KML Tanısı ve Klinik Bulgular

Kronik myeloid losemi (KML), kronik granulositik losemi olarak da adlandırılır. KML, primitif pluripotent kok hucrenin klonal bir hastalığıdır. Kemik iliğinde aşırı miyeloid hiperplazi, cevre kanında olgun miyeloid hucrelerden oluşan yuksek lokosit sayısı (bazofili ile birlikte) ve splenomegali ile karakterizedir. Akut losemide varolan patolojik tablonun aksine, losemi hucreleri farklılaşma yeteneklerini kaybetmemişlerdir.

KML, myeloproliferatif hastalıklar grubu icinde sınıflandırılır. Diğer myeloproliferatif hastalıklar polisitemia vera (PV), myelofibrozis (AMM), ve esansiyel trombositemi (ET)’dir. KML, uc fazlı bir hastalıktır. KML klinikopatolojik seyri; kronik faz, akselere faz, ve blastik faz olarak adlandırılır KML klinik bulguları değişkenlik gosterir. Tanı sırasında vakaların %30’u asemptomatik olabilir. KML hastalarını %10’u akselere fazda, %10’u da blastik fazda teşhis edilmektedir. Kromozom anomalisinin gelişmesi ile klinik bulguların ortaya cıkması arasında yaklaşık 6 yıl vardır. Gorulebilen KML semptomları; anemi semptomları (halsizlik, cabuk yorulma, efor intoleransı, fonksiyonel kapasitede azalma gibi), splenomegaliye bağlı semptomlar (karında şişlik ve ağrı, dalağın mideye basısı sonucu cabuk doyma, hipermetabolik duruma bağlı semptomlar (ateş, iştahsızlık, kilo kaybı, gut), trombosit disfonksiyonuna bağlı semptomlar (hemoraji, ekimoz, hematom, tromboembolik olaylar, retinal hemoraji), hiperlokositoz ve

hiperviskositeye bağlı bulgular (tinnitus, stupor, gorme bozukluğu, nefes darlığı, priapizm ve serebrovakuler olaylar) şeklinde kendini gosterebilmektedir.

KML blastik fazda kilo kaybı, terleme ve kemik ağrısı vardır. KML hastalarının fizik muayenesinde %50-90 splenomegali, %10-20 hepatomegali vardır. KML seyrinde ekstrameduler hematopoez odakları, cilt altı lezyonlar, lenfadenopati (LAP) gelişimi nadirdir. KML patobiyolojik seyri sırasında ileri evrelerde veya lenfoblastik donuşunde LAP gorulebilir. Sternal hassasiyet, lokostaz varlığında olabilir.

KML-laboratuvar özellikler:

KML hastalarının laboratuar incelemelerinde; Beyaz Kure (BK) değerleri yukselmiştir. lokositoz: Ortalama 100.000/ mm3 uzerinde (20-500 bin/mm3). Trombosit vakaların yarısında artmıştır. 100 bin/mm3 altında trombosit değerlerine rastlanması kronik fazda nadirdir. Periferik yaymada trombosit şekil bozuklukları gorulebilir. Hastaların dortte birinde periferde megakaryosit fragmanları gorulebilir. Trombosit fonksiyon bozukluğu gorulebilir. Hastaların coğunda normositer normokrom anemi vardır. Bazofil sayısı belirgin şekilde artmıştır ve prognostik oneme sahiptir. Lokosit alkalen fsfataz duzeyleri duşuktur. Periferik yaymada myeloid serinin tum hucreleri gorulur. Ozellikle myelosit, metamyelosit, comak ve parcalı artmıştır. Kronik fazda blast ve promyelosit %10’u gecmez. Eozinofillerde de artış vardır. LDH,urik asid, histamin ve Vitamin B12 duzeyleri yuksektir. Kemik iliği hipersellulerdir Kemik iliğinde myeloid seriye ait hucreler belirgin şekilde artmıştır. Myeloblastdan notrofile kadar tum seri elemanları artmıştır. Maturasyon ve morfoloji normaldir. Kronik fazda myeloblastlar %5’i gecmez Megakaryositler sayıca artmıştır. Karyotip analizinde Ph* kromozomu tespit edilir. PCR, FISH gibi tekniklerle BCR/ABL kimerik geni tespit edilir. KML ayırıcı tanısında klinik ve laboratuvar bulgularla AMM, ET, PV başta olmak uzere diğer myeloproliferatif hastalıklar ve lokomoid reaksiyon duşunulmelidir. (64,65)

KML günümüzde TKİ(tirozin kinaz inhibitörler) ile tedavi edilmektedir. Bunlar, imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib ve bosutinibdir.

Resim 2. Periferik kan: granülositlerde sola

kayma ile belirgin lökositoz.

Resim 3. Bir adet küçük,hipolobüle

megakaryosit, kemik iliği aspiratında görülmekte. KML için tipiktir.

KML den şüphelenilen hastalarda Ph kromozomu saptanamayanlar, Ph negatif KML olarak adlandırılırlar.bu hastalr aslında t(9,22) yi baskılayacak şekilde komplex kromozomal anomaliler içermektedirler.(66) BCR-ABL füzyon proteini saptanamayan küçük bir grup hastanın undiferansiye miyelodisplastik/myeloproliferatif bozukluk olarak sınıflandırılması daha uygundur çünkü bu grup hastalık KML den farklı davranmaktadır.(67)

KML klinik ve laboratuar olrak üç faza ayrılmaktadır; kronik faz,akselere faz ve akut lösemi gibi davranan blastik faz. Blastik fazda yeni kromozomal anomaliler eklenebilir.(64) Bazı hastlar henüz tanı anında akselere veya blastik fazda olabilirler.(65)

Kronik Faz

Tanı anında hastaların % 85 ini oluşturur.Kronik fazın ne kadar süreceği hastalığın ne kadar erken teşhis edildiği ve tedavinin ne zaman başlandığı ile ilişkilidir.(65)

Akselere Faz

Bu faz için kullanılan kriterler; M.D. Anderson kanser merkezi (68) Sokal ve arkadaşları tarafından,(73) ve Dünya Sağlık Örgütü(WHO) (67)(70) araştırmacıları tarafından hazırlananlardır. En sık kullanılan WHO kriterleridir.

WHO KRİTERLERİ:

• Periferik kan lökositlerinin ve/veya çekirdekli kemik iliği hücrelerinin %10- 19’unun blast olması

• Periferik kandaki bazofillerin ≥%20

• Tedavi ile ilişkisiz kalıcı trombositopeni < 100.000/mm3 veya tedaviye yanıtsız kalıcı trombositoz > 1x106/mm3

• Tedaviye yanıtsız ve giderek artan dalak boyutu ve lökosit sayısı • Sitogenetik olarak klonal dönüşüm olması

ELN 2013 KRİTERLERİ:

• Periferik kan lökositlerinin ve/veya çekirdekli kemik iliği hücrelerinin %15- 29’unun blast olması veya blastları ile beraber promiyelositlerin kan ve kemik iliğinde>%30 olması veya kanda bazofillerin>%20 olması

• Tedavi ile ilgisi olmayan persistan trombositopeni (<100.000/mm3) • Ph+ hücrelerde klonal kromozomal anormallikler

Tablo 1. Akselere faz kriterleri. (Kriterlerden 1 veya daha fazlasının bulunması tanısaldır.)(WHO

ve ELN 2013 ün tanımladığı şekilde)(210) Blastik Faz

Hızlı progresyon ve kısa survey ile KML nin akut lösemi gibi davranan formudur.(69)

WHO KRİTERLERİ:

• Periferik kan lökositlerinin veya kemik iliğindeki çekirdekli hücrelerinin ≥%20’sinin blast olması

• Ekstramedüller blastik proliferasyon,dalak dışında • Kİ biyopsisinde gruplar halinde blastların olması

ELN 2013 KRİTERLERİ:

Tablo 2. Blastik faz kriterleri. (Kriterlerden 1 veya daha fazlasının bulunması tanısaldır.)(WHO ve

ELN 2013 ün tanımladığı şekilde)(210)

ELN kriterlerleri TKİ ile yapılmış olan büyük çalışmalarda kullanılan esas kriterlerdir. Blastik krizdeki KML’nin başlıca 2 formu bulunur : lenfoid ve myeloid. (71,72) Myeloid blast krizi hastaların yaklaşık % 70’inde görülür ve standart AML indüksiyon rejimlerine iyi yanıt vermez (76). Kemoterapi ile birlikte veya tek başına TKI kullanıldığında yanıtı iyidir.(73,74,75).

Lenfoid blast krizi B lenfosit fenotipinde olup vakaların yaklaşık %30’unu oluşturur. ALL tedavisi için kullanılan kemoterapi rejimlerine yanıt alınır. İmatinib ile kombinasyon halinde veya tek başına uygulanabilir.