O crescimento intra-uterino retardado (CIUR) é definido como prejuízos no crescimento e desenvolvimento do embrião/feto de mamíferos ou de seus órgãos durante a gestação. Pode ser medido como peso fetal ou peso ao nascimento inferior a dois desvios-padrão da
média de peso corporal para a idade gestacional (Wu et al., 2008). O retardo do crescimento fetal é um problema significativo tanto para humanos quanto para os animais domésticos (Wu et al., 2006) e está associado com morbidade e mortalidade perinatal.
A fisiologia e a patologia do retardo do crescimento fetal e placentário humanos tem sido descritos em vários estudos (Gluckman & Harding, 1997; Salafia, 1997; Sparkes et al., 1998). Dois importantes padrões de crescimento fetal tem sido observados em fetos humanos exibindo crescimento fetal diminuído, os quais podem predispor a uma série de transtornos na vida adulta. O primeiro padrão de crescimento é o CIUR simétrico, onde o feto cresce a uma taxa constante, mas mais lenta que o normal. Esta situação é típica de um potencial de crescimento limitado, que pode ser hereditário ou congênito - uma falha intrínseca do crescimento fetal. O segundo padrão de crescimento é assimétrico, onde a taxa de crescimento diminui e pode até mesmo parar. O crescimento do cérebro é relativamente preservado, enquanto o crescimento do fígado, baço e tecidos somáticos são afetados, resultando em medidas desproporcionais do corpo, um fenômeno conhecido como “brain sparing” (efeito de poupar o cérebro) (Wladmiroff et al., 1986). Normalmente, nenhum fator causal pode ser identificado clinicamente nos casos de retardo do crescimento assimétrico, embora seja provavelmente secundário aos efeitos sobre a função da placenta.
Uma variedade de modelos animais tem sido utilizados para o estudo do CIUR e a maioria dos casos envolve a intervenção cirúrgica. Além disso, o CIUR natural tem sido documentada em uma ampla variedade de espécies, inclusive em suínos, que tem sido sugerido para ser um modelo adequado para o recém-nascido humano (Cooper, 1975). As semelhanças entre o leitão recém-nascido e o recém-nascido humano incluem o nível de maturidade ao nascimento, algumas semelhanças anatômicas, a suscetibilidade à hipotermia, a capacidade de termogênese e o aumento da taxa metabólica nos primeiros dias de vida.
Entre os animais domésticos, os suínos representam a espécie em que o CIUR ocorre mais severamente (Wu et al., 2006). Os estudos sobre o crescimento intra-uterino nesta espécie datam de muitas décadas (Warwick, 1928;. Waldorf et al., 1957), porém, a relevância dessa informação para os estudos atuais é questionável, pois não há dúvida de que as linhagens hiperprolíficas em uso comercial atualmente são muito diferentes dos animais avaliados há um século atrás.
Vários estudos avaliaram os momentos da gestação, quando o CIUR pode ser previamente identificado. Na comparação dos fetos maiores e menores dentro de uma leitegada, Pomeroy (1960) descreveram diferenças significativas em leitegadas de 74 dias, mas não no 54° dia de gestação. Perry & Rowell (1969) relataram a descoberta de fetos acometidos pelo CIUR em leitegadas com idade gestacional de 31 a 49 dias. Os estudos posteriores de
Cooper et al. (1978) detectaram fetos acometidos pelo CIUR (fetos com peso corporal dois desvios-padrão ou mais abaixo do peso médio da leitegada) no dia 44 de gestação.
Como discutido anteriormente, antes do 35° dia de gestação, os embriões suínos estão uniformemente distribuídos dentro de cada corno uterino e seus pesos não se diferem consideravelmente dentro de cada leitegada. No entanto, depois do 35° dia, a capacidade uterina torna-se um fator limitante para o crescimento fetal ainda que os fetos estejam distribuídos de forma relativamente uniforme (Bazer et al., 2009). As taxas de fluxo sanguíneo e consequentemente o fornecimento de nutrientes para os conceptos depois do 30° dia de gestação variam muito ao longo do comprimento do útero da fêmea gestante (Père & Etienne, 2000), devido a diferenças na estrutura e na densidade da sua vascularização (Ford et al., 2002).
Wooton et al. (1993) observaram que os extremos do crescimento intra-uterino retardado (CIUR) foram identificados dentro de um discreto sub-grupo de fetos. Além disso, baseados nos dados de estudos subsequentes sobre a associação entre as diferenças dentro da leitegada no desenvolvimento pré-natal e sobrevivência e desenvolvimento pós-natais, Van der Lende & Jager (1991) concluíram que o menor crescimento pré-desmame dos leitões refugos não poderia ser totalmente explicado com base em seu baixo peso ao nascimento. Os autores também sugeriram que o CIUR teria um efeito mais complexo sobre o potencial de desenvolvimento daqueles animais.
Adicionalmente, o crescimento reduzido dos fetos suínos é exacerbado pela prática dos programas de restrição alimentar (por exemplo, 2,0 kg de ração/dia) na rotina da produção de suínos durante todo o período de gestação, a fim de evitar o ganho de peso excessivo da porca (Kim et al., 2009). Em algumas leitegadas, quase todos ou a maioria dos leitões tem baixo peso ao nascimento (menor que 1,10 kg), particularmente quando parte ou quase todo o período de gestação é submetido ao estresse ambiental (por exemplo, extremos de temperatura e/ou enfermidades).
2.3.2.1 Consequências do CIUR
Embora as perturbações do crescimento fetal tenham sido reconhecidas e documentadas durante séculos, mais recentemente, a restrição de crescimento fetal tem sido associada a uma variedade de efeitos adversos a longo prazo.
Uma das características do CIUR é seu efeito prejudicial sobre os órgãos corporais internos (Widdowson, 1971; Cooper, 1975; Flecknell et al., 1981a; Bauer et al., 1998b). Um achado comum da literatura científica é que o cérebro seria o órgão menos afetado por este retardo no crescimento em comparação aos outros órgãos e que a relação entre peso do cérebro e o peso do fígado poderia ser utilizada como uma medida efetiva do CIUR (Bauer et al., 1998b).
Widdowson (1971) observou que os órgãos e os músculos dos leitões mais leves foram menores que os dos seus irmãos de leitegada e além disso, continham menos proteínas e DNA. Porém, observaram que o cérebro sofreu um retardo menor em seu crescimento em relação ao fígado.
Cooper (1975) atribuiu o peso relativo dos órgãos como uma medida útil do CIUR. Nos casos de CIUR, onde os órgãos foram afetados em maior extensão em relação ao sistema nervoso central, a relação entre o peso do cérebro e o peso do fígado destes animais foi maior em relação aos indivíduos “normais”. Cooper citou o exemplo de dois leitões, um pesando 1.216 gramas e o outro, 339 gramas, onde a relação do peso cérebro / peso do fígado foi de 1,0/1,7 (= 0,58) para o primeiro, e de 2,5/1,0 (= 2,5) para o segundo.
Da mesma forma, Flecknell et al. (1981a) encontraram uma relação positiva significativa entre o peso corporal e os órgãos, tais como fígado, rins, coração, pulmões, baço e pâncreas. No entanto, os pesos do cérebro, hipófise, adrenal e tireóide não foram significativamente afetados com o peso corporal, indicando uma proteção preferencial aos efeitos patológicos do CIUR.
Os efeitos do CIUR também tem sido observados em muitos aspectos do desenvolvimento. Adams (1971) concluiu que os fetos com crescimento restrito tinham ossos pequenos, que eram anatômica e quimicamente menos maduros em relação aos fetos bem nutridos da mesma idade.
Deroth & Downie (1978) encontraram efeitos negativos sobre os parâmetros hematológicos e cardiovasculares de leitões de baixo peso em relação aos animais de peso médio.
Flecknell et al. (1981b, 1983) estudaram a taxa de turnover da glicose, o fluxo sangüíneo cerebral e o metabolismo de leitões normais e acometidos pelo CIUR. Como resultado, observaram que o fluxo sanguíneo cerebral foi 35% menor nos fetos com CIUR versus fetos normais, porém as taxas cerebrais de utilização de oxigênio e glicose não foram significativamente diferentes entre os dois grupos.
Xu et al. (1994), avaliando os efeitos do CIUR sobre a morfologia digestiva e maturidade enzimática em leitões recém-nascidos, observaram que o peso e o número de células do pâncreas e do trato gastrointestinal foram diminuídos em casos de CIUR. O trato gastrointestinal foi proporcionalmente menor em comparação ao corpo como um todo, enquanto o pâncreas foi desproporcionalmente menor.
Bauer et al. (2002) relataram efeitos deletérios sobre a função renal em leitões recém- nascidos acometidos pelo CIUR, que apresentaram a taxa de filtração glomerular e a depuração osmótica reduzida. Além disso, o número de néfrons foi significativamente reduzido nos leitões que sofreram o CIUR. No entanto, o número de néfrons foi
relacionado ao peso corporal, por isso não ficou claro se a função renal reduzida foi puramente uma característica resultante da diminuição do peso corporal ou se representou um verdadeiro efeito da restrição do crescimento. Também foi demonstrado que o CIUR poderia prejudicar o desenvolvimento do músculo esquelético de suínos, porém este tópico será discutido posteriormente.
Adicionalmente, os efeitos do crescimento intra-uterino retardado não se limitam aos efeitos sobre o crescimento e desenvolvimento dos órgãos corporais. Conforme revisado por Harding et al. (2006), estudos demonstraram que crianças nascidas com características fenotípicas indicativas de CIUR teriam um maior risco de desenvolverem doenças cardiovasculares quando adultos (Barker et al., 1990). Este e outros estudos levaram à “hipótese de Barker” ou “origem fetal da doença do adulto” (Barker et al., 2005). Os primeiros estudos de Barker sobre a relação entre o tamanho ao nascimento e a mortalidade devido à doença isquêmica do coração na idade adulta, levou à hipótese de que o ambiente intra-uterino (particularmente, a desnutrição fetal nas diferentes fases da gestação) poderia estar associado aos padrões de crescimento precoce. Por sua vez, estes fatores exerceriam importantes efeitos a longo prazo sobre a suscetibilidade a doenças no adulto, conectando a programação pré-natal do feto a problemas de saúde ao longo da vida.