Kullanılan kimyasal maddeler

Çalışmada kullanılan kimyasallar Merck, Fluka ve Sigma-Aldrich’ten temin edilmiştir. Çözücüler reaksiyonlarda saf ve kuru olarak kullanılmıştır. Dietil eter ve THF metalik sodyum üzerinden benzofenon katalitik indikatörlüğünde kurutuldu. Hegzan ve etilasetat 40-60 ^oC de distile edilerek kullanılmıştır. DCM, CaH2 üzerinden kurutularak kullanılmıştır. Kolon kromatografisi için Merck silica gel 60(0.040-0.063mm), (0.063-0.200 mm), ince tabaka kromatografisi Merck silica gel 60 GF254 ile yapıldı. Kromatografide UV lambası, PMA ve KMnO4 kullanıldı.

48 3.2 METOT

3.2.1 2-Bromo-N-(furan-2-ilmetil)prop-2-en-1-amin sentezi (Karaarslan,2007) (103)

O

N

H

Br

N2 gazı altında, THF (30 ml.) içerisinde çözülmüş Furfuril amin (1,1 g, 11,30 mmol) üzerine 2,3-dibromopropen (1,1g, 5,52 mmol) damla damla eklendi ve karışım 12 saat yağ banyosunda geri soğutucu altında kaynatıldı. Süre sonunda reaksiyon karışımı üzerine Potasyum Karbonat (3,58g, 25,23 mmol) eklendi ve 48 saat daha geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyon sonunda karışım % 10’luk NaOH ile sonlandırılır. Etil asetat (3x20 ml) ile ekstrakte edilip , organik faz MgSO4 ile kurutularak süzülür ve çözücüsü evaparatörde uçurulur. Çözücü uçurulduktan sonra kolon kromatografisi ile saflaştırılır.

Ürün açık sarı yağımsı sıvı (0,56 g Verim %47)

i.t.k., (Hegzan:Etil Asetat) ; (5:5), Rf: 0,65

IR: 3096.82 (z, -NH), 1541.82 (k, C=C), 1255.52 (k, C-O), 582.99 (k, C-Br)

3.2.2 (1R,5R,7S)-5-bromo-3-[(2-nitrofenil)sülfonil]-10-oksa-3-azatrisiklo[5.2.1.01,5]dek-8-en sentezi (104)

İnert ortamda 2-Bromo-N-(furan-2-ilmetil)prop-2-en-1-amin (0,55g, 2,5 mmol) olan başlangıç maddesine su (50 ml) ilave edilir. N-Koruyucu grup olan o-nitrobenzensulfonil klorür (0,64g, 3 mmol) kısım kısım koyulur. Reaksiyon karışımı 30 dk. karıştırılmaya bırakılır. Süre sonunda karışım üzerine Potasyum Karbonat (0,41g, 3 mmol) eklenir. Yaklaşık 1,5 saat reaksiyon karışımı manyetik karıştırıcıda

49

karıştırılmaya bırakıldı. Süre sonunda yağ banyosuna konulur ve 98 oC’ de 48 saat gsak yapılır. Reaksiyon %10’luk NaOH (20 ml) ile sonlandırılıp etil asetat (3x15 ml) ve brine (35 ml) ile ekstraksiyon yapılır. Organik faz MgSO4 ile kurutulur, süzülür ve evaparatörde çözücüsü buharlaştırılır. Flash Kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Halkalaşma ürünü : Beyaz katı (0,53g Verim % 53)

IR: 3096.5 (o, =CH), 3021.4 (o, =CH), 2856.38 (k, -CH), 1544.2 (k, -NO2), 1456.7 (k,-NO2)

1155.7 (k,C-O), 683.25 (k, C-Br) i.t.k., (Hegzan:Etil asetat); (6:4), Rf: 0.5 Erime noktası: 139.4-140.2 oC δH(400 MHz,CDCl3) : 8,05 (m,1H,H17), 7.79-7.61 (m, 3H, H18, 19,20), 6.58 ( d, J 6.5 Hz, 1H, H4), 6.43(d, J 6.5 Hz, 1H, H5), 5.13 (dd, J 4.7 ve 12Hz, H3), 4.32 (d, 2 H J 12Hz,H8), 2.55(dd J 12, ve 4.7 Hz, 2H, H10), 1.76 (d, J 12.0 Hz, 2H, H2). δC(100 MHz,CDCl3); 148,26 (C16), 137,29 (C4), 133,92 (C19), 133,64 (C18), 132,19 (C15), 131,74 (C5), 130,39 (C20 ), 124,25(C17), 97,04 (C6), 81,01 (C3), 63,55 (C8), 63,19 (C1), 40,92 (C2). 3.2.3 2-Kloro-N-(furan-2-ilmetil)prop-2-en-1-amin sentezi (105)

O

N

H

Cl

N2 gazı altında, THF (30 ml.) içerisinde çözülmüş Furfuril amin (1,16g, 12,0 mmol) üzerine 2,3-dibromopropen (0,66g, 6,0 mmol) damla damla eklendi ve karışım 12 saat yağ banyosunda geri soğutucu altında kaynatıldı. Süre sonunda reaksiyon karışımı üzerine Potasyum Karbonat (3,7g, 26,8 mmol) eklendi ve 48 saat daha geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyon karışımı % 10’luk NaOH ile sonlandırılır. Etil asetat (3x20 ml) ile ekstrakte edilip , organik faz MgSO4 ile kurutularak süzülür ve çözücüsü evaparatörde uçuruldu. Flash Kolon kromatografisi ile saflaştırıldı.

50 i.t.k., (Hegzan:Etil Asetat); (6:4), Rf: 0,68

IR: 3056.72(z, -NH), 2925.95 (k, Aromatik C-H), 2848.34 (z, Alifatik C-H), 1446.77 (ort., C=C), 1217.73 (z, C-O), 783.45 (k, C-Cl)

3.2.4 (1R,5R,7S)-5-Kloro-3-[(2-nitrofenil)sülfonil]-10-oksa-3-azatrisiklo[5.2.1.01,5]dek-8-en sentezi (106)

İnert ortamda N-(2-Kloroalil)-N-(furan-2-ilmetil)-2-nitrobenzensulfonamid (0,35g,

2,04mmol) olan başlangıç maddesine su (50 ml) ilave edilir. N-Koruyucu grup olan o-nitrobenzen sulfonil klorür (0,54g, 2,45mmol) kısım kısım koyulur. Reaksiyon karışımı 30 dk. karıştırılmaya bırakılır. Süre sonunda karışım üzerine Potasyum Karbonat (0,34g, 2,45 mmol) eklenir. Yaklaşık 1,5 saat reaksiyon karışımı manyetik karıştırıcıda karıştırılmaya bırakıldı. Süre sonunda yağ banyosuna konuldu ve 98 oC’ de geri soğutucu altında 48 saat gsak yapıldı. Reaksiyon %10’luk NaOH ile sonlandırılıp etil asetat (3x15 ml) ve Brine doymuş çözeltisi (35 ml) ile ekstraksiyon yapıldı. Organik faz MgSO4 ile kurutulur, süzülür ve evaparatörde çözücüsü uçurulur. Flash kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Halkalaşma ürünü beyaz katı (0,48g Verim % 66)

IR: 3202.9 (o, =CH), 3025.7 (o, =CH), 2928.2 (o, CH), 2872.5 (o, CH), 1542.2 (k, -NO2),

1442.8 (k, benzen), 1150.9 (k, C-O), 782.57 (C-Cl) i.t.k., (Hegzan:Etil Asetat); (6:4), Rf: 0.42

51 δH(400 MHz, CDCl3) : 8.05 (s, 1H, H15), 7.78-7.44 (m, 3H, H16,17,18), 6.53 (d, J 6.5 Hz, 2H, H4,5), 5.12 (d, J 6.4 Hz, 1H, H3), 4.24(d, J 12.0 Hz, 2H, H7), 3.90-2.60 (dd, J 12.0 Hz ve 4.7 Hz, 2H, H9) δC(100 MHz, CDCl3) : 148.26 (C14), 133.64 (C4), 132.86 (C17), 131.75 (C16), 130.37 (C13), 124.26 (C15), 123.77 (C18), 96.79 (C6), 81.09 (C3), 79.65 (C2), 77.37 (C3), 62.32 (C1), 47.54 (C7), 41.08 (C9). 3.2.5 2-Bromo-N-[(5-metilfuran-2-il)metil]prop-2-en-1-amin sentezi (107)

O

N

H

Br

H

C

N2 gazı altında, THF (30 ml) içerisinde çözülmüş 5-Metil-furfuril amin (1,33g, 12,0 mmol) üzerine 2,3-dibromopropen (1,2g, 6,0 mmol) damla damla eklendi ve karışım 12 saat yağ banyosunda geri soğutucu altında kaynatıldı. Süre sonunda reaksiyon karışımı üzerine Potasyum Karbonat (3,7g, 26,8 mmol) eklendi ve 48 saat daha geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyon sonunda karışım % 10’luk NaOH (20 ml) ile sonlandırılır. Etil asetat (3x20 ml) ile ekstrakte edilip , organik faz MgSO4 ile kurutularak süzülür ve çözücüsü evaparatörde buharlaştırılır. Flash Kolon kromatografisi ile saflaştırılır. Ürün sarı yağımsı sıvı (0,68g Verim % 61)

i.t.k., (Hegzan:Etil Asetat);(8:2), Rf: 0,58

52

3.2.6 (1R,5R,7S)-5-Bromo-7-metil-3-[(2-nitrofenil)sülfonil]-10-oksa-3 azatrisiklo[5.2.1.01,5]dek-8-en sentezi (108)

İnert ortamda 2-bromo-N-[(5-metilfuran-2-il)metil]prop-2-en-1-amin (0,68g, 2,95 mmol) olan başlangıç maddesine su (50 ml) ilave edilir. N-Koruyucu grup olan o-nitrobenzen sulfonil klorür (0,78g, 3,54mmol) kısım kısım koyulur. Reaksiyon karışımı 30 dk. karıştırılmaya bırakılır. Süre sonunda karışım üzerine Potasyum Karbonat (0,49g, 3,54mmol) eklenir.. Yaklaşık 1,5 saat reaksiyon karışımı manyetik karıştırıcıda karıştırılmaya bırakıldı. Süre sonunda yağ banyosuna konulur ve 98 oC’ de geri soğutucu altında 48 saat refluxa bırakılır. Reaksiyon %10’luk NaOH ile sonlandırılıp etil asetat (3x15 ml) ve Brine doymuş çözeltisi (35 ml) ile ekstraksiyon yapılır. Organik faz MgSO4 ile kurutulur, süzülür ve evaparatörde çözücüsü uçurulur. Flash Kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Halkalaşma ürünü beyaz katı (0,56g Verim % 46). IR: 3095.12 (o, =CH), 3021.63 (o, =CH), 2858.2 (o, -CH), 1585 (k, -NO2), 1438.9 (k, benzen), 1171.9 (k, C-O), 653.82 (k, .C-Br)

i.t.k., (Hegzan:Etil Asetat); (6:4), Rf: 0.48 Erime noktası: 124.6-126.2 oC δH(400 MHz,CDCl3) : 8.06 (d, J 9.1 Hz, 1H, H15), 7.82-7.55 (m, 3H, H16,17,18), 6.57-6.26 (d, J 6.5 Hz, 2H, H4,5), 4.28 (d, J 12.0 Hz, 2H, H7), 3.95-3.55 (m, 2H, H9), 2.23 (d, J 12.8 Hz, 2H, H2), 1.88 (d, J 12.8 Hz, 3H, H21). δC(100 MHz, CDCl3) :140.36 (C14), 134.45 (C5), 133.53 (C17), 132.42 (C15), 131.69 (C16), 130.41 (C13), 124.25 (C18), 97.84 (C4), 96.78 (C6), 89.48 (C2), 65.80 (C3), 63.64 (C1), 47.72 (C7),47.10 (C9), 19.01 (C21).

53 3.2.7 2-Kloro-N-[(5-metilfuran-2-yl)metil]prop-2-en-1-amin sentezi (109)

O

N

H

Cl

H

C

N2 gazı altında, THF (30 ml.) içerisinde çözülmüş 5-Metil-furfuril amin (1,33g, 12,0 mmol) üzerine 2,3-dikloropropen (0,67g, 6,0 mmol) damla damla eklendi ve karışım 12 saat yağ banyosunda geri soğutucu altında kaynatıldı. Süre sonunda reaksiyon karışımı üzerine Potasyum Karbonat (3,7g, 26,8 mmol) eklendi ve 48 saat daha geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyon sonunda karışım % 10’luk NaOH ile sonlandırılır. Etil asetat (3x20 ml) ile ekstrakte edilip , organik faz MgSO4 ile kurutularak süzülür ve çözücüsü evaparatörde uçurulur. Çözücü uçurulduktan sonra kolon kromotagrafisi ile saflaştırılır.

Ürün sarı yağımsı sıvı (0,55g Verim % 60 )

i.t.k., (Hegzan:Etil Asetat);(8:2), Rf: 0,48

54

3.2.8 Benzil (1R,5R,7S)-5-Kloro-7-metil-10-oksa-3-azatrisiklo[5.2.1.01,5 ]dek-8-en-3-karboksilat sentezi (110)

İnert ortamda 2-chloro-N-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]prop-2-en-1-amin (0,55g, 2,96mmol) olan başlangıç maddesine H2O (35 ml) ve DCM (15 ml) ilave edilir. N-koruyucu grup olan benzilkarbonokloridat (0,6g, 3,55mmol) kısım kısım koyulur. Reaksiyon karışımı 30 dk. karıştırılmaya bırakılır. Süre sonunda karışım üzerine Potasyum Karbonat (0,37g, 3,55mmol) eklenir. Yaklaşık 1,5 saat reaksiyon karışımı manyetik karıştırıcıda karıştırılmaya bırakıldı. Süre sonunda yağ banyosuna konulur ve 98 ^oC’ de geri soğutucu altında 48 saat refluxa bırakılır. Reaksiyon 10 %’luk NaOH ile sonlandırılıp etil asetat (3x15 ml) ve Brine doymuş çözeltisi (35 ml) ile ekstraksiyon yapılır. Organik faz MgSO4 ile kurutulur, süzülür ve evaparatörde çözücüsü uçurulur. Çözücü uçurulduktan sonra kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Halkalaşma ürünü sarı jelimsi (0,47g Verim % 50)

IR: 2941.32 (o, Aromatik CH), 2883.14 (o, Alifatik CH), 2358.38 (o, -CH), 1701.75 (k, C=O), 1497.99 (k, benzen), 1148.69 (k, C-O), 733.53 (k, C-Cl)

i.t.k., (Hegzan:Etil Asetat); (8:2), Rf: 0.56

δH(400 MHz,CDCl3) :7.39 (d, J 2.5 Hz, 5H, H16,17,18,19,20), 6.57 (m, 1H, H4), 6.28 (m, 1H, H5), 5.17 (dd, J 5.0 Hz, 2H, H14), 4.31-3.98 (m, 2H, H10), 3.67 (d, J 12.0 Hz, 2H, H8), 1.92-1.69 (m, 2H, H2), 1.62 (m, 3H, H22). δC(100 MHz, CDCl3) : 154.51 (C11), 140.69 (C4), 136.58 (C20), 133.86 (C19), 127.90 (C18), 127.55 (C17), 96.54 (C16), 95.80 (C15), 74.85 (C3), 73.88 (C5), 65.26 (C6), 61.13 (C1), 47.75 (C9,10), 46.19 (C2), 29.70 (C14), 19.07 (C22).

55

3.2.9 prop-2-en-1-il (1R,5R,7S)-5-Bromo-7-metil-10-oksa-3-azotrisiklo[5.2.1.01,5]dec-8-en-3-karboksilat sentezi (111)

İnert ortamda 2-Bromo-N-[(5-metilfuran-2-il)metil]prop-2-en-1-amin (1,2 g, 5,2 mmol) olan başlangıç maddesine H2O (50 ml) ilave edilir. N-koruyucu grup olan p-nitrobenzen sulfonil klorür (0,75 g, 6,24 mmol) kısım kısım koyulur. Reaksiyon karışımı 30 dk. karıştırılmaya bırakılır. Süre sonunda karışım üzerine Potasyum Karbonat (0,9 g, 6.45 mmol) eklenir. 1,5 saat reaksiyon karışımı manyetik karıştırıcıda karıştırılmaya bırakıldı. Süre sonunda yağ banyosuna konulur ve 96 oC’ de geri soğutucu altında 48 saat gsak yapılır.Ekstraksiyon işlemi uygulanır. Organik faz MgSO4 ile kurutulur, süzülür ve evaparatörde çözücüsü buharlaştırılır. Flash Kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Halkalaşma ürünü açık sarı yağımsı sıvı.(0,58g Verim % 36) .

i.t.k., (Hegzan:Etil Asetat); (8:2), Rf: 0,49

δH(400 MHz,CDCl3) : 6.48-6.37(d, j=6.5 Hz, 2H,H4), 5.93(m, 1H, H17), 5.32-5.21(d, J 13.2 Hz, 2H,H18), 4.62(d, J 13.2 Hz, 2H,H16), 3.84-3.71(d, J 12.0 Hz, 1H, H8,10), 2.25-1.89(d, J 12.7 Hz, 2H,H2), 1.61(s, 3H, H12).

3.2.10 (1R,5R,7S)-5-Kloro-3-[(4-nitrofenil)sulfonil]-10-oksa-3azatrisiklo[5.2.1.01,5]dec-8-en sentezi (112)

İnert ortamda 2-kloro-N-(furan-2-ilmetil)prop-2-en-1-amin (0,92 g, 5,38 mmol) olan başlangıç maddesine H2O (50 ml) ilave edilir. N-koruyucu grup olan p-nitrobenzen

56

sulfonil klorür (1,43 g, 6,45 mmol) kısım kısım koyulur. Reaksiyon karışımı 30 dk. karıştırılmaya bırakılır. Süre sonunda karışım üzerine Potasyum Karbonat (0,9 g, 6.45 mmol) eklenir. Yaklaşık 1,5 saat reaksiyon karışımı manyetik karıştırıcıda karıştırılmaya bırakıldı. Süre sonunda yağ banyosuna konulur ve 96 oC’ de geri soğutucu altında 48 saat gsak yapılır. Reaksiyon %10’luk NaOH ile sonlandırılıp etil asetat (3x15 ml) ve brine (35 ml) ile ekstraksiyon yapılır. Organik faz MgSO4 ile kurutulur, süzülür ve evaparatörde çözücüsü buharlaştırılır. Flash Kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Halkalaşma ürünü açık sarı camsı kristal (1.17g Verim % 61) .

IR: 2929.1 (o, Aromatik CH), 2567.1 (o, Alifatik CH), 1527.4 (k, benzen), 1105.5 (k,C-O),

732.95 (k, C-Cl)

i.t.k ., (Hegzan:Etil Asetat) ; (7:3), Rf: 0,49

Rekristalizasyon işlemi : DCM: Hegzan

Erime noktası: 148 ^oC δH(400 MHz,CDCl3) : 8.21(dd, J 12.0 Hz, 4H, H15,16.18,19), 6.48(d, j=6.5 Hz, 2H,H2,3), 5.03(s, 1H, H1), 4.41-3.91(m, 2H,H10), 3.80(d, J 12.0 Hz, 1H,H8), 3.51(d, J 12.0 Hz, 1H, H8), 2.50(d, J 18.0 Hz, 1H,H6), 1.63(d, J 12.6 Hz, 1H, H6). δC(100 MHz, CDCl3) : 154.77 (C17), 147.69 (C14), 142.68 (C2), 137.10 (C3), 133.14 (C19), 129.92 (C15), 129.12 (C18), 128.19 (C16), 101.14 (C4), 85.62 (C6), 82.00 (C1), 67.01 (C5), 52.15 (C10), 45.77 (C8). 3.2.11 2-Kloro-N-[(5-metilfuran-2-il)metil]prop-2-en-1-amin sentezi (113)

O

N

H

Cl

H

C

N2 gazı altında, THF (30 ml.) içerisinde çözülmüş 5-Metil-furfuril amin (1,33 g, 10,0 mmol) üzerine 2,3-dikloropropen (0,56 g, 5,0 mmol) damla damla eklendi ve karışım 12 saat yağ banyosunda geri soğutucu altında kaynatıldı. Süre sonunda reaksiyon karışımı üzerine Potasyum Karbonat (3,1g, 22,33 mmol) eklendi ve 48 saat daha geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyon sonunda karışım % 10’luk NaOH ile sonlandırılır. Etil

57

asetat (3x20 ml) ile ekstrakte edilip , organik faz MgSO4 ile kurutularak süzülür ve çözücüsü evaparatörde buharlaştırılır. Flash Kolon kromotagrafisi ile saflaştırıldı. Ürün sarı yağımsı sıvı (0,55g Verim % 59 )

i.t.k., (Hegzan:Etil Asetat);(8:2), Rf: 0,48

IR: 3032.74 (z, -N-H), 2916.95 (k, Aromatik C-H), 284.74 (z, Alifatik C-H), 1383.97 (z, C-O), 785.63(k, C-Cl)

3.2.12 (1R,5R,7S)-5-Kloro-7-metil-3-[(4-nitrofenil)sülfonil]-10-oksa-3 azatrisiklo[5.2.1.01,5]dek-8-en sentezi (114)

İnert ortamda 2-Kloro-N-(furan-2-ilmetil)prop-2-en-1-amin (0,32 g, 1.72 mmol) olan başlangıç maddesine H2O (50 ml) ilave edilir. N-koruyucu grup olan p-nitrobenzen sülfonil klorür (0,45 g, 2.06 mmol) kısım kısım koyulur. Reaksiyon karışımı 30 dk. karıştırılmaya bırakılır. Süre sonunda karışım üzerine Potasyum Karbonat (0,3 g, 2.06 mmol) eklenir. Yaklaşık 1,5 saat reaksiyon karışımı manyetik karıştırıcıda karıştırılmaya bırakıldı. Süre sonunda yağ banyosuna konulur ve 96 oC’ de geri soğutucu altında 48 saat gsak yapılır. Reaksiyon %10’luk NaOH ile sonlandırılıp etil asetat (3x15 ml) ve Brine (35 ml) ile ekstraksiyon yapılır. Organik faz MgSO4 ile kurutulur, süzülür ve evaparatörde çözücüsü uçurulur. Flash Kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. Halkalaşma ürünü açık sarı camsı kristal (0.42 g Verim % 66) .

IR: 3216.5 (o, = CH), 2972.9 (o, - CH), 1606.7 (k, benzen), 1528.2 (k, - NO2)1102.5 (k, C-O)

795.90 (k, -NO2)

i.t.k., (Hegzan:Etil Asetat) ; (8:2), Rf: 8:2 Rekristalizasyon işlemi : DCM: Hegzan Erime noktası: 171.5 oC

58 δH(400 MHz,CDCl3) : 8.37 (d, J 9.1 Hz, 2H, H19,17), 8.18-7.93 (m, 2H, H20,16), 6.37 (d, J 12.0 Hz, 2H, H2,3), 4.30-3.88 (m, 2H, H9), 3.77 (d, J 12.0 Hz, 2H, H11), 3.57 (d, J 12.0 Hz, 1H, H6), 2.18 (d, J 12.6 Hz, 1H, H6), 1.52 (s, 3H, H8). δC(100 MHz, CDCl3) : 150.13 (C18), 143.28 (C15), 132.95 (C2), 132.39 (C3), 130.89 (C20), 128.51 (C16), 124.48 (C19), 124.34 (C17), 96.26 (C4), 74.26 (C1), 68.13 (C5), 47.74 (C11), 47.33 (C9), 38.68 (C6), 23.71 (C8).

59 BÖLÜM 4

BULGULAR VE TARTIŞMA