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desagradáveis e dolorosas ao paciente, e requer grande dosagem para manter os níveis de glicose na corrente sanguínea dentro da faixa de concentração desejada. Essa dosagem é distribuída ao longo do dia, pois uma única dose diária não é suficiente para controlar a glicemia, sendo assim necessárias de 2 a 4 injeções por dia para melhores resultados.

Além disso, a administração da insulina por injeções subcutâneas traz efeitos colaterais, como alterações ou deformidades que ocorrem no tecido subcutâneo, as chamadas lipodistrofias, que além de anti-estéticas são responsáveis por alterações dos níveis de glicemia e hipoglicemia. Existe ainda o risco de esquecimento da administração das injeções que pode causar graves problemas (CARINO e MATHIOWITZ, 1999; TAKEI e KASATANI, 2004; http://www.adj.org.br).

Em vista destes problemas, pesquisadores têm procurado rotas alternativas para a administração não só da insulina, mas de outros agentes terapêuticos instáveis como, de forma geral, polipeptídios, proteínas e polissacarídeos.

No caso específico do tratamento do diabetes, várias drogas, além da insulina, têm sido estudadas como uma forma alternativa para o controle da glicemia, como, por exemplo, fármacos que modificam a absorção da glicose e o Glucagon® que estimula a secreção de glicose pelo fígado e, conseqüentemente, a secreção de insulina (TAKEI e KASATANI, 2004).

Dos meios alternativos para administração de insulina, as rotas transdérmica, retal, vaginal, oral, pulmonar e intranasal têm sido muito pesquisadas e publicadas em periódicos especializados (FOSS et al., 2004; RANKINSSOON-GANORKAR et al., 1999, HUSSAIN e AHSAN, 2005; TAKEI e KASATANI, 2004; OWENS et al., 2003; LEE e YALKOWSKY, 1999; CARINO e MATHIOWITZ, 1999; DORKOOSH et al., 2002). Além destas rotas, há também dispositivos de liberação contínua de insulina por meio de bombas especiais, além de tratamento do diabetes com transplante de células do pâncreas e uma possível utilização de células tronco.

2.8.2.1 ROTA RETAL

A ausência de degradação enzimática local, com a insulina entrando na circulação sanguínea predominantemente via sistema linfático, é uma das vantagens que faz desta rota uma rota com potencial para liberação de insulina. Porém, a desvantagem é que a absorção da insulina por meio do reto é inconsistente e possui uma bioviabilidade baixa (4-10%) em humanos. Para suprir esse problema, diferentes substâncias para aumentar a absorção têm sido utilizadas (OWENS et al., 2003).

2.8.2.2 ROTA OCULAR

O ponto chave para a liberação de insulina no sistema circulatório é o uso do sistema lacrimal para levar a droga à cavidade nasal, onde a absorção é eficiente. Colírios contendo insulina e facilitadores de absorção têm mostrado significante redução nos níveis de glicose do sangue de animais, porém com pequena duração da atividade e baixa eficácia terapêutica. O Gelfoam® é outro dispositivo pesquisado para liberação de insulina via sistema lacrimal por Lee e Yalkowsky (LEE e YALKOWSKY, 1999), entre outros pesquisadores. Este dispositivo é uma espécie de gelatina esponjosa que é colocado no olho e vem demonstrando uma boa eficiência terapêutica.

2.8.2.3 ROTA TRANSDÉRMICA

Apesar da pele possuir uma área superficial relativamente grande (1-2m2) e de fácil acesso, ela é, de certa forma, impermeável a polipeptídios hidrofílicos e macromoleculares, como a insulina. A impermeabilidade da pele se deve principalmente à camada intercelular de

lipídios presente em suas camadas. Tentativas de otimizar a liberação de drogas por essa rota envolvem a remoção ou redução da barreira da camada de lipídios por uma variedade de métodos químicos, elétricos e físicos (OWENS et al., 2003). Porém, essas inúmeras estratégias para facilitar a liberação e conseqüente absorção da insulina têm sido muito limitadas nesse tipo de rota.

2.8.2.4 ROTA INTRANASAL

A cavidade nasal oferece uma área superficial para absorção de aproximadamente 150cm2, mas a principal barreira para a absorção inclui um mecanismo mucociliar de limpeza nasal e a presença de enzimas proteolíticas.

A bioviabilidade da insulina intranasal varia de acordo com o tipo, volume e concentração tanto do facilitador de absorção quanto da insulina, do tamanho, da densidade, do formato e das características do canal nasal, além de qualquer patologia presente neste local. Em humanos, quando comparados com administração via injeções parentais, a absorção de insulina é muito mais rápida, porém a bioviabilidade é pequena, sendo absorvida cerca de 20% da insulina e causando irritação nasal em certos casos (OWENS et al., 2003; TAKEI e KASATANI, 2004).

2.8.2.5 ROTA PULMONAR

O sistema respiratório possui uma área de absorção grande (cerca de 140m2), o que faz da administração pulmonar de drogas muito investigada. A presença de membranas permeáveis, de uma grande quantidade de vasos sanguíneos, a ausência de sistemas mucociliares e uma administração indolor são outras vantagens deste tipo de rota (TAKEI e KASATANI, 2004).

Porém, a absorção intrapulmonar da insulina pode ser influenciada principalmente pela forma de respirar, pela presença de alguma obstrução do fluxo de ar, de doenças pulmonares, se o paciente fuma e se faz exercícios, e pela habilidade em manusear o dispositivo inalador (OWENS et al., 2003).

2.8.2.6 ROTAS ORAIS

As rotas orais podem ser divididas em dois tipos (TAKEI e KASATANI, 2004): (1) oral-bucal e sublingual e (2) oral-gastrointestinal.

No primeiro, a mucosa oral oferece características atrativas para a administração de polipeptídios. A cavidade oral é de fácil acesso, possui uma área superficial consideravelmente grande com baixa atividade proteolítica e possui uma vascularização grande. Porém, na prática, a estrutura multicamada do epitélio escamoso da boca (aproximadamente 60% da área superficial

da mucosa bucal), combinado com o contínuo e variável fluxo de saliva na boca, resultam em um impasse à absorção (OWENS et al., 2003). A maior desvantagem da liberação na boca é o fato da insulina entrar direto no sistema circulatório periférico, resultando na hiperinsulinemia periférica e, consequentemente, na hipoglicemia.

Já no uso da rota oral-gastrointestinal, diferente das rotas bucal, nasal e pulmonar, o uso de insulina via sistema digestivo evita a hiperinsulinemia periférica. Nesta rota, a insulina, ou outro tipo de droga, é liberada no estômago ou no trato intestinal, dependendo do tipo de fármaco utilizado e do objetivo a ser alcançado pelo tratamento.

No caso da insulina e de outras proteínas, um ponto negativo nessa rota é o ambiente gástrico, que possui uma quantidade de enzimas proteolíticas muito grande as quais destroem a atividade fisiológica deste tipo de fármaco. Outro ponto negativo é a existência de barreiras que impedem a absorção rápida dessas drogas pelo organismo.

Essas proteínas possuem, ainda, diferentes das drogas com baixa massa molar, uma estrutura interna complexa que ajuda a definir sua atividade biológica. Qualquer rompimento ou modificação na estrutura primária (seqüência de aminoácidos), secundária (estrutura bidimensional), terciária (estrutura tridimensional) ou quaternária (combinação de subunidades de peptídeos) pode resultar na desativação da proteína. Essas modificações podem ser causadas por pequenas mudanças no ambiente da proteína. As variáveis mais comuns que podem afetar a estrutura e estabilidade das proteínas são temperatura, pH, solvente, outros solutos e o estado de cristalinidade da proteína (CARINO e MATHIOWITZ, 1999).