KONTROLLÜ İLAÇ SALIMINA İLİŞKİN ÖRNEK ÇALIŞMALAR

Literatürde “Kontrollü İlaç Salımı” na ilişkin pek çok çalışma bulunmaktadır. Yapılan kaynak tarama çalışması sonunda derlenen bilgilerden seçilen araştırma sonuçları aşağıda özetlenmiştir:

Palazzo ve arkadaşları 2005’ te yaptıkları çalışmada, farklı gözenek derecelerindeki (%40 ve %60) sentetik hidroksiapatit parçacıklarının kontrollü ilaç taşıyıcı sistemler olarak kullanılabilirliğini araştırmışlardır. Parçacık gözeneklerinin etkisi, ilacın sterik olarak engellenmesi ve ilacın başlangıç konsantrasyon miktarı gibi durumların ilaç salımındaki rolünü İbuprofen-lysine ve Hidrokortizon Na-süksinat gibi antiinflamatuar ilaçlar kullanarak incelemişlerdir. Seramik parçacıklarına, hazırladıkları ilaç çözeltilerini (2 mg/ml ve 20 mg/ml) iyice emdirdikten sonra ilaç yüklü bu parçacıkları 37 0C’ de 48 saat kurutup 0,1 M fosfat tampon çözeltisinde 37

0C ve pH 7,4’ te bekleterek ve belli zaman aralıklarında numuneler çekerek kontrollü salımları ölçmüşlerdir. Deneysel olarak elde ettikleri sonuçları Sonlu Elemanlar Metodu (FEM) ile buldukları teorik sonuçlarla karşılaştırarak benzer veriler bulduklarını görmüşlerdir. Deneylerde kantitatif analiz için UV Görünür Alan Spektrofotometresi kullanmışlardır. Elde edilen sonuçlara göre; daha az gözeneğe sahip hidroksiapatit parçacıklarının (%40) daha az yüzey alanına sahip olmasından dolayı, ilacın HA iç yapısına ulaşmadan yüzeyde tutunmasını göz önüne alarak salımın daha fazla olduğunu görmüşlerdir. Ayrıca sterik olarak İbuprofen-lysine’ e göre daha engelli olan Hidrokortizon Na-süksinatın salımının daha az olduğunu ve başlangıç ilaç konsantrasyonu arttıkça başlangıçtaki salımın da buna paralel olarak arttığını bulmuşlardır [13].

Barroug ve Glimcher 2002’ de yaptıkları çalışmada anti-tümör ilacı Cisplatin (CDDP)’ in sulu ortamda sentetik hidroksiapatit partiküllerine bağlanma ve salınma karakteristiklerini incelemişlerdir. Adsorpsiyon deneylerini üç farklı tampon çözeltide PH=7.4, T=24 ⁰C ve 10 mM konsantrasyonda gerçekleştirmişler, çözeltilerin içine 10 mg HA atarak PB ve TB’ de 16-19 saat, % 0,9 NaCl içeren PBS’ de 40 saat beklettikten sonra santrifüj ederek adsorplanan cisplatin miktarlarını hesaplamışlardır. Yine üç tampon çözeltide adsorpsiyon deneylerini gerçekleştirerek denge konsantrasyonunu hesapladıktan sonra Freundlich izotermlerini elde

etmişlerdir. HA kristallerinden cisplatinin desorpsiyonu için ilaç yüklenmiş HA’ ları üç ayrı tampon çözeltisinde 46 saat bekletmişler ve zamana karşı salınan Pt miktarlarını AAS ile ölçmüşlerdir. Barroug ve Glimcher yürüttükleri bu deneyler sonucunda cisplatinin adsorpsiyon ve desorpsiyonunun sulu ortamın ionik bileşimine bağlı olduğunu, adsorpsiyonun PB ve TB’ de, desorpsiyonun ise PBS’ de daha hızlı ve fazla olduğunu, Cl^- iyonları varlığının adsorpsiyonu azalttığını, bununla beraber desorpsiyonu arttırdığını tespit etmişlerdir [14].

Barroug ve arkadaşları 2004’ te yaptıkları çalışmada adsorbanın kristal yapısındaki farklılığın ve çözelti sıcaklığının adsorpsiyon ve desorpsiyon üzerine etkilerini incelemişlerdir. Bu amaçla adsorban olarak üç farklı kristal yapıdaki sentetik HA parçacıklarını (zayıf kristal yapılı, iyi kristal yapılı, karbonatlı HA), ilaç olarak anti-tümör ilacı Cisplatin’ i, adsorpsiyon deneyleri için PB ve desorpsiyon deneyleri için % 0,9 NaCl içeren PBS çözeltilerini, çözelti sıcaklığı olarak da 24 ve 37 0C’ yi kullanmışlar ve Pt konsantrasyonlarını Alevli Atomik Adsorpsiyon Spektrumununda ölçmüşlerdir. Yürüttükleri deneyler sonucunda sıcaklık arttıkça ve adsorban yapısındaki kristallik azaldıkça adsorpsiyonun arttığını, desorpsiyonun ise sıcaklık arttıkça çok az değiştiğini, en az kristal yapıda olan HA’ dan salımın en yavaş şekilde gerçekleştiğini tespit etmişlerdir [15].

Queiroz ve arkadaşları 2001’ de yaptıkları çalışmada bir β-laktam antibiyotiği olan Na-ampisilinin sentetik HA ve GR-HA kompozitleri (HA-2,5G ve HA-7,5G) üzerine adsorpsiyonunu incelemişlerdir. Adsorpsiyon deneylerini 37 ⁰C’ de 7 saat süreyle sürekli karıştırarak gerçekleştirmişler ve kantitatif analiz için UV Görünür Alan Spektrofotometresini kullanmışlardır (λ=230 nm). Çözelti başlangıç konsantrasyonunun adsorpsiyona etkisini de araştırmışlar, bu amaçla üç farklı konsantrasyonda Na-ampisilin çözeltisi hazırlamışlardır (1, 5, 10 mg/ml). İlaç salımı için, rezervuardan pompayla çözeltilerin çekilip akış içine bırakıldığı ve fraksiyonlar halinde toplandığı bir sistem kullanmışlardır. Yürüttükleri deneyler sonucunda; HA’ nın GR-HA’ dan daha iyi adsorban olduğunu, bunun nedeni olarak da HA yapısında bulunan OH^- gruplarının Na-ampisilindeki NH3⁺, Na⁺ gibi iyonlarla köprü oluşturduğu halde, HA-GR kompozitinin mikroyapısında bulunan β-TCP (trikalsiyum fosfat)’ in OH- içermemesinden dolayı bunu gerçekleştiremediğini belirtmişlerdir. Ayrıca çözelti başlangıç konsantrasyonu arttıkça adsorpsiyonun

arttığını, bununla beraber GR-HA’ nın ilacı daha iyi saldığını, ancak her iki HA’ nın da adsorplanan ilacın tamamını salabildiğini ve XPS analizi ile yüzeyde hiç Na-ampisilin kalmadığını tespit etmişlerdir [16].

Matsumoto ve arkadaşları 2004’ te yaptıkları çalışmada sentetik HA parçacıklarının, proteinin kontrollü salımında kullanılma olasılığını incelemişlerdir. Model protein olarak cytochrome c kullanmışlar ve HA parçacıkları üzerine adsorpsiyonunu araştırmışlardır. Bu amaçla farklı sıcaklıklarda (T=40 ⁰C, 60 ⁰C, 80 ⁰C) sentetik HA sentezlemişler, düşük sıcaklıkta sentezlenen HA parçacıklarının daha düşük kristallik gösterdiğini, daha fazla yüzey alanına sahip olduğunu ve bunun da adsorplanan protein miktarını etkilediğini bulmuşlardır. Adsorpsiyon deneylerini 37 ⁰C’ de 4 saat süreyle sürekli karıştırarak gerçekleştirmişler ve kantitatif analiz için BCA Protein Assay cihazı kullanmışlardır (λ=562 nm). Protein salımı için ise farklı pH’ larda (pH=4 ve 7) asetik tampon çözeltiler kullanmışlar, pH’ ı az olan çözeltide, HA üzerinde adsorplanan proteinin daha fazla salındığını, ayrıca farklı sıcaklıklarda sentezlenen HA’ lardan salınan miktarların da her bir durumda farklılık gösterdiğini keşfetmişlerdir [17].

Murugan ve Panduranga 2002’ de yaptıkları çalışmada CHA’ nın ilaç taşıyıcı sistemlerde kullanılmasını arttırmak için uygun bir metod geliştirmişlerdir. CHA’ nın yüzeyini redoks başlatıcıları kullanılarak glisidilmetakrilate ile kaplayarak modifiye etmişlerdir. Bir antibiyotik olan Gentamisin’ in, yüzeyi değiştirilmiş ve değiştirilmemiş CHA (UCHA ve SCHA) üzerine adsorpsiyonunu incelemişler ve sonuçları karşılaştırmışlardır. Adsorpsiyon deneylerini PBS’ de pH=7,4 ve T=37 ⁰C’ de 12 saat süreyle gerçekleştirmişler ve adsorplanan ilaç miktarlarını UV Görünür Alan Spektrofotometre’ de λ=257 nm’ de ölçüm alarak hesaplamışlardır. İlaç yüklü CHA’ ları çözeltiden süzüp bir gece oda sıcaklığında beklettikten sonra salımını yine PBS’ de pH=7,4 ve T=37 ⁰C’ de SCHA için 12 gün, UCHA için 9 gün süreyle ölçmüşlerdir. Yaptıkları deneyler sonucunda yüzeyi değiştirilmiş olan CHA’ nın (SCHA) adsorpsiyon kabiliyetinin daha fazla olduğunu, SCHA’ nın Gentamisin’ in amino ve epoksi grupları ile etkileşiminin daha fazla olmasından dolayı ilacın SCHA’ dan salımının daha uzun sürede gerçekleştiğini keşfetmişlerdir [18].

3. BİYOMALZEMELER