Bu çalışmamızda 2001 ocak ile 2009 kasım tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği’nde organik fosfor zehirlenmesi nedeniyle takip edilen toplam 179 hastanın dosyaları geriye dönük olarak incelenerek çalışmaya alındı. Hazırlanan forma ad, soyad, OF’a maruziyet sonrası hastaneye başvuru saati, hastanede yatışı esnasında aldığı tedavi ve klinik sonuçlar şifa ya da ölüm şeklinde kaydedildi.
Hastalara ilk müdahale acil serviste yapıldı. İleri yaşam desteği sağlandıktan sonra periferde mide lavajı yapılmayıp aktif kömür verilmeyen hastaların midesi yıkanıp hastalara aktif kömür uygulandı. Hastaların acil serviste ilk müdahalesi yapıldıktan sonraki takip ve tedavileri İç Hastalıkları Kliniğimizde yapıldı. Hastaların ilk başvuru şikayeti, kan basıncı, nabız ve ateşleri kaydedildi. Hastalara sıvı replasmanı yapıldı. İdrar sondası takılarak idrar çıkışları takip edildi. Hastalara iv atropin 0,5-2 mg tekrarlayan dozlarda atropinizasyon bulguları görülene kadar uygulandı. PAM 1g yükleme dozu sonrası 200 mg/saat infüzyon şeklinde verildi.
Takip edilen toplam 179 hasta hastaneye başvuru zamanına göre üç gruba ayrıldı ve tüm hastalara PAM tedavisi verildi. Grup I ‘e ilk 3 saatte hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup II’ ye 3 ile 6 saat içinde hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup III ise 6 saatten sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Gruplar arasında tedaviye başlanma zamanı ile mortalite karşılaştırılarak PAM tedavisine erken başlanması ile mortalite arasındaki ilişki araştırıldı.
İstatistiksel Değerlendirme
İstatistiksel analiz SPSS 11.5 yazılım programı ile yapıldı. Kategorik değişkenler için Ki-kare testi (χ2), sürekli değişkenler için student t testi kullanıldı. p< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Bu çalışmamızda 2001 ocak ile 2009 kasım tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği’nde organo fosfor zehirlenmesi nedeni ile takip edilen toplam 179 hastanın dosyaları geriye dönük olarak incelenerek çalışmaya alındı.
Tablo 4: PAM verilme zamanı ile mortalite arasındaki ilişki
Şifa (n) Ölenler (n) Mortalite( %) p
Grup I (ilk 3 saat içinde) 128 6 4.47 0.003
Grup II (3-6 saat içinde) 29 7 19.4 0.014
Grup III (6 saatten sonra ) 7 2 22.2 0.167
Çalışmaya alınan179 hasta hastaneye başvuru zamanına göre üç gruba ayrıldı ve tüm hastalara PAM tedavisi verildi. Grup I ‘de ilk 3 saatte hastaneye başvurup PAM başlananlar Grup II de 3 ile 6 saat içinde hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup III ise 6 saatten sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Grup I de toplam 134 hasta olup bunlardan 128 hasta şifa ile 6 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 4.47 olup p=0.003 tespit edildi. Grup II de toplam 36 hasta olup bunlardan 29 hasta şifa ile 7 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 19.4 olup p=0.014 tespit edildi.
Grup III de toplam 9 hasta olup bunlardan 7 hasta şifa ile 2 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 22.2 olup p=0.167 tespit edildi.
Gruplar kendi aralarında değerlendiğinde grup I de mortalite oranın diğer gruplara nazaran daha düşük olduğu ve istatistiksel olarak ta bu durumun anlamlı olduğu saptandı. Bu durum PAM tedavisinin erken başlandığı hastalarda mortalitenin anlamlı olarak azaldığı olarak yorumlandı.
Organofosfor bileşikleri; serumdaki ve eritrositlerde bulunan asetilkolinesteraz enzimini irreversibl olarak inhibe ederek muskarinik (kolinerjik sinapslar) ve nikotinik (nöromusküler kavşaklar ve otonomik gangliyonlar) reseptörlerde asetilkolin birikimine yol açmaktadır. Sonuçta, tüm postgangliyonik parasempatik sinir uçlarından, pregangliyonik sempatik ve parasempatik sinir uçlarından, tüm iskelet kaslarındaki miyonöronal uçlardan ve santral sinir sisteminde salgılanan asetilkolinin artışına bağlı olarak kolinerjik aşırı uyarım gelişmektedir (66,67). Organofosfor zehirlenmelerinde tedavi dekontaminasyonun sağlanması destek tedavisi ve atropin ile oksimlerin yer aldığı spesifik antidot tedavisinin kullanılmasıdır (94). Oksim tedavisi organik fosfor zehirlenmelerinde önemli bir yer tutmaktadır. Oksim tedavisinin etkinligi asetilkolinesteraz inhibitörünün formuna, plazma oksim konsantrasyonuna, oksim tedavisinin süresine ve plazma kolinesteraz konsantrasyonuna bağlıdır. Günümüzde organik fosfor zehirlenmelerinde en yaygın kullanılan oksim pralidoksimdir.
Pralidoksim tedavisinin özellikle orta ve ağır derecedeki organofosfor zehirlenmelerinde henüz kalıcı kolinesteraz inaktivasyonunun gelişmediği ilk 24 saat içinde verilmesinin faydalı olacağına inanılmaktadır (72). Organofosfor zehirlenmesi olan veya şüphesi olan hastalarda eğer fasikülasyon, solunum kaslarında, kol-bacaklarda kas güçsüzlüğü ve MSS bulguları varsa PAM kullanılmalıdır. PAM ne kadar erken verilirse etkisi o derece güçlü olur. Bu nedenle endikasyonu olan hastalarda mümkün olan en kısa sürede verilmelidir. Bu süre ilk 24-48 saattir. PAM önce AChE enzimine bağlanır ve hemen ardından AChE enzimine bağlı inhibitöre bağlanır. Meydana gelen inhibitör-PAM kompleksi AChE enziminden ayrılarak AChE’ı serbest hale geçirir. Böylece AChE önceki etkin haline geçmiş olur.(4, 13, 58, 60, 61). Klinik olarak bu bileşik muskarinik, nikotinik ve MSS semptomlarını iyileştirir ve organofosfatla ilgili kas paralizisini geri döndürür. Bu kolinerjik, nikotinik etkiler atropin tarafından geri döndürülemezken, PAM tarafından geri döndürülür. Kolinesteraz düzeylerini kan örnekleriyle elde ettikten sonra, PAM’ın erken verilmesi kalıcı ve irreverzibl bağlanmadan önce olmalıdır. Eger organofosfat toksisitesine dair güçlü klinik süphe varsa, PAM geciktirilmeden verilmelidir. Akut intoksikasyonda kronik intoksikasyondan daha efektiftir. Önerilen doz yetiskinler için 1 g’dır ve çocuk dozu 20–40 mg/kg’dır. Normal salin içinde 30 dk’lık infüzyon seklinde verilebilir. Saatte bir tekrarlanabilir ve gerekirse multipl dozlarda yapılabilir. PAM 24–48 saat için, her 6–8 saatte bir, semptomlar kaybolana kadar verilebilir.
Devamlı infüzyon uygulanabilir. WHO 30 mg/kg yükleme dozundan sonra 8 mg/kg/sa hızında infüzyon yapılmasını önermektedir. Asemptomatik hastalarda ya da karbamatlarla zehirlendigi bilinen minimal semptomlu hastalarda bu antidot uygulanmaz. PAM tedavisine yanıt olan kas güçsüzlüğünde ve fasikülasyonda azalma ve atropinle muskarinik etkilerden kurtulma, genelde uygulamadan sonra 10–40 dk içinde meydana gelir. PAM kullanımı geç subakut ya da kronik sonucu önleyebilir (15,36,88,89).Nöbetler hava yolu maniplasyonu, benzodiyazepinler ve antidot ile, pulmoner ödem ve bronkospazm ise oksijen, entübasyon, pozitif basınçlı ventilasyon, atropin ve PAM ile tedavi edilir. (15,90). Hafif olgularda sadece dekontaminasyon ve acil serviste 6–8 saat gözlem yeterlidir. Antikolinesteraz aktivitesi bazal degerlere dönene kadar yeniden zehirlenmeden kaçınılmalıdır. Yeniden zehirlenme riski taşımayan olgular günlük hayata dönebilir. Belirgin derecede semptomu olan hastalar gerekirse yoğun bakım ünitesine alınır. Hastaların çoğu 48 saat içinde PAM tedavisine yanıt verir. Eğer toksinler yağda çözünebilir özellikteyse, semptomatik periyot uzayabilir ve bu süreç PAM’a bağlıdır. Haftalar süren periyot boyunca yeni enzimler yeniden sentezlenirken, bakım ve solunum desteği gerekebilir. Tedavide son nokta, elde bulunan PAM tedavisiyle semptom ve belirtilerin kaybolmasıdır. Akut zehirlenmeyi takiben, hasta değişik nörolojik sekellere sahip olabilir ve nonspesifik semptomlar günlerce, hatta aylarca devam edebilir. Organofosfat zehirlenmesinden ölüm, genelde tedavi edilmemiş hastalarda 24 saat içinde meydana gelir. Eğer hipoksiye bağlı beyin hasarı yoksa ve hasta erken tedavi edilirse, 10 gün içinde semptomatik iyileşme olur. Solunum kaslarının paralizisine sekonder solunum yetmezliği ya da MSS depresyonu ve bronkore ölümün yaygın nedenlerindendir (15, 65, 91).
Organofosfor zehirlenmeleri tedavisi ile ilgili yapılan hayvan çalışmalarında (79,80) ve kontrollü olmayan insan çalışmalarında (81,82) erken oksim tedavisinin faydası gösterilmişse de diğer kontrollü olmayan çalışmalarda (83,84) ve konrollü çalışmalarda (85, 86,87) oksim tedavisinin daha az faydalı olduğu görülmüş. PAM tedavisinin organofosfor zehirlenmelerinde effektif tedavi olarak kabulu hayvan deneylerindeki antidotal yararı ve in vitro kan kolinesterazı reaktivasyonu temeline dayandırılmaktadır (72, 74, 75, 76). Sanderson ve arkadaşlarının ratlar üzerinde yaptığı bir çalışmada oksim ve atropin ile yalnızca atropin verilen ratlar karşılaştırılmış ancak bir fark bulunamamıştır (77). Oksim tedavisinin insanlardaki organofosfor zehirlenmesindeki etkisi açık değildir.
azaltmadığı, mekanik ventilasyon süresini ve yoğun bakımda kalış süresini değiştirmediği yönünde olduğu ileri süren çalışmalar bulunmaktadır (68,69). Chung ve arkadaşlarının OF zehirlenmesi olan 30 hastada yaptıkları çalısmada Atropin+PAM tedavisinin, yalnız atropin tedavisine üstünlüğü değerlendirilmiştir. Bir gruba yalnız atropin, diğer gruba atropin tedavisine ek olarak klinik bulgular düzelinceye kadar her 6 saatte 1 gr. pralidoksim tedavisi uygulanmış. Bu çalışmada yoğun bakım ünitesinde kalma ve solunum destek süresinde gruplar arasında istatistiksel fark bulunmamış ve 4-6 saatlik 1 gr PAM’ın OF zehirlenmesinde rolü olmadığı sonucuna varmışlardır (70).
Duval ve arkadaşlarının OF zehirlenmesi olan 31 hastada yaptıkları geriye dönük bir çalışmada bir gruba 24 saatte 1200 mg pralidoksim infüzyon tedavisi verilirken diğer gruba pralidoksim tedavisi verilmemiş. Gruplar karşılaştırıldığında ölüm, entübasyon, solunum destek süresi, atropin dozu arasında istatistiksel fark bulunmamıştır (71).
1991 yılında mayıs ve ekim ayları arasında Srilankada organofosfor zehirlenmesi ile başvuran hastalara PAM stoklarında meydana gelen bir bozukluk nedeniyle ve PAM dışında da herhangi bir oksim bulunamadığından oksim tedavisi verilememiş. Bu durum De Silva ve arkadaşları tarafından fırsata çevrilerek 1991 mayıs ve ekim ayları arasında organofosfor zehirlenmesi ile başvurup oksim tedavisi almayan hastalar ile 1990 eylül ve 1991 şubat aylarında organofosfor zehirlenmesi ile başvurup PAM tedavivisi verilen hastalar karşılaştırılmış. PAM tedavisi almayan 24 hasta ile PAM tedevisi alan 21 hasta grupları arasında sosyodemografik özellikler açısından belirli bir fark yoktu. PAM verilen gruptaki hastalara başvuru sırasında ilk 24 saatte otalama 4gr/gün PAM daha sonra 5 gün boyunca 1gr/gün olacak şekilde PAM tedavisi verilmiş. Hasta grupları verilen atropin dozu, yoğun bakım ihtiyacı ,yoğun bakımda kalma süresi,mekanik ventilatör ihtiyacı,hastanede kalma süreleri ve mortalite oranları açısından karşılaştırıldığında hasta grupları arasında belirgin bir fark bulunamamış. Bu durum organofosfor zehirlenmelerinin tedavisinde PAM’ın olumlu etkisinin olmadığı ve prognozu değiştirmediği şeklinde yorumlanmıştır (72).
Sungur ve arkadaşlarının yaptığı bir retrospektif çalışmada yoğun bakımda organofosfor zehirlenmesi ile takip edilen toplam 47 hastadan 31 (%66)’ne 1.9±1.4 gün süreyle
3.5±3.0 gr PAM tedavisi 16 (%34) hastaya ise PAM tedavisi verilmemiş. PAM verilen hastalarda ölüm 10 (%32) hastada PAM verilmeyen grupta ise ölüm 3 (% 18.7) hastada tespit edilmiş. Mortalite oranları açısından anlamlı bir fark bulunamamış(4).
Eddleston ve arkadaşlarının yüksek doz oksim tedavisi ile yapılan iki çalışmada olumlu sonuçlar elde edilmiştir (92).
Hayvan ve insanlarda yapılan çalışmalarda organik fosfor zehirlenmelerinde tedaviye cevap alınmasında en önemli faktörün antidotun verilme süresi olduğu gösterilmiştir (78). Khan ve arkadaşalarının yaptığı çalışmada pralidoksim ile butirilkolinesterazın reaktivasyonu zehirlenmeden sonra zaman geçtikçe enzim reaktivasyonunun azaldığı gösterilmiştir (78,93). Johnson ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ilk 12 saat içerisinde pralidoksim verilen hastalarda intermediat sendromun daha az görüldüğü gözlenmiştir (78,94). Yapılan bir başka çalışmada organofosfor zehirlenmesinden bir gün sonra obidoksim verilen hastalarda obidoksimin etksiz olduğu görülmüştür. Oysa zehirlenmeden bir saat sonra obidoksim verilen hastalarda enzim reaktivasyonunu tama yakın sağladığı gözlenmiştir (78,95).
Organofosfor zehirlenmesinden sonra oksim tedavisine erken başlanılması çok önemlidir ve ideal olanı 5 dakiak ile 2 saat içerisinde tedaviye başlanılmasıdır. Ancak geç başvuran hastalarda da 1-2 gün içerisinde PAM tedavisi verilebir (96).
Pawar ve arkadaşlarının 2000-2003 yılları arasında Hindistanın Maharashtra kentindeki bir hastanede organofosfor zehirlenmesi nedeniyle takip edilen 200 hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada; Hastalar yüksek doz PAM ve düşük doz PAM alan hastalar diye iki gruba ayrılmıştır. Yüksek doz alan hasta grubunda 100 hasta mevcut olup bu hastalara 2 gr/30 dk PAM yüklemesinden sonra 1gr/saat olacak şekilde 48 saat PAM infüzyonu yapılmıştır. Düşük doz alan grupta ise 100 hasta mevcut olup bu hastalara da 2 gr/30 dk PAM yüklemesinden sonra 48 saat boyunca her 4 saatte bir 1 gr PAM verilmiş. Hasta grupları mortalite açısından karşılaştırıldığında yüksek doz alan grupta mortalite (% 1) düşük doz alan grupta ise mortalite (% 8) tespit edilmiş. Ayrıca yüksek doz alan grupta entübasyon ve mekanik ventilatör ihtiyacı ile atropin ihtiyacının daha az olduğu ayrıca kas güçsüzlüğü ve pnömoninin daha az görüldüğü tespit edilmiş. Yüksek doz PAM verilen hastalar arasında hastaneye ortalama 2 saat içerisinde başvuranlarda asetikolin esteraz reaktivasyonu daha iyi bulunmuştur (97)
Orta ve şiddetli organofosfor zehirlenmelerinde 1gr PAM’ın zehirlenmeyei takiben en kısa sürede verilmesi önerilir. Gecikmesi etkinliği azaltacaktır. PAM tedavisinin eken verilmesi atropin ihtiyacını azalttığı görülmüştür (98).
Oksimlerin, triklorofenle zehirlenmelerde ilk 6 saat içinde etkili olabildiğini, koumafos ile zehirlenmelerde ise ilk 24 saatten sonra da etkili olabileceğini belirten Hansen ve arkadaşları’na (99) karşın Hapke (100) organik fosforlu bileşikle enzim arasındaki bağın kuvvetlenmesinden dolayı oksimlerin 24 saattten sonra etkisiz olduğunu, ayrıca malathion, schradon, diazonon, triklorofen, formothion, endothionla zehirlenmelerde oksimlerin daha az
etkili olduğunu belirtmektdri. Mosha ve arkadaşları (101) ise oksimlerin 72 saatten sonra çok az etkili olduğunu belirtmektedir.
Santos ve arkadasları tarafından fareler üstünde yapılan bir çalısmada fareler 5 gruba ayrılarak methamidophos ile OF zehirlenmesi olusturulmus ve zehirlenmenin 0.,1., 3. ,6 ve 12. saatinde tek doz 20 mg/kg pralidoksim periton içine uygulanmıs ve 12.saat pralidoksim verilen grup hariç tutulduğunda pralidoksimin organofosforların oluşturduğu kas nekrozunu engellediğini gözlemlemişlerdir. Kas nekrozu kaslarda işlev bozukluğu yapar, bu durum solunumun kötüleşmesine katkıda bulunur. Solunum destek ihtiyacı olan olgularda özelikle diyafram kasında nekroz solunum cihaz desteğinin sonlandırılmasını geciktirir. Bu çalısma ile organofosfor zehirlenmesi sonrasında pralidoksimin en kısa zamanda verilmesi gerektiği gösterilmiştir(73).
Bizim çalışmamızda PAM verilen toplam 179 hasta PAM verilme zamanı açısından 3 gruba ayrıldı. Tüm hastalara 1 gr yükleme PAM dozu sonrası 200mg/saat olacak şekilde idame tedavisi verildi. Grup I ‘de ilk 3 saatte Grup II de 3 ile 6 saat içinde Grup III ise 6 saatten sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Grup I de toplam 134 hasta olup bunlardan 128 hasta şifa ile 6 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 4.47 olup p=0.003 tespit edildi. Grup II de toplam 36 hasta olup bunlardan 29 hasta şifa ile 7 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 19.4 olup p=0.014 tespit edildi.
Grup III de toplam 9 hasta olup bunlardan 7 hasta şifa ile 2 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 22.2 olup p=0.167 tespit edildi. Gruplar kendi aralarında karşılaştırıldıklarında PAM tedavisine erken başlanan hastalarda mortalitenin anlamlı olarak azaldığı tespit edildi (p<0.005).
Organik fosfor zehirlenmeleri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde ilaç zehirlenmeleri içinde önemli yer tutmaktadır. Organofosfor zehirlenmesi ile başvuran hastalardan hastaneye erken başvurup PAM tedavisi verilenlerde mortalite oranı hastaneye geç gelen ve bu nedenlede PAM tedavisine geç başlanan diğer hastalara nazaran istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı tespit edildi. Bu açıdan organofosfor zehirlenmesi ile başvuran hastalarda PAM tedavisine erken başlanması mortaliteyi azaltma anlamında önemlidir.
1. Sungur M, Guven M. Intensive care management of organophosphate insecticide poisoning. Crit Care 2001;5:211-5.
2. Kwong TC. Organophosphate pesticides: Biochemistry and clinical toxicology. Ther Drug Monit 2002;24:144-9.
3.Robey CW, Meggs WJ, Insecticides, Herbicides, Rodenticides, Tintinalli JE., Kelen GD, Stapczynski JS, Emergency Medicine 6th New York: McGraw-Hill CO 2004:1134-1143 4.Abdelselam,E.B.(1937).Factors affecting the toxicity of organophosphorus compounds in animals.Veterinary Bulletin,57(6):441-445.
5.Mortenson M.L.(1986).Manegament of acut chilhood poisoning caused by selected insectiside and herbicid.Pediatrics Clinics of Nourth America 33(2):421-444
6. Karalliedde L. Organophosphorus poisoning and anaesthesia. Anaesthesia 1999;54:1073- 88.
7. Karalliedde L, Senanayake N, Ariaratnam A. Acute organophosphorus insecticide poisoning during pregnancy. Hum Toxicol 1988;7:363-4.
8.Barret,D.S.,Oehme,P.W.(1985).A review of organophosphorus ester-induced delayed neurotoxicity.Vet.Hum.Toxicol,27(1):22-37
9.Gilman,G.A. Goodman,L.S. , Rall,T.W. ,Murad,F.(1985).The pharmacology basis of therapeutics. 7 Ed. Macmillan Publishing companny New York.
10.Van Gelder, G.A.(editor)(1982).Clinical and diagnostic veterinary toxicology,Second edition,Kendal/Hunt Publishing Company, Iowa.
11.Booth,H.N. McDonald, L.K.(1988).Veterinary Pharmacology and Therapeutics.6 th, The Iowa state University Pres/Ames.
12.Clark , M.L. ,Harvey,D.G. Humphreys D. J. (1981).Veterinary Toxicology.2 nd Ed . Bailliere Tindall-London.
13.Nafe L.A.(1988).Selected neurotoxins .Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 18(3):593-598.
14. Johnson MK, Jacobsen D, Meredith TJ, et al. Evaluation of antidotes for poisoning by organophosphorus pesticides. Emerg Med 2000;12:22-37.
15.Thiermann H, Szinicz L, Eyer F, et al. Modern strategies in therapy of organophosphate poisoning. Toxicol Lett 1999;107:233-9.
16. Guven M, Ünlühızarcı K, Göktaş Z, Kurtoğlu S. Intravenous organophosphate injection: An unusual way of intoxication. Hum Exp Toxicol 1997;16:279-80.
17.Marsh WH, Vukov GA, Conradi EC. Acute pancreatitis after cutaneous exposure to an organophosphate insecticide. Am J Gastroenterol, 1988; 83:1158-60.
18. Robey WC, Meggs WJ. Insecticides, Herbicides and Rodenticides. In: Tintinalli JE, Kelen GD, Stapczynski JS, eds. Emergency Medicine: a Comprehensive Study Guide. 6th Edn. McGraw-Hill Co, New York, 2004; pp. 1134–43.
19.Doctor BP. Raveh L. Wolfe AD. Maxwell BM. Ashani Y. Enzymes as pretreatment drugs for organophosphate toxicity.Neurosci Biobehav 1991;15:123-8
20.Ivanov P. Georgiev B. Kinov K. Venkov L. Correlation betwen concertration of cholinesterases and the resistance of animals to organophosphorus compounds.Drug Chem Toxicol 1993:16:81-99
21. Worek F, Kirchner T, Backer M, Szinicz L. Reactivation by various oximes of human erythrocyte acetylcholinesterase inhibited by different organophosphorus compounds. Arch Toxicol 1996;70: 497–503.
22.US EPA Ofmce of Pesticide Programs. FY 2002 Annual Report. Washington, DC: US Environmental Protection Agency. Availableat: http://www.epa.gov/oppfead1
23. Pope CN. Organophosphorus pesticides: Do they all have the same mechanism of toxicity? J Toxicol Environ Health B Crit Rev 1999;2:161-81. Yoğun Bakım Dergisi 2004;4(2):113-121
24.Castel S.W. Carson T.L.(1984).Organophosphate toxicosis in beef heifers.Veterinary Medicine December:945.
25.Kayaalp S.O.(1989).Rasyonel tedavi yönünden tıbbi farmakoloji.Cilt:1,4.Baskı Ankara
26.Uriel A. Characterization of cholinesterase and other carboxylic esterases after electrophoresis and immunelectrophoresis on agar.I.Application to the study of esterases of normal human serum.An Pasteur(Paris)1961;101;104-19
27.Holvoet P. Perez G. Zhao Z. Brouwers E. Bernar H. Collen D. Malondialdehyde-modified low density lipoproteins in patients atherosclerotic disease.J Clin İnvset 1995.95:261-19 28.Laplaud PM. Dantoin T. Chapman MJ. Paraoxonase as a risk marker for cardiovascular disease:Facts and hypotheses.Clin Chem Lab Med 1998,36:431-41
29.Ellinger C.(1985).Enzyme activites after in vitro and in vivo application of dicorvos.Biomed.Biochem.Acta 44(2).311-316
30.Gupta R.C. Patterson G.T. Dettbarn W.D.(1987).Biochemical and histochemical alteration fallowing acut soman intoxication in the rat.Toxicology and Applied Pharmacology,87:393- 402
31.Mohammed O.S.A. El Dırdırı , N.I.,Adam S.E.I.(1989).Toxicity of reldan(chloropyrofos- methyl) in Nubian goats.Vet.Hum.Toxicol 31(1):60-63.
32.Pawlowska D. Kommierska-Grodzka D. Moniuszka-Jakoniuk J.(1987).The effect of methylbromophenvinfos(polfos) on some enzymes in vivo and in vitro 1.in vivo studies.Pol.J.Pharmacol Pharm.39:361-370
33.Rattner B.A. Franson J.C.(1983).Methyl paration and fenvalerat toxicity in American kesterls:Acut physiologgical responses and effects of cold.Can.J. Physiol.Pharmacol 62:787- 792
34. Bardin PG, Van Eeden SF, Moolman JA, Foden AP, Joubert JR. Organophosphate and carbamate poisoning. Arch Intern Med 1994;154:1433-41.
35. Organophosphorus Insecticide Poisoning. The Journal of The International Federation of Clinical Chemistry (JIFCC), 1999;vol.11 no:2
36.Duncan I.D. Brook D.(1985).Bileteral laryngeal paralysis in the horse.Equ.Vet.17:228-233 37.Klassen C.D. Amdur M.D. Doull J.(1986).Casarett and Doull’s toxicology the basic sciense of posions.4 td Macmillan Publising Company New York.
38. Eyer P. The role of oximes in the management of organophosphorus pesticide poisoning. Toxicol Rev 2003;22: 165–90.
39. Choi P T-L, Quınonez LG, Cook DJ. Acute 0rganophosphate insecticide poisoning. ClinicalIntensive Care 1995; vol.6 No 5
40. De Bleecker JL. The intermediate syndrome in organophosphate poisoning: An overview of experimental and clinical observations. J Toxicol Clin Toxicol 1995;33:683-6.
41.Clark RF. Insecticides: Organic Phosohorus Compounds and Carbamates. Goldfrank LR., Flomenbaum NE. , Lewin NA. Howland MA., Hoffman RS. , Nelson LS.,
Goldfrank’sToxicologic Emergencies 7th Edition, Newyork: McGraw-Hill co, 2002;1346- 1360
42. Eyer P. Neuropsychopathological changes by organophosphorus compounds-a review. Hum Exp Toxicol 1995;14:857-64.
43. Jokanovic M, Kozanovic M and Stukalov PV. Organophosphate Induced Delayed Polyneuropathy Medicinal Chemistry reviews Online, 2004; 1:123-131.
44. Singh S, Sharma N. Neurological syndromes following organophosphate poisoning. Neurol India 2000; 48: 308-13.
45. Casale GP, Cohen SD, DiCapua RA. The effects of organophosphate- induced cholinergic stimulation on the antibody response to sheep erythrocytes in inbred mice. Toxicol Appl Pharmacol 1983;68:198-205
46. Guven M, Dogukan A, Taskapan H, Çetin M. Leucocytosis as a parameter in management of organophosphate intoxication. Turkish Journal of Medical Sciences 2000;30:499-500.
47. Guven M, Bayram F, Unluhizarci K, Kelestimur F. Endocrine changes in patients with acute organophosphate poisoning. Hum Exp Toxicol 1999;18:598-601.
48. Sahin Đ, Odabası K, Sahin H, Karakaya C, Ustun Y and Noyan T. The prevelance of pancreatitis in organophosphate poisonings. Human & Experimental Toxicology, 2002; 21:175-177.
49. Moore PG, James OF. Acute pancreatitis induced by acute organophosphate poisoning.