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Este estudo abrangeu o desenvolvimento de um sistema de entrega de medicamentos, com controle de qualidade de sua composição e elucidação de seu efeito sobre leishmanias, células normais e infectadas e em animais experimentais, com estudo de sua biodistribuição e compartimentalização no hospedeiro. A opção foi comentar cada resultado individualmente quando de sua apresentação e aqui discutir a importância e a avaliação crítica deste produto.

A Leishmaniose Visceral está presente especialmente em países denominados subdesenvolvidos ou em desenvolvimento e, está entre as doenças ditas negligenciadas, por apresentar pouco ou nenhum investimento e interesse pela indústria farmacêutica privada. Várias iniciativas estatais ou de órgãos mundiais (DNDi, 2010) tem tentado achar soluções para esta enfermidade, diante da ausência de poder aquisitivo significativo das populações afetadas, que geralmente estão entre as mais pobres dos países pobres. Estes fatores ressaltam a necessidade imperativa do desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para esta enfermidade, como o que aqui apresentado.

O conhecimento de que os lipossomas são eficientes sistemas de transporte de medicamentos e promovem a melhora da eficácia com redução da toxicidade, além do que podem ser preparados com fosfolipídios específicos para o direcionamento de fármacos para o sistema mononuclear fagocitário, serviu como uma ferramenta bastante poderosa para entrega dos agentes antimoniais aos macrófagos. Apesar de parecer de alto custo, a produção de lipossomas estáveis liofilizados, como aqui demonstrados, permite a sua reidratação em locais de campo, possibilitando seu uso em locais distantes e com menor infraestrutura de saúde, frequente em zonas endêmicas (Murray et al., 2005). A alta eficiência terapêutica da formulação lipossomal permite supor que um número menor de doses e de antimônio poderia ser utilizado no tratamento, diminuindo os custos com hospitalização e o número de intervenções por paciente.

A colaboração e intercâmbio entre diferentes laboratórios e instituições, formados por uma equipe de grande competência cientifica e tecnológica, com uma visão integrada e multidisciplinar, possibilitou o desenvolvimento deste sistema terapêutico para as leishmanioses. A execução do trabalho científico, que gerou esta tese de doutoramento, proporcionou um grande número de experiências em pesquisa, mostrando a capacidade

nacional, além de contribuir para a ampliação e melhoria da produção científica e tecnológica e desenvolveu competências para a pesquisa e inovação.

Este estudo apresenta inúmeros aspectos inéditos ou de inovação e é difícil optar pela discussão como um todo ou ainda focalizar em pontos específicos. O uso do Reator Nuclear para produção de radioisótopos de antimônio, pela irradiação do antimoniato de meglumina, um fármaco comercial, e usá-lo como radiotraçadores para realização de estudos de biodistribuição foi essencial para este trabalho e, caso houvesse colimadores adequados até estudos de imagem poderiam ser realizados, como acontece com outros radioisótopos e/ou radiofármacos de menor energia. Isto demonstra que para cada problema várias soluções podem ser tentadas e que a energia nuclear pode contribuir sobremaneira para a ciência, em um uso pacífico e benéfico na farmacologia e medicina. Neste caso, prenuncia novas abordagens para uso de sistemas transportadores de radioisótopos tanto para diagnóstico como para terapia, graças ao uso conjunto de radioisótopos e lipossomas (Koo et al., 2005).

O uso de diversas metodologias para a determinação de antimônio possibilitou o conhecimento e a comparação da eficiência entre elas. A Análise por Ativação Neutrônica mostrou-se a técnica mais eficiente para a quantificação de antimônio no antimoniato de meglumina livre e lipossomal, especialmente na determinação em diferentes etapas da produção, permitindo alcançar limites muito mais precisos de quantificação, quando comparada aos sistemas convencionais de espectrometria e espctrofotometria. Para cada método há uma escolha e o mais importante foi dispor de todos para a execução deste estudo, usados de forma crítica e comparativa.

Neste estudo foi demonstrado um elevado aumento da eficácia do antimoniato de meglumina encapsulado em lipossomas comparando com a forma livre no tratamento in vitro das leishmanioses, com melhora do índice terapêutico. A captação do antimoniato de meglumina lipossomal foi superior em macrófagos infectados. Apesar dos estudos investigativos in vitro serem importantes para a avaliação da interação do fármaco, citotoxicidade e atividade, somente os estudos in vivo podem mostrar a interação dos lipossomas no ambiente verdadeiro. Neste sentido, o aprimoramento de um tratamento mais efetivo poderia ser realizado em animais portadores de leishmaniose para a avaliação da atividade terapêutica do antimoniato de meglumina encapsulado em lipossomas, para determinação do melhor regime de dose, via de administração, tempo de tratamento. Além disso, a combinação/associação terapêutica mostra-se como uma abordagem bastante

eficaz para a melhoria do tratamento, podendo diferentes fármacos ser encapsulados nos lipossomas ou ainda usados conjuntamente.

Este estudo, além de apresentar resultados diretos para o tratamento da Leishmaniose, enfatiza o uso potencial dos sistemas de entrega de fármacos, como lipossomas para tratar doenças infecciosas que envolvem o SMF. Oferece uma abordagem útil como sistema radiofarmacológico para avaliação de vários tipos de lipossomas com diferentes características físico-químicas.

A “sede” do saber, conhecer, investigar, pesquisar, desenvolver... possibilitou que inúmeras instituições contribuíssem com pouco e com muito, desde a doação de lipídios pela Lipoid, o uso de reatores atômicos para produzir isótopos específicos, as formas sofisticadas de dosagem e a comparação entre técnicas sofisticadas e outras semiquantitativas mostraram que é possível responder algumas das muitas questões existentes...