RİSK FAKTÖRLERİ GG (n:64) AG (n:21) AA (n:3) P Cinsiyet Kadın 25 (%73,5) 8 (%23,5) 1 (%2,9) 0,979 Erkek 39 (%72,2) 13 (%24,1) 2 (%3,7) Sigara (+) 25 (%75,8) 8 (%7,9) 0 (%0,0) 0,393 (-) 39 (%70,9) 13 (%23,6) 3 (%5,5) Hipertansiyon (+) 17 (%68,0) 7 (%28,0) 1 (%4,0) 0,821 (-) 47 (%74,6) 14 (%22,2) 2 (%3,2) TC>200 (+) 29 (%70,7) 10 (%24,4) 2 (%4,9) 0,765 (-) 35 (%74,5) 11 (%23,4) 1 (%2,1) HDL-<35 (+) 19 (%73,1) 7 (%26,9) 0 (%0,0) 0.496 (-) 45 (%72,6) 14 (22,6) 3 (%4,8) LDL-C>130 (+) 29 (%69,0) 11 (%26,29) 2 (%4,8) 0,683 (-) 35 (%76,1) 10 (%21,7) 1 (%2,2) TG>100 (+) 43 (%69,4) 16 (%25,8) 3 (%4,8) 0,383 (-) 21 (%80,8) 5 (%19,2) 0 (%0,0)
49
6. TARTIŞMA
Aterosklerotik koroner arter hastalığı çoğu ülkede en yaygın ölümcül
hastalıklardan biridir. Yapılan çeşitli çalışmalarla hastalığın oluşumuna neden
olan risk faktörleri ve etkileri incelenmiştir (107). Ateroskleroz gelişimine
Hipertansiyon, Sigara, Total Kolesterol, HDL Kolesterol, LDL Kolesterol, VLDL
Kolesterol ile Trigliserid, düzeylerinin değişimi, Ailesel Yatkınlık, Diyabet,
oksidan-antioksidan faktörler neden olabilmektedir (108-112). MPO aktivitesinin
değişimi endotelyal hasara neden olarak nötrofil ve makrofajlarlarda
aterosiklerotik oluşumları artırır (113).
Brennan ve arkadaşları tarafından Göğüs ağrısı olan hastalarda yapılan bir
çalışmada; akut miyokard infarktüsü tanısı konulan grubun MPO düzeylerinin
yüksek olduğu ve kardiyovasküler olay gelişim riskinde artış gözlenmiştir (114).
Çalışmamızda da plazma MPO düzeyleri kontrol grubuna göre koroner arter hasta
grubunda anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p<0,05). Matriks metalloproteinaz
(MMP) ailesinin bir üyesi olan MMP-9’ın plazma düzeyleri kontrol ve koroner
arter hasta grubunda karşılaştırıldığında ise istatistiksel açıdan anlamlı bir fark
bulunamamıştır (p>0,05).
Miyeloperoksidaz 463 G/A gen polimorfizmi Sp1 band bölgesindeki bir
bandın kaybedilmesi ve Adenin yerine Guanininin bağlanması ile oluşur. Sp1
güçlü bir transkripsiyon faktörü olarak bilinmekte ve A alleli invitro ortamda
düşük MPO ifadesi ile ilişkili olarak görülmektedir (115).
Asselbergs ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada artan kardiyovasküler
hastalıklarının yüksek MPO düzeyleri ile ilgili olduğunu ve MPO düzeylerinin de
50
yaptıkları bir çalışmada koroner arter hastalığı olan kişilerde MPO düzeylerinin
arttığını ve artış ile Miyeloproksidaz 463 G/A gen polimorfizmi arasında herhangi
bir ilişkinin bulunmadığını ancak Total Kolesterol ve LDL Kolesterol düzeyleri
ile sigara içiminin plazma miyeloproksidaz düzeylerindeki artışa katlı sağladığını
belirtmiştir (117).
Çalışmamızda; -463 G/A gen polimorfizmi araştırılmış olup MPO
genotiplerinin kontrol ve koroner arter hasta gurupları arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir değişim göstermediği bulunmuştur.
Stefaescua ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada yüksek MPO
düzeylerinin koroner arter risk profili ile çok ilişkili olduğu gösterilmiştir (118).
Ayrıca Ndrepepa ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada da MPO
düzeylerinin, koroner arter hastalığı olan kişilerde artmış olduğu bulunmuştur
(119)
Düzgünçinar ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da MPO düzeyleri ile
ateroskleroz arasındaki ilişki araştırılmış ve Türk popülasyonunda MPO
düzeylerinin artışının Ateroskleroz derecesi ile ciddi bir ilişki gösterdiği
açıklamıştır (120).
Ergen ve arkadaşları; koroner arter hastalığı olan kişileri ve sağlıklı kişileri
MPO -463 G/A gen polimorfizmi açısından karşılaştırdığında; sağlıklı kişilerde,
GG genotipine sahip bireylerin MPO düzeylerinin AA genotipine sahip
bireylerden daha yüksek olduğunu bulmuştur. Bu çalışmada; hiperkolesterolemili
kişilerde MPO düzeyleri, yüksek olarak bulunurken bu MPO artışı ile MPO -463
51
Total Kolesterol, LDL Kolesterol düzeyleri ve sigara içiminin serum MPO
düzeylerininin artışına katkı sağladığı gösterilmiştir (117).
Çalışmamızda da; Yaş, Sigara İçimi, Sistolik Kan Basıncı, Total
Kolesterol ve LDL Kolesterol düzeylerinin Koroner arter hasta grubunda anlamlı
bir artış gösterdiği saptanmıştır. Bu parametrelerin düzeylerindeki artışların
koroner arter hasta grubunda artmış olan plazma MPO düzeylerine katkı sağladığı
tarafımızdan da düşünülmektedir
Nikpoor ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada; MPO gen
polimorfizminin A allelinin koroner arter hastalığı olan kişilerde daha az
görüldüğü bundan dolayı A allelinin koroner arter hastalığını önlemede koruyucu
bir özelliğe sahip olduğunu göstermiştir. Homozigot AA genine sahip kişilerin
koroner arter hastalığına yakalanma şansı heterozigot AG genine sahip olan kişiler
ile karşılaştırıldığında daha düşüktür (121).
Çalışmamızda A alleli ve G allelleri açısından kontrol ve koroner arter
hasta gruplarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır.
Miyeloperoksidaz -463 G/A gen polimorfizminin SP1 transkripsiyon
faktör bağlama bölgesini değiştirdiği düşünülmektedir. A alleli, SP1
transkripsiyon faktörü için gerekli olan MPO gen bağlama bölgesini yıkar, SP1
bölgesi normalde transfeksiyon deneylerindeki transkripsiyonu 25 kez arttırken
bağlama bölgesi olmaksızın A alleli sadece birkaç kez transkripsiyon aktivitesi
gösterebilir (122). Ayrıca MPO gene trankripsiyonundaki değişimler hücre içinde
MPO enzimatik aktivitesinin azalmasına neden olur bu da serbest radikaller
aracılıklı, akciğer kanseri (123), Alzheimer hastalığı (124) ve bazı komplike
52
Aterosklerotik plaklarda saptanan ve MPO aracılığı ile oluşan Tirosil radikalleri
LDL oksidasyonunda önemli bir role sahiptir (113). Tüm bu kanıtlar koroner arter
hastalığı riski ve MPO gen polimorfizmi arasında bir ilişkinin varlığını
düşündürmektedir. Ek olarak MPO gen transkripsiyonu ile Koroner Arter Hastalık
riski arasında önemli bir ilişkinin varlığı gösterilerek A allelinin koruyucu bir role
sahip olduğu bulunmuştur.
Koroner arter hastalıklarının bağımsız risk faktörleri olan hipertansiyon
hiperlipidemi, diyabet, sigara ve seksin etkisi Nikpoor tarafından yapılan bir
çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmada MPO gen polimorfizmi ile risk faktörleri
arasındaki ilişki araştırılmış ve hiperlipidemi ile MPO gen polimorfizmi
arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (121).
Rodrigo ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada ise -463 G/A
polimorfizmi ve plazma MPO düzeyleri arasında ilişki araştırılmıştır. Bulgular
MPO polimorfizmi ile koroner arter hastalığı arasında ciddi bir ilişki
bulunmadığını gösterirken Koroner Arter Hastalığı ile plazma MPO düzeyleri
arasında ise istatistiksel olarak zayıf bir ilişki bulunduğunu göstermiştir. Plazma
MPO düzeylerinin alışılmış risk faktörleri varlığında yükseldiği saptanmıştır
(126).
Çalışmamızda: Miyeloperoksidaz –463 G/A polimorfizmi ile koroner arter
hastalığı ile arasında bir ilişki bulunamamıştır. Çalışmamızda; Koroner Arter
hastalığı olan grupta plazma MPO enzim düzeyinin istatistiksel olarak anlamlı
şekilde yüksek olduğu bulunmuştur. Çalışmamızın bulguları diğer araştırıcılar
tarafından yapılan çalışmaların bulguları ile benzerlik göstermektedir. Ayrıca
53
basıncı, Total kolesterol ve LDL Kolesterol düzeylerinde açısından
karşılaştırıldığında Koroner arter hastalık grubunda bu parametrelerin anlamlı
olarak arttığı ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkinin bulunduğu
saptanmıştır. Cinsiyet, Diastolik kan basıncı, Hipertansiyon, HDL Kolesterol,
VLDL Kolesterol, Trigliserid düzeylerinin ise her iki grupta değişmediği
görülmüştür. Miyeloperoksidaz gen polimorfizmi ile lipid parametre düzeyleri
arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.
Wang ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada koroner arter hastalarında
plazma MMP-9 ve LDL kolesterol düzeylerinin anlamlı bir artış gösterdiği
açıklanmıştır (127). Stabil yada stabil olmayan koroner arter hastalıklarında artan
MMP-9 düzeylerinin gelecekteki kardiyovasküler ölüm risklerini artıracağı
düşünülmektedir (82). Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada serum MMP-9
düzeylerindeki artış okside LDL kolesterol düzeyini azaltarak aterosklerotik plak
oluşumunu engellemiştir(128).
Çalışmamızda; Plazma MMP-9 düzeyleri kontrol ve koroner arter hasta
gruplarında karşılaştırıldığında KAH grubunda MMP-9 düzeyi azalmış olarak
bulunurken istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunamamıştır (p>0.05).
Sonuç olarak; Bu çalışma Elazığ yöresinde yapılan bir ön çalışma olup
beslenme koşulları ve sosyal konumları açısından farklılık gösteren sağlıklı kişiler
ile koroner arter hastalığı olan kişilerde Miyeloperoksidaz -463G/A polimorfizm
sıklığını araştırmak ve allel ve genotiplerinin dağılımını incelemek amacı ile
yapılan bir çalışma olduğundan sonuçları açısından bilime katkısının olduğu
54
Bu çalışma ile koroner arter hastalarında plazma miyeloperoksidaz
düzeylerinin arttığı buna karşılık olarak okside LDL oluşumunu azaltan Matriks
Metalloproteinaz 9 düzeylerinin azaldığı saptanmıştır.
Ayrıca genotip ve allel dağılımı ile plazma miyeloperoksidaz düzeyi
arasındaki ilişki incelendiğinde; kontrol grubuna göre KAH grubunda AA, AG ve
GG genotiplerinde plazma Miyeloperoksidaz düzeylerinin arttığı saptanmıştır.
Genotip ve allel dağılımı ile plazma MMP 9 düzeyleri ise kontrol grubu ile
karşılaştırıldığında KAH grubunda GG ve AG genotiplerinde azaldığı AA
genotipinde ise arttığı bulunmuştur.
Bu bulgulardan da görüleceği gibi Miyeloproksidaz -463 G/A gen
polimorfizminin koroner arter hastalıkları açısından önemli bir parametre olduğu
hastalığın genetik temelinin araştırılması ve prognozunun takibi açısından önemli
olduğu düşünülmektedir. Bu amaçla daha büyük bir popülasyon da KAH
patogenezi ile ilişkili diğer parametreler ve alt gruplarında incelenerek bu
55
7. KAYNAKLAR
1. Beaglehole R, Ebrahim S, Reddy S, Voüte J, Leeder S. Prevention of chronic diseases: a call to action. Lancet 2007; 370: 2152-57.
2. Akgül E, Aydemir K. İnflamasyon ve ateroskleroz. Türk Kardiyoloji Seminerleri 2003; 5: 492-505
3. Nicholls SJ, Hazen SL. Myeloperoxidase and cardiovascular disease.
Artherosclerosis Thromb Vasc Biol 2005; 25: 1102–11.
4. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary heart disease. N Engl J
Med 2005; 352: 1685-95.
5. Piedrafita FJ, Molander RB, Vansant G, Orlova EA, Pfahl M, Reynolds WF. An
Alu element in the myeloperoxidase promoter contains a composite SP1- thyroidhormone-retinoic acid response element. J Biol Chem 1996; 271: 14412- 20.
6. Nikpoor B, Turecki G, Fournier C, Theroux P, Rouleau GA. A functional
myeloperoxidase polymorphic variant is associated with coronary artery disease in French-Canadians. Am Heart J 2001; 142: 336-9.
7. Pecoits-Filho R, Stenvinkel P, Marchlewska A, et al. A functional variant of the myeloperoxidase gene is associated with cardiovascular disease in end-stage renal disease patients. Kidney Int Suppl 2003: S172-6.
8. Makela R, Laaksonen R, Janatuinen T, et al. Myeloperoxidase gene variation and
coronary flow reserve in young healthy men. J Biomed Sci 2004; 11: 59-64.
9. Asselbergs FW, Reynolds WF, Cohen-Tervaert JW, Jessurun GA, Tio RA.
Myeloperoxidase polymorphism related to cardiovascular events in coronary artery disease. Am J Med 2004; 116: 429-30.
10. Cossu SF. The clinical spectrum of ventricular tachyarrhythmias in patient with coronary artery disease. Cardiology In Review. 1995; 3: 240-250
11. Yeşilbursa D, Cordan J, Serdar OA. Tek damar koroner arter hastalarında treadmil egzersiz testi ile dobutanın stres ekokardiyografinin karşılaştırılması. MN Kardiyoloji. 1996; 3: 313-318.
12. Öncül A. Aterosklerotik koroner arter hastalığında risk faktörlerinden primer korunma. Hipokrat Kardiyoloji. 1997; 1: 3-6.
56
13. Heper G, Boyacı B, Yiğit T. Kadınlarda koroner arter hastalığı tespitinde dobutamin stres ekokardiyografi. MN Kardiyoloji. 1996; 3: 342-349.
14. Ülgen MS, Karadede A, Altınel S. Koroner arter hastalığını belirlemede zirve egzersiz QT dispersiyonunun egzersiz testestinin doğruluğuna katkısı. MN Kardiyoloji. 1998; 5: 352-356.
15. Folsom AR. Miyokart Enfarktüsünün antibiyotiklerle önlenmesi? Henüz değil. JAMA. 1999; 12: 415-416.
16. Kuzu N. Miyokart Enfarktüsünün cinsel fonksiyon üzerine etkisi ve hemşirenin cinsel danışmanlık rolü. Hacettepe Üniv. HYO Derg. 1996; 3: 19-22.
17. Revicki DA. Health related quality of life in the evaluation of medical therapy for chronic illness. J Fam Pract 1989; 29: 377-380.
18. Birol L. Kronik hastalığı olan hastaların hastalıklarına, tedavilerine ve diyetlerine ilişkin bilgileri. Hacettepe Üniv. HYO Derg 1996; 3: 1-8.
19. Akyol AD. Yaşam kalitesi ve yaklaşımları. Ege Üniv. HYO Derg. 1993; 9: 75-80.
20. Burckhardt CS, Woods SL, Schultz AA. Quality of life of adults with chronic illness: a psychometric study. Research in Nursing 1989; 12: 347-354.
21. Şengel Ö. Hemodiyaliz hastalarının yaşam kalitesini yükseltmede aminoasitlerin rolü. Çınar Derg 1998; 4: 101-108.
22. Bishop ML, Duben-Engelkirk JL, Fody EP. Clinical Chemistry, Principles, Procedures, Correlations. Fourth edition, New York, 2000: 426-430.
23. Gök H. Klinik Kardiyoloji. Nobel Tıp Kitapevleri Ltd. Şti. İstanbul: 2002: 200-214
24. Ahotupa M, Ruutu M, Mantyla E. Simple methods of quantifying oxidation products and antioxidant potential of low density lipoproteins. Clin Biochem 1996; 29: 139.
25. Lieberman M. Marks' Basic Medical Biochemistry: A Clinical Approach. 2.nd edn. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins, 2005.
26. Michael C. Fishbein, Heart Attack Pathology.
http://www.medicinenet.com/heart_attack_pathology_photo_essay/article.htm. 03.11.2013
57 27. National Heart, Lung and Blood,
http://www.nhlbi.nih.gov/about/directorscorner/messages/behind-the-bench-with- dr-monica-kraft-duke-university.html. 03.11.2013
28. Fu X, Kassim SY, Parks WC, Heinecke JW. Hypochlorous acid oxygenatesthe cysteine switch domain of pro-matrilysin (MMP-7). A mechanism for matrixmetalloproteinase activation and atherosclerotic plaque rupture by myeloperoxidase. J Biol Chem 2001; 276: 41279-87.51
29. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, Zeiher AM, Eiserich JP, Munzel T, et al. Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003; 108 -144
30. Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators of inflammation in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2003; 14: 421-30.
31. Cybulsky MI, Iiyama K, Li H, et al. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1,in early atherosclerosis. J Clin Invest 2001; 107: 1255-1262.
32. De Caterina R, Libby P, Peng HB, et al. Nitric oxide decreases cytokineinduced endothelial activation: nitric oxide selectively reduces endothelialexpression of adhesion molecules and proinflammatory cytokines. J Clin Invest 1995; 96: 60-68.
33. Smith JD, Trogan E, Ginsberg M. Decreased atherosclerosis in mice deficient in both macrophage colony-stimulating factor (op) and apolipoprotein E. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: 8264-8268.
34. Qiao JH, Tripathi J, Mishra NK. Role of macrophage colony stimulating factor in atherosclerosis: studies of osteopetrotic mice. Am J Pathol 1997; 150: 1687-1699.
35. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-43
36. Berliner J, Leitinger N, Watson A. Oxidized lipids in atherogenesis: formation, destruction and action. Thromb Haemost. 1997; 78: 195-199.
37. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr Opin Lipidol 1998; 9: 471-474.
38. Witztum JL, Berliner JA. Oxidized phospholipids and isoprostanes in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1998; 9: 441-448.
58
39. Hazen SL, Hsu FF, Gaut JP. Modification of proteins and lipids by myeloperoxidase. Methods Enzymol. 1999; 300: 88-105.
40. Sugiyama S, Okada Y, Sukhova GK, et al. Macrophage myeloperoxidase regulation by granulocyte macrophage colony- stimulating factor in human atherosclerosis and implications in acute coronary syndromes. Am J Pathol 2001; 158: 879-891.
41. Griendling KK, Ushio-Fukai M, Lassegue B. Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle: new concepts. Hypertension 1997; 29: 366-373.
42. Kranzhofer R, Schmidt J, Pfeiffer CA. Angiotensin induces inflammatory activation of human vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 1623-1629.
43. Hernandez-Presa M, Bustos C, Ortego M. Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor-B activation, monocyte chemoattractant protein-1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis. Circulation 1997; 95: 1532-1541.
44. Tummala PE, Chen XL, Sundell CL. Angiotensin II induces vascular cell adhesion molecule-1 expression in rat vasculature: a potential link between the renin- angiotensin system and atherosclerosis. Circulation 1999; 100: 1223-1229.
45. Peter L. Paul M. Ridker MD. Attilio M. Inflammation and Atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-1143.
46. Dichtl W, Nilsson L, Goncalves I. Very low-density lipoprotein activates nuclear factor- Ϟ in endothelial cells. Circ Res 1999; 84: 1085-1094.
47. Mackness MI, Mackness B, Durrington PN. Paraoxonase and coronary heart disease. Curr Opin Lipidol 1998; 9: 319-324.
48. Schmidt AM, Yan SD, Wautier JL. Activation of receptor for advanced glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis. Circ Res 1999; 84: 489-497.
49. Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm. Diabetes 1999; 48: 1-9.
50. Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ, et al. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a
59
potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 972-978.
51. Libby P, Egan D, Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research. Circulation 1997; 96: 4095-4103.
52. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997; 350: 430-436.
53. Kol A, Bourcier T, Lichtman AH. Chlamydial and human heat shock protein 60s activate human vascular endothelium, smooth muscle cells, and macrophages. J Clin Invest. 1999; 103: 571-577.
54. Biasucci LM, Liuzzo G, Colizzi C. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease. Ital Heart J 2001; 2: 164-171.
55. Horne BD, Muhlestein JB, Carlquist JF. Statin therapy, lipid levels, C-reactive protein and the survival of patients with angiographically severe coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1774-1780.
56. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994; 331: 417-424.
57. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein (a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA 2001; 285: 2481-2485.
58. Maseri A. From syndromes to specific disease mechanisms. The search for the causes of myocardial infarction. Ital Heart J 2000; 1: 253-257.
59. Hackett D, Davies G, Chierchia S. Intermittent coronary occlusion in acute myocardial infarction: value of combined thrombolytic and vasodilator therapy. N Engl J Med 1987; 317: 1055-1059.
60. Bogaty P, Hackett D, Davies G. Vasoreactivity of the culprit lesion in unstable angina. Circulation. 1994; 90: 5-11.
60
61. Pristipino C, Beltrame JF, Finocchiaro ML. Major racial differences in coronary constrictor response between Japanese and Caucasians with recent myocardial infarction. Circulation. 2000; 101: 1102-1108.
62. Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001; 344: 1879-1887.
63. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-1718.
64. Edwards SW. Biochemistry and Physiology of the Neutrophil. 1st ed. Press Syndicate University of Cambridge, United States. 1994.
65. Lau D, Baldus S. Myeloperoxidase and its contributory role in inflammatory vascular disease. Pharmacol Ther 2006; 111: 16-26
66. Podrez EA, Abu-sound HM, Hazen SL. Miyeloperoksidase-generated oxidants and atherosclerosis, Free Radic Biol Med 2000; 28: 1717-1725.
67. Abu-sound HM, Hazen SL. Nitric oxide is a phsidogical substrate for mammalian peroxidase J. Bio chem; 1998; 275: 5425-5430.
68. Shishehbor MH, Brennan ML, Aviles RJ, Fu X, Penn MS, Sprecher DL, Hazen SL. Stains promote potent systemic antioxidant effect through specific inflammatory pathways. Circulation 2004; 108; 426-431.
69. Brown KE, Brunt EM, Heinecke JW. Immunohistochemical detection of myeloperoxidase and its oxidation products in kupffer cells of human liver. Am J Pathol 2001; 159: 2081-8
70. Green PS, Mendez AJ, Jacob JS, Crowley JR, Growdon W, Hyman BT, Heinecke JW. Neuronal expression of myeloperoxidase is increased in Alzheimer’s disease. J Neurochem 2004; 90: 724-33
71. De Souza AP, Line SRP. The biology of matrix metalloproteinases. Rev. FOB 2002 ; 10: 1-6.
72. Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases structure, function, and biochemistry. Circ Res. 2003; 92: 827- 839.
61
73. Vu TH, Werb Z. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology. Genes And Development: 2000; 14: 2123-2133.
74. Lijnen HR. Extracellular proteolysis in the development and progression of atherosclerosis. Biochem Soc Trans 2002; 30; 163-167.
75. Jialiang Hu, Philippe E. Van den Steen, Qing-Xiang A. Sang & Ghislain Opdenakker. Matris Metalloproteinase inhibitors as therapy for inflamatory and vascular. Nature Reviews Drug Discovery 2007; 6: 480-498.
76. Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases structure, function, and biochemistry. Circ Res 2003; 92: 827- 839; 2003.
77. Vu TH, Werb Z. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology. Genes And Development: 2000; 14: 2123- 2133.
78. Lijnen HR. Extracellular proteolysis in the development and progression of atherosclerosis. Biochem. Soc Trans 2002; 30; 163-7.
79. Galis Z, Sukhova G, Lark M, Libby P. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 1994; 94: 2493-503.
80. Creemers E, Cleutjens J, Smits J, Daemen MJ. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: a new approach to prevent heart failure? Circ Res 2001; 89: 201-10.
81. Eckart R, Uyehara C, Shry E, Furgerson JL, Krasuski RA. Matrix metalloproteinases in patients with myocardial infarction and percutaneous revascularization. J Interv Cardiol 2004; 17: 27-31.
82. Blankenberg S, Rupprecht HJ, Poirier O, Bickel C, Smieja M, Hafner G, Meyer J, Cambien F, Tiret L. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation 2003; 107: 1579-85.
83. Creemers EE, Cleutjens JP. Smits JF, Daemen MJ. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: a new approach to prevent heart failure? Circ Res 2001; 3; 89: 201-10.
62
84. Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases structure, function, and biochemistry. Circ Res 2003; 92: 827- 839.
85. Vu TH, Werb Z. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology. Genes And Development 2000; 14: 2123-2133.
86. Woessner JF. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling. FASEB J 1991; 5: 2145-2154.
87. Klebanoff SJ. Myeloperoxidase. Proc Assoc Am Physicians 1999; 111: 383-389.
88. Klebanoff SJ. Oxygen metabolism and the toxic properties of phagocytes. Ann Intern Med 1980; 93: 480-489.
89. Rausch PG, Pryzwansky KB, Spitznagel JK. Immunocytochemical identification of azurophilic and specific granule markers in the giant granules of Chediak-Higashi neutrophils. N Engl J Med 1978; 298: 693-698.
90. Daugherty A, Dunn JL, Rateri DL, Heinecke JW. Myeloperoxidase, a catalyst for lipoprotein oxidation, is expressed in human atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1994; 94: 437- 444.
91. Nagra RM, Becher B, Tourtellotte WW, Antel JP, Gold D, Paladino T, Smith RA, Nelson JR, Reynolds WF. Immunohistochemical and genetic evidence of myeloperoxidase involvement in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 1997; 78: 97-107.
92. Sugiyama S, Okada Y, Sukhova GK, Virmani R, Heinecke JW, Libby P.