Çalışmamız 2003 Ocak- 2016 Ocak tarihleri arasında Ege Üniversitesi kolorektal cerrahi biriminde tek bir kolorektal cerrah tarafından (EA) küratif amaçlı TME uygulanan lokal ileri rektum kanseri vakalarını içermektedir. Çalışmaya uygun bulunan vakalar prospektif olarak preoperatif (Grup-1) ve postoperatif (Grup-2) KRT gruplarına ayrılmışlardır. Çalışma 2017 yılının Ocak ayında sonlandırılmıştır. Çalışmamızın etik kurulu Ege Üniversitesi’nden alınmış olup, tüm hastalardan yazılı kabul onamları alınmıştır.
Hastaların çalışmaya uygun olup, olmama kriterleri Tablo-17 de ayrıntılı olarak verilmiştir. Temel olarak elektif koşullarda opere edilen, alt sınırı anal vergden itibaren ilk 15 cm içerisinde lokalize, histopatolojik olarak adenokarsinom tanısı almış ve küratif amaçlı rezeke edilmesi muhtemel primer lokal ileri rektum kanserleri çalışmaya alınmıştır.
Tablo 17. Çalışmaya Alınma ve Çıkartılma Kriterleri
Lokal ileri rektum kanseri (LİRK) T3- T4 tümör ve/veya N(+) hastalık (Evre II- III) olarak tanımlanmış olup, klinik evreleme ve KRT endikasyonu multidisipliner olarak konulmuştur. Bu aşamada abdomino-pelvik BT, PA Akciğer grafisi veya toraks BT, kolonoskopi, rigit rektoskopi, pelvik MR ve/veyaendoraktal USG ve son yıllarda PET/BT den faydalanılmıştır.
Çalışmaya uygun bulunan hastalar cerrah ve radyasyon onkoloğu tarafından bilgilendirilmiş ve tedavi grubuna hastayla birlikte karar verilmiştir. KRT protokolü aşağıdaki gibi belirlenmiştir.
Hastalar, preoperatif ve postoperatif tedavi ayarlarında kurulum tekrarlanabilirliğini sağlamak için bir vücut kalıbı veya diğer immobilizasyon cihazında sırtüstü konumda simüle edildi. Ameliyat öncesi dönemde fiziksel muayene ve görüntüleme ile tüm brüt hastalığı ayrıca, tüm görünür perirektal ve ilgili iliak düğümleri içeren Gross Tümör Hacmi (GTV) tanımlandı. Klinik Hedef Hacmi (CTV) T3 tümörler için tüm mezorektum, sağ ve sol iç ilyak lenf düğümlerini, komşu organ tutulumu olan T4 tümörler için sağ ve sol dış iliak lenf düğümleri kapsamaktadır. T4 lezyonlar için tümör invazyonu olan komşu organlarda 1-2 cm sınır eklendi. Planlama Hedef Hacim (PTV), CTV'ye 1.5 cm marj eklenerek tanımlandı. GTV için toplam doz 50.4 Gy (1.8 Gy / fraksiyon) ve pelvik lenf nodlarına 45 Gy olacak şekilde verildi.
Postoperatif dönemde, zımba hattı veya perineal yara skarı ameliyat öncesi dönemden farklı olarak tedavi hacmine dahil edilmiştir. Lenfatik bölgelere yapılan toplam doz 1.8 Gy / fraksiyona olarak toplam 45 Gy, postoperatif total doz ise 50.4 Gy idi. Herhangi bir pozitif veya yakın marjin varsa, dozlar 54-59.4 Gy' ye yükseltildi.
Eş zamanlı kemoterapötik maddeler olarak 5-fluorourasil 380 mg / m2 (IV bolus) ve lökovarin 20 mg / m2
(IV bolus) kullanıldı. Her 28 günde bir 2 siklus şeklinde uygulandı (gün1-4). Eşzamanlı uygulamalar sonrasında her 28 günde iki siklus 5- fluorourasil 425 mg / m2 ve lökovarin 20 mg / m2, KRT'ye adjuvan kullanıldı (gün 1-5). Preoperatif gruba operasyondan 4 hafta sonra başlamak suretiyle toplam 6 kür (önceden aldığı 2 kür dahil) adjuvan KT uygulandı. KT planlanırken tümörün KRT öncesi evresi gözönüne alındı. Postop gruba KRT bitiminden 4 hafta sonra (total 6 küt) 4 kür adjuvan KT verildi.
Tüm hastalar tek bir deneyimli kolorektal cerrah tarafından (EA) standardize açık TME tekniği ile opere edildi. İnferior mesenterik arter aortadan çıkış noktasının 2 cm distalinden bağlandı. Splenik fleksura mobilizasyonu selektif olarak (anastomoz gerginliğine göre) uygulandı. Komşu organ invazyonu veya şüphesi bulunan vakalarda yapışıklıklar ayrıştırılmadan en-block rezeksiyon (multivisseral rezeksiyon- MVR) gerçekleştirildi. Preoperatif tümörün perfore edilmemesine ve mümkün olduğunca az maniplasyonuna özen gösterildi. Operasyon bitiminde makroskobik tümör kalan vakalar (R2 rezeksiyon) palyatif rezeksiyon olarak sınıflandırılarak çalışma dışı bırakıldı. Çok aşağı yerleşimli anastomozlar hariç (kolo-anal, ileo-anal elle anastomoz) diğer anastomozlar double- stapler tekniği ile gerçekleştirildi. Tüm vakalara peroperatif rektoskopi yapılarak anastomoz seviyesi ve bütünlüğü kontrol edildi. Hava-su testi rutin uygulandı. Anastomoz seviyesi anal vergden itibaren ilk 5 cm’de olan vakalara rutin koruyucu stoma uygulanırken, 7 cm’nin üstündeki anastomozlara stoma yapılmadı.
Hastalar RT esnasında haftada bir, adjuvan KT esnasında ayda bir, tedavi bitiminden sonraki ilk iki yıl boyunca üç ayda bir, 2-5 yıl arasında altı ayda bir ve 5 yıldan sonra on iki ayda bir periyodlarla genel cerrahi (EA), medikal onkoloji (BK) veya radyasyon onkolojisi (SÖ) klinikleri tarafından takip edildi.
Rutin takipler esnasında hastalar anamnez, fizik muayene, kan örnekleri (biyokimya, CEA, hb/BK), PA akciğer grafisi, abdomino-pelvik BT, batın USG, barium enema ve/veya tam kolonoskopi (yılda bir) ile değerlendirildi.
KRT’ye bağlı akut ve geç dönem toksik etkiler Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) ve European Organization for Research and Treatment of Cancer ( EORTC) 'nin toksisite kriterlerine göre derecelendirildi (113).
Hastalar perop- postop morbidite (ilk 30 gün) ve mortalite açısından dikkatle izlendi. Özellikle septik komplikasyonlar (klinik anastomoz kaçağı, yara enfeksiyonu, intraabdominal- pelvik abse, pnömoni ve idrar yolu enfeksiyonu), nonseptik komplikasyonlar (atelektazi, kardiyovasküler- serebral hadiseler, stoma komplikasyonları), mekanik barsak obstrüksiyonu, kanama, fistüller ve re-operasyon gerektiren komplikasyonlar dikkate alındı. Nüks tanısı, görüntüleme ve mümkünse sitolojik analiz ya da biyopsiden yola çıkılarak yapıldı.
İzole lokal (pelvik) nüks: Sadece pelviste (anastomoz, anterior- posterior- lateral pelvik duvar veya perineal skarda) gelişen nüks tümörü ifade etmektedir.
Lokoregional rekurrens (LR): Hastada (eş zamanlı veya değişik zamanlarda saptanan) hem pelvik nüks, hem de uzak metastaz tespit edilmesi anlamına gelmektedir. Çalışmamızda LR, izole lokal nüksleri de kapsamaktadır.
Uygun ve rızası olan tüm hastalar tedavi ilkelerine bağlı kalarak, lokal ve uzak nükslerin kümülatif insidans oranı için kurtulan analize dahil edilmiştir. Bütün zamanlar, tedavinin başlangıcından itibaren olay bitiş noktalarına kadar ölçülmüştür. (Preoperatif grupta radyoterapinin başladığı gün ve postoperatif grupta operasyon günü başlangıç olarak ele alınmıştır).
LR analizi, makroskopik olarak komplet TME ameliyatı yapılan tüm uygun hastalar üzerinde yapıldı (opere olmayan, lokal eksizyon uygulanan veya R2 rezeksiyon geçiren hastalar dışlanmıştır).
Uzak rekürrens analizi, ameliyat sırasında uzak metastazları olmayan tüm uygun hastalar üzerinde yapıldı.
Total sağkalım (OS), herhangi bir sebepten dolayı meydana gelen ölüm veya takipten kaybolma günü olarak tanımlandı.
Kanser spesifik sağkalım (KSS), tedavinin başlangıcından kansere bağlı ölüm gelişinceye kadar olan süre olarak tanımlandı.
Hastalıksız sağkalım (DFS), tedavinin başlangıcından ilk rekürrense (LR veya uzak metastaz) veya ikinci primer kansere (metakronoz kolon kanseri dahil) kadar geçen süre olarak tanımlandı.
Rezeksiyon örnekleri makroskopik olarak incelendi ve American Pathologists (CAP) protokollerine göre rapor edildi. Cerrahi rezeksiyon materyalinin histopatolojik incelemesi Quirke ve ark. (114) tarafından tanımlanan prensipler çerçevesinde yapıldı. Histolojik tip ve farklılaşma derecelendirmeleri Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 2010 kriterlerine göre yapılmıştır. Evreleme, tümör invazyonunun (T) derinliğini, bölgesel lenf metastazının (N) varlığını ve uzak metastazı (M) varlığını sınıflandıran TNM evreleme sistemlerine göre
yapıldı (115). Tedavi yanıtı, Mandard ve arkadaşları tarafından tanımlanan beş kategorili bir sistem ile değerlendirildi (116). R1 rezeksiyon; çevresel rezeksiyon sınırı (CRM) ≤ 1 mm veya distal rezeksiyon sınırının tümörden uzaklığı ≤ 1 cm olarak tanımlandı.
Analizler Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim dalında STATA/MP 11.1 paket programı kullanılarak gerçekleştirildi. Hayatta kalma eğrileri Kaplan-Meier yöntemi ile elde edildi. Kategorik değişkenlerin hayatta kalma oranları üzerine olan etkileri log-Rank testi ile analiz edilirken, numaralı değişkenlerin etkisi tek değişkenli analizde Cox- regresyon analizi kullanılarak yapılmıştır. Ayrıca Cox- regresyon analizi ile hazard ratio’lar hesaplandı. Bazı değişkenler için (LR- uzak metastaz) Competing-risk regression analizi ile SHR (Sub Hazard Ratio) değerleri saptandı. Son olarak, tek değişkenli analizde çoklu Cox- regresyon analizi için anlamlı olan değişkenlere ileri ihtimale oranı yöntemi uygulanmıştır. Tüm hipotez kontrolleri, p= 0.05 anlamlılık düzeyinde gerçekleştirildi.
V. BULGULAR
V.a. Hasta seçimi ve Cerrahi Prosedürler
Çalışmaya alınması düşünülen 380 hastadan 44 ü çeşitli nedenlerle (uyumsuzluk, çalışmayı kabul etmeme, Evre I-IV hastalık, R2 rezeksiyon ve cerrahiyi kabul etmeme) çalışma dışı bırakıldı (Şekil- 2). Sonuçta preoperatif grupta 177, postop grupta 159 olmak üzere toplam 336 hasta değerlendirmeye alındı.
Gruplarda hastaların genel karakteristik özellikleri benzer olup, Tablo- 18’ de gösterilmiştir. Sadece tümör lokalizasyonları açısından fark vardır. Preoperatif grupta alt rektum, postoperatif grupta ise üst rektum tümörleri daha fazladır (p <0.001). Buna bağlı olarak gerçekleştirilen APR ve anterior rezeksiyon (AR) operasyon sayıları da farklıdır (p<0.001). APR sayısı preoperatif KRT grubunda fazla görünse de dentat çizgiden itibaren ikl 5 cm içinde yerleşen tümörlere yaoılan operasyonlar olarak incelendiğinde preoperatif KRT grubu sfinkter koruyucu cerrahi yönünden daha avantajlı bulunmuştur (%48 vs %43 ).
Şekil 2. Çalışma İçin Değerlendirilen ve Analiz Edilen Hastalar Tam doz n: 132 n: 94 Eksik doz n: 2 n: 14 RT almayan n: 25 -- KT almayan -- n: 51 Tam doz n: 191 n: 155 Eksik doz n: 4 n: 24 RT almayan -- -- KT almayan -- n:16 Veri kayıt (n:380) Dışlanan (n: 10) -katılmayı reddeden (n:6) -uygunsuz (n: 4) Postoperatif KRT (n: 175) Cerrahi (n: 175) Preoperatif KRT (n: 195) Preoperatif KRT alan (n:195) RT KT Dışlanan (n: 18) - Evre IV (n: 4) - R2 res (n:2) - tedavi reddi (n: 12) TME cerrahi (n: 177) Analiz (n: 336) n: 159 TME Cerrahi (n: 159) Postoperatif KRT alan (n:159) RT KT Dışlanan (n: 16) - Evre I (n: 7) - Evre IV (n: 4) - R2 res (n:5) Cerrahi (n:195)
Tablo 18. Hastaların Temel Özellikleri ve Rezeksiyon Tipi Preop. KRT (n: 177) Postop. KRT (n:159) P değeri
Yaş (median- range) 61 (22-86) 61 (24-89) 0.88
Cinsiyet – no (%) Erkek Kadın 80 (45) 97 (55) 57 (36) 102 (64) 0.082
Klinik tm stage – no(%) Grade 2 Grade 3 82 (46) 95 (54) 72 (45) 87 (55) 0.82 Tm localizasyonu – no (%) Alt 1/3 (0<5 cm) Orta 1/3 (5<10 cm) Üst 1/3 (10<15 cm) 97 (55) 67 (38) 13 (7) 52 (33) 52 (33) 55 (34) P<0.001 Rezeksizyon türü – no (%) AR LAR, intersfinkterik APR Total proktokolektomi *MVR reseksiyon – n Total Gerçek invazyon 10 (5.6) 91 (51.4) 72 (40.7) 4 (2.3) 14 8 42 (26.4) 67 (42.1) 39 (24.5) 11 (6.9) 2 2 P<0.001 0.11
*MVR: multivisseral rezeksiyon, APR: Abdomino-perineal rezeksiyon
V.b. Tedaviye Uyum
Preoperatif KRT grubunda 164 hasta protokole uygun (%92.6), 12 hasta tam doz ancak ara verilerek (%6.8), 1 hasta eksik doz Rt almıştır. RT almayan hasta yoktur. Aynı grupta 142 hasta protokole uygun (%80.2), 19 hasta eksik doz (%10.7 KT alırken, 16 hasta (%9.1) KT almamıştır.
Postoperatif grupta 116 hasta protokole uygun (%72.9), 16 hasta ara verilerek tam doz (%10 ), 2 hasta eksik doz RT alırken, 25 hasta (%15.7) RT almamıştır. 25 hastadan 18 i tedaviyi reddetme ve 7 si komplikasyonlar nedeniyle RT alamamıştır. Aynı grupta protokole uygun KT 94 hastada (%63), eksik doz 14 hastada (%9 ) gözlenirken, 51 hastada (%31) KT almamıştır (Figür-1). Sonuçta tedaviye uyum açısından gruplar arasında anlamlı fark mevcut olup, preoperatif KRT grubu tedaviye çok daha iyi uyum göstermiştir (p<0.001).