletrostática) presentes na estrutura do receptor para seleção dos melhores compostos que interagem no sítio ativo. O LBDD tem como requisito a estrutura 3D dos ligantes bioativos, que podem ser usados como moldes, e as informações químicas dos ligantes levam ao desenho de novos ligantes.

A partir da identificação da estrutura 3D do receptor, podem ser usadas diferentes metodologias de busca e identificação de potenciais ligantes com o uso das técnicas de docagem molecular (molecular docking). O SBDD, uma das principais técnicas de docagem molecular, busca selecionar os melhores ligantes que interagem com o sitio ativo da proteína. Para isso, leva em consideração as possíveis conformações que o ligante pode assumir e as funções de energia (parâmetros eletrostáticos, de van der Waals, de ligações de hidrogênio e hidrofóbicos). O resultado da busca gera os ligantes categorizados de acordo com as funções de energia nas melhores conformações dentro do sitio ativo (Kitchen et al, 2004).

A busca virtual ou triagem virtual (structure-based virtual screening) é uma das aplicações das diferentes metodologias de docagem molecular. Os algoritmos e diversos parâmetros de busca virtual utilizados podem variar de acordo com o programa utilizado, podendo ser divididos em sistemáticos, aleatórios e baseados em simulação (Rodrigues et al, 2012). Os principais programas são FlexX (Kramer et al, 1999), DOCK (Ewing et al, 2001), GLIDE (Friesner et al, 2004), AutoDock (Goodsell et al, 1996) e GOLD (Verdonk et al, 2003).

O programa GOLD (Genetic Optimisation for Ligand Docking) é um dos programas mais difundidos no meio científico sendo bastante utilizado, o algoritmo do GOLD é uma variação do algoritmo genética, que leva em consideração a flexibilidade do ligante (diedros dos ligantes e geometria de anéis) e as cadeias laterais do sítio alvo (Verdonk et al., 2003). O GOLD possui cinco funções de pontuação distintas: GoldScore, ChemScore, ASP, CHEMPLP e uma que permite ser modificada. O GoldScore é a função de pontuação original do programa e que é utilizada como padrão, que leva em consideração a energia de ligação e campos de força. O ChemScore que é baseado em um método de pontuação empírica, que usa a energia total quando ocorre a ligação. As duas funções podem apresentar resultados diferentes devido à possível

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variação do cálculo de ganho ou perda de entalpia da interação do ligante e o sítio alvo (Xing et al, 2004).

Após a busca da melhor conformação do ligante no sitio ativo, existem diversas ferramentas computacionais que podem ser usadas para avaliar a interação entre o ligante e o sítio alvo, dentre elas pode-se citar os campos de interação molecular (Molecular Interaction Field, MIF) e a dinâmica molecular.

O campo de interação molecular avalia as variações da energia de interação entre o ligante e o grupo químico de prova utilizado. As regiões de interesse (sítio ativo) são mapeadas por completo, para verificar quais conformações dos ligantes estariam em posições mais prováveis (Carosati et al, 2004). O grupo químico de prova é escolhido de acordo com as características químicas esperadas para os ligantes ideais. Os principais programas são o Grid (Wade & Goodford, 1993; Carosati et al, 2004) e o Almond (Pastor et al., 2000).

A simulação de dinâmica molecular pode ser usada como uma ferramenta para validação dos resultados encontrados com os programas docagem molecular. A dinâmica molecular é uma metodologia onde se calcula a posição atômica para cada átomo do sistema ligante e proteína em um ambiente aquoso ao longo de um determinado tempo. As coordenadas do núcleo de cada átomo mostram como está a trajetória completa do sistema, ao longo do tempo. Os programas mais utilizados são NAMD (Phillips et al, 2005.) e Gromacs (Hess et al. 2008).

As ferramentas de avaliação da interação ajudam a selecionar os melhores ligantes que interagem com o sítio alvo. Após seleção dos melhores compostos existem diversos programas computacionais que predizem aspectos diferentes dos ligantes (propriedades farmacocinéticas, farmacodinâmicas e drug-like). Esses programas auxiliam a filtrar os ligantes e obter as melhores características de um possível fármaco. As principais predições realizadas são: predição das propriedades drug-like, predição da atividade biológica, predições de toxicidade e predições de metabolismo.

A predição das características drug-like identifica os compostos com características similares à de um possível fármaco. Uma das formas de avaliar essas características é utilizando a regra dos 5 (RO5) de Lipinski (Lipinski et al, 2001). A regra do 5 tem como objetivo selecionar os compostos com biodisponibilidade por via oral. Para isso, devem apresentar algumas características específicas que são: peso molecular menor igual a 500 dalton (D), Log P menor ou igual a 5, número de grupos de doadores de ligações de hidrogênio menor ou igual a 5 e o

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número de receptores de ligações de hidrogênio menor ou igual a 10 (Lipinski et al, 2001). Outras características químicas também têm sido avaliadas nos ligantes, como: o número de ligações rotacionáveis, que não deve ser maior que 8, e a área de superfície polar (TPSA) que deve ser menor ou igual a 140 Å (Marshall, 2004).

A predição de atividade biológica auxilia a compreender as possíveis funções biológicas que os compostos selecionados podem ter no organismo. Dessa forma, podem também ser identificadas algumas ações que os compostos podem ter no organismo. O principal programa para predição da atividade biológica é o PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) que pode predizer até 3.500 atividades biológicas diferentes (Lagunin et al, 2000).

As predições de ADMET (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade) utilizam métodos estatísticos para análise que ajudam a selecionar os melhores compostos (Testa et al, 2005). O principal programa para predição da toxicidade é o Derek (Sanderson & Earnshaw, 1991; Ridings et al, 1996) e para predição de metabolismo é o Meteor (Testa et al, 2005).

As predições in silico auxiliam a selecionar os melhores compostos, mas para a confirmação dos resultados in silico, os compostos devem ser avaliados in vitro e in vivo para confirmar a atividade predita. Os dados experimentais complementam os dados obtidos in silico e as ferramentas computacionais diminuem o tempo necessário para o desenvolvimento de novos fármacos. A identificação mais rápida de potenciais inibidores poderia suprir a demanda de compostos antiveneno contra o veneno de abelha, pois permitiria identificar mais rapidamente os potencias compostos e os experimentos biológicos permitiriam confirmar a atividade predita.. Essa grande demanda tem sido causada pelo aumento do número de acidentes com abelhas. Os inibidores devem ser específicos e causarem um mínimo de reações adversas aos pacientes. Dessa forma, o paciente teria um ganho na reabilitação dos danos causados pelo veneno.

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