A disponibilização de medicamentos para a pele é uma terapia eficaz e orientada para os distúrbios dermatológicos locais. Esta via de disponibilização de fármacos ganhou popularidade porque evita os efeitos de primeira passagem, irritação gastrointestinal, e da degradação metabólica associada com a administração oral (KIKWAI et al., 2005). O processo de disponibilização do fármaco é influenciado pelas propriedades físicas e químicas de cada droga (KOGAN & GARTI, 2006). A administração tópica visa, sobretudo, alcançar uma ação local, embora essa via também possa ser utilizada para a liberação sistêmica de fármacos (AULTON, 2005). A absorção de fármacos a partir de formulações tópicas envolve a liberação da droga a partir da formulação e permeação cutânea para atingir o tecido alvo. A liberação do fármaco a partir de preparações tópicas depende das propriedades físico-químicas do veículo e da droga utilizada. A fim de melhorar a liberação da droga e a permeação
cutânea, métodos como a seleção de um veículo adequado, a utilização de um promotor químico, e iontoforese têm sido estudados (KIKWAI et al., 2005).
Os veículos convencionais de aplicação tópica como pomadas, cremes ou géis exercem o seu efeito liberando as substâncias ativas na superfície da pele e essas moléculas então se difundem através das camadas internas desse órgão. Essa difusão também depende das propriedades físico-químicas das substâncias ativas (ver em FOLDVARI, 2000; ver em HADGRAFT, 2004). Alguns dos principais desafios do processo de disponibilização de fármacos são: baixa solubilidade, baixa estabilidade e biodisponibilidade e os efeitos colaterais de muitas substâncias medicamentosas (ver em MULLER & KECK, 2004).
Os géis podem ser definidos como sistemas semi-sólidos constituídos por dispersões de pequenas partículas inorgânicas ou de grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido. Os polímeros típicos empregados são as gomas naturais (adragante, carragenina, pectina, ágar e ácido algínico), materiais semi-sintéticos (metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose) e polímeros sintéticos (carbômeros) (REALDON et al., 1998). O tipo de polímero empregado na formulação do gel pode influenciar o comportamento reológico desta formulação e, portanto, pode influenciar a estabilidade física do produto, assim como no seu comportamento sobre a pele e liberação do fármaco pelo veículo (CORRÊA et al., 2005).
Formulações de gel tópico fornecem um sistema de disponibilização adequada de fármacos porque são menos gordurosos e podem ser facilmente removidos da pele. Existem muitas formulações em gel para a disponibilização tópica e sistêmica de fármacos no mercado e muitas outras estão na fase de ensaios clínicos (GORDON et al., 2003; KIKWAI et al., 2005).
Uma emulsão é um sistema que consiste em duas fases líquidas imiscíveis, uma das quais encontra-se dispersa no seio da outra na forma de finas gotículas. Um agente emulsionante é necessário para estabilizar a emulsão. A maioria das emulsões possui gotículas com diâmetros de 0,1 a 100 µm (AULTON, 2005). Elas são sistemas termodinâmicos
instáveis, sendo a escolha adequada do emulsionante fundamental para a obtenção de uma estabilidade adequada (OLIVEIRA et al., 1987). A estabilidade das formulações pode ser afetada por fatores ambientais tais como temperatura, pH, luz e ar, o que pode provocar graves danos sobre os componentes da formulação (BABY et al., 2007). Emulsões farmacêuticas usualmente consistem de dispersões de água e óleo. Um grande número de bases usadas nas preparações tópicas são emulsões.As preparações O/A não possuem aspecto gorduroso e por isso são agradáveis ao uso e facilmente removidas da superfície da pele. Estas formulações podem ser dispersas sobre a pele por meio de recipientes plásticos adequados. Isso é vantajoso em especial em situações de dor ou lesão cutânea. Os cremes são emulsões de uso externo com elevada viscosidade aparente e consistência semi-sólida (AULTON, 2005).
Para avaliar a estabilidade das emulsões podem ser utilizados métodos como, o exame macroscópico da formulação, a análise do tamanho das gotículas, e viscosidade, todos em função de um determinado período de tempo. Testes de estabilidade acelerada podem ser utilizados, como o armazenamento em temperaturas adversas, centrifugação e avaliação reológica. (AULTON, 2005).
Segundo estimativas, mais de 40 % das novas substâncias químicas descobertas pela indústria farmacêutica atualmente possuem baixa solubilidade ou são compostos lipofílicos (KOGAN & GARTI, 2006). Formas de solucionar esses problemas são a associação do fármaco ou ativo em um sistema carreador como as microcápsulas, micro e nanoesferas e nanodispersões ou utilização de veículos lipídicos os como lipossomas, emulsões, emulsões duplas, micro e nanoemulsões, ou mesmo soluções micelares e cristais líquidos liotrópicos. A incorporação do ativo em um sistema carreador também pode ser vislumbrada para protegê-la contra a degradação e, principalmente para o controle da liberação e da sua distribuição no organismo (KOGAN & GARTI, 2006).
Os nanocarreadores de fármacos possuem um grande potencial na liberação do fármaco em sítios de ação específicos, que permitem a otimização da velocidade de liberação e do regime de dosagem das substâncias, com conseqüente aumento do índice terapêutico e
com a diminuição dos efeitos colaterais (BARRATT, 2000; HANS & LOWMAN, 2002). Os sistemas nanoestruturados apresentam dimensões situadas entre 10 e 1000 nm e diferem entre si de acordo com a composição e organização estrutural (ver em COUVREUR et al., 2002; SCHAFFAZICK et al., 2003). Para que uma formulação nanoestruturada possa alcançar o mercado farmacêutico ela deve ser de fácil produção (facilidade na transposição para a escala industrial), possuir compatibilidade com outras drogas, e estabilidade física, manter a estabilidade química do ativo, além de que os excipientes utilizados devem ser bem tolerados e aceitos pelas autoridades regulatórias (MULLER & KECK, 2004).
As nanoemulsões são emulsões submicrométricas, em geral menores que 1 µm, na qual uma dispersão líquido-líquido é estabilizada por tensioativos (LANGEVIN, 1992; MAGENHEIM & BENITA, 1991). Elas são sistemas homogêneos e transparentes termodinamicamente estáveis (AULTON, 2005). Elas são principalmente empregadas para encapsulação de fármacos hidrofóbicos, preferencialmente lipofílicos, embora sejam também empregadas para veiculação de moléculas hidrofílicas, tais como oligonucleotídeos (TEIXEIRA et al., 1999), que ficam adsorvidos por fortes interações com a superfície.
As nanoemulsões podem ser formadas por muitos óleos, surfactantes, co-surfactantes e componentes aquosos. As principais vantagens destas formulações como veículos para a disponibilização de fármacos são: a alta capacidade de solubilização de drogas hidrofóbicas, a estabilidade termodinâmica, a facilidade de formação, e o custo de preparação relativamente baixo. Estudos mostraram que as nanoemulsões aplicadas pela via tópica podem aumentar significativamente a absorção cutânea de drogas (TADROS et al., 2004). Os veículos freqüentemente atuam como promotores de penetração, dependendo dos constituintes da fase oleosa e do tensioativo, os quais também podem estar envolvidos no risco de irritação local (KOGAN & GARTI, 2006).
Devido ao pequeno tamanho das nanogotículas oleosas elas são capazes de penetrar mais facilmente pelas camadas da pele e de aumentar a penetração dos fármacos incorporados. Outra vantagem importante é a baixa concentração de tensioativo, quando comparadas as
microemulsões (TADROS et al., 2004). Várias técnicas de preparação como emulsificação espontânea, emulsificação por inversão de fase e temperatura (PIT), inversão da composição de fase e homogeinização a alta pressão (SONNEVILLE-AUBRUN et al., 2004) e evaporação do solvente (FESSI et al., 1989) são conhecidas. A estrutura química coloidal resultante é dependente do processo utilizado (SONNEVILLE-AUBRUN et al., 2004).
Nos últimos anos as nanoemulsões têm ganhado cada vez mais atenção, principalmente como carreadores de fármacos lipofílicos administrados por via parenteral (BENITA & LEVY, 1993). Esses sistemas possuem inúmeros atrativos do ponto de vista biológico e farmacêutico, como biodegradabilidade, biocompatibilidade, estabilidade física e facilidade de produção e esterilização. Além disso, possuem preço reduzido de produção quando comparados com os sistemas poliméricos e com os lipossomas. Além de serem utilizadas como vetores de fármacos, direcionando-os a órgãos específicos, podem proteger compostos susceptíveis à hidrólise e reduzir irritação ou toxicidade causada por alguns fármacos. As nanoemulsões também têm utilidade como sistema de liberação sustentada por meio de formação depósito após injeção subcutânea (BENITA, 1999; LUNDBERG, 1994; MBELA & VERSCHUREN, 1997; PANKERD & STELLA, 1990).
A estabilidade das nanoemulsões pode ser influenciada, por exemplo, pela adsorção de tensioativos ou de moléculas ativas à superfície. Para monitorar esta estabilidade, o tamanho da partícula, o potencial zeta, o teor de fármaco e o pH são parâmetros físico-químicos que podem ser utilizados (CALVO et al., 1996; FESSI et al., 1989; GUTERRES et al., 1995; LOSA et al., 1993).
De acordo com os dados da literatura o tamanho das nanoestruturas é influenciado pela viscosidade das fases; pela polaridade dos solventes, e pela relação de volume entre as duas fases, utilizando-se um método derivado da nanoprecipitação (FESSI, 1989; MOSQUEIRA et al., 2000; ZILI et al., 2005).
Para determinação do tamanho médio das nanoemulsões e a distribuição de tamanho indicada pelo seu índice de polidispersão o método mais utilizado é a espectroscopia de
correlação de fótons (PCS) (SHEKUNOV et al., 2007). Esta técnica fornece medidas rápidas e precisas para determinação de partículas com tamanho entre 3 nm e 3 μm indicando a distribuição de tamanho, que é fundamental para caracterização das formulações coloidais. Geralmente, o tamanho das nanogotículas preparadas pela técnica de evaporação do solvente derivada da nanoprecipitação varia entre 100 e 500 nm, sendo influenciado por diversos fatores tais como: natureza e concentração do fármaco, concentração de tensioativos, proporção entre o solvente e a água, concentração do óleo, além da velocidade de difusão da fase orgânica na aquosa (ver em LEGRAND et al., 1999, MOSQUEIRA et al., 2000; SCHAFFAZICK et al., 2003). A tendência à agregação e sedimentação das nanopartículas dispersas, em função do tempo, pode ser monitorada pela determinação de mudanças na distribuição de tamanho das partículas (MAGENHEIM & BENITA, 1991). A técnica de PCS baseia-se na análise do movimento browniano das partículas, ou seja, na capacidade de deslocamento constante das partículas presentes em determinado sistema fazendo com que a intensidade da luz espalhada por elas forme um padrão de movimento. Através da dispersão da luz é possível determinar o diâmetro médio das partículas (Malvern Instruments, 1996). Partículas grandes movem-se mais lentamente que as pequenas, alterando a taxa de flutuação da luz espalhada por elas. Utiliza-se a medida dessas flutuações da luz para determinar a distribuição do tamanho das partículas. A agregação das nanoemulsões, que pode ocorrer devido a instabilidades nos colóides, e a caracterização do tamanho das nanogotículas pode variar e ser monitorado pela técnica descrita acima.
O índice de polidispersão, calculado pelo equipamento reflete o perfil de homogeneidade no tamanho das partículas. Amostras que apresentam índice de polidispersão inferior a 0,3 são consideradas monodispersas (ZILI et al., 2005).
TORCHILIN (2000) demonstrou que nanopartículas com tamanho compreendido entre 10 e 500nm podem atravessar o endotélio e acumularem-se em áreas com permeabilidade vascular aumentada causada por processos inflamatórios ou infecciosos.
Utilizando as nanoemulsões como veículos, componentes insolúveis em água e solúveis em óleo de diferentes extratos de plantas podem ser co-solubilizados e levarem ao alcance de um efeito sinérgico para um objetivo terapêutico específico. Nanoemulsões podem ser introduzidas no organismo pelas vias oral, tópica (através da pele), nasal, como um aerossol para alcance diretamente dos pulmões (KOGAN & GARTI, 2006) e ocular (BARRAT, 2000). Busca-se através da vetorização uma distribuição mais seletiva dos fármacos, aumentando assim o índice terapêutico.