Dr. Ayşe Saatçi Yaşar
Meme kanseri, ülkemizde ve dünyada kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. Her sekiz kadından biri hayatının bir döneminde meme kanserine yaka- lanmaktadır. Hastaların büyük bir çoğunluğu cerrahi sonrası kemoterapi ve/veya radyoterapi ile tedavi ol- maktadır. Tedavideki ilerlemeler neticesinde bu has- talarda sağ kalım artmıştır. Ancak tedavi ilişkili yan
ekiler de artmıştır. Bu yan etkilerden en sık karşıla- şılanlardan biri kardiyovasküler (KV) hastalıklardır.
A. Kemoterapi ilişkili kardiyotoksisiste
Amerikan Ekokardiyografi Cemiyeti 2014’de ya- yınladığı uzlaşı raporunda “kanser tedavisi ile ilişkili kardiyak disfonksiyonu” sol ventrikül (SolV) ejeksi- yon fraksiyonu (EF)’sinde %10’dan fazla azalma ile birlikte EF’nin %53’ün altına düşmesi olarak tanım-
lamıştır.[251] İlk düşüş gösterildikten sonra 2–3 hafta
sonra tekrar edilmelidir. Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti ise bu hastalarda SolV EF’sinin alt sınırını %50 olarak
belirlemiştir.[251]
1. Antrasiklinler: Meme kanseri tedavisinde yük-
sek etkinliğe sahip olan bu ajanlar en kardiyotoksik kemoterapötiklerdir. Reaktif oksijen molekülleri
oluşumu yolu ile doz bağımlı toksisite yaparlar.[252]
Doksorubisin kümülatif dozu 400 mg/m2’ye ulaştığı
zaman %5 konjestif kalp yetersizliği (KY) insidansı ile ilişkilidir. Daha yüksek dozlar riskte logaritmik
bir artışa yol açar. Risk 700 mg/m2 dozlarında %48’e
ulaşır.[253] Hastaların antrasiklinlere hassasiyeti önem-
li bireysel değişkenlik gösterir. Bir çok hasta standart doz antrasiklini herhangi bir yan etki olmadan tolere ederken, bazı hastalarda tedavi ilişkili kardiyotoksiste ilk dozdan hemen sonra oluşabilir.
Antrasiklin kardiyotoksisitesi akut, erken veya geç olabilir. Akut toksisite ilaç verildikten hemen sonra hastaların %1’inde gelişir. Genellikle geri dönüşüm- lü ve hafif seyirlidir. Ritim bozuklukları, geçici SolV disfonksiyonu ve elektrokardiyografik değişiklikler olur. Erken başlangıçlı kronik toksisite tedavinin ilk yılında oluşurken, geç başlangıçlı kronik toksisite
yıllar sonra ortaya çıkar.[254] Erken ve geç başlangıç-
lı kronik toksisitede SolV EF’sinde geri dönüşümsüz ilerleyici azalma olur.
Antrasiklin ilişkili kardiyotoksisite için risk fak- törleri; hayat boyu kümülatif doz, ileri yaş (>65 yaş), daha önceden mevcut olan kardiyak hastalık, hipertan- siyon, diğer kemoterapötiklerin birlikte kullanımı veya beraberinde mediastinal radyoterapi verilmesidir.
2. Taksanlar (Paklitaksel ve dosetaksel): Genel-
likle antrasiklinlerle birlikte veya sonrasında verildik- leri için taksanlarla ilgili mutlak kardiyotoksisite net bilinmemekle beraber yalnız kullanıldıkları zaman rölatif olarak az toksisiteye sahiptirler. En sık KV et- kisi geçici asemptomatik bradikardi geliştirmesidir. Paklitaksel doksorubisin ile kombine olduğu zaman doksorubisinin farmokinetiğini değiştirerek kardiyo- toksisitesini artırır.
3. Tamoksifen: Meme kanseri tedavisinde sıklık-
la kullanılır. Geçmiş yıllardaki metaanalizlerde kar- diyoprotektif etkileri olduğu düşünülmekte idi ancak daha sonra yapılan 13.388 hastanın dahil edildiği bir çalışmada iskemik kalp hastalığına karşı koruculuğu
gösterilemedi.[255]
4. Trastuzumab: HER-2 pozitif meme kanse-
ri tedavisinde kullanılan bir monoklonal antikordur. Antrasiklinlerin tersine trastuzumab kardiotoksisitesi tipik olarak tedavi sırasında ortaya çıkar. Doz bağımlı değildir ve geri dönüşümlüdür.
5. Bevacizumab: Vasküler endotelyal büyüme
faktörü reseptörü inhibitörü olan monoclonal antikor-
dur. Nadiren KY yapar.[256]
6. Floropirimidinler: Bu gruptan olan 5-floroura-
sil miyokardial iskemi yapabilir. İskemi mekanizması vazospazm ve endotel hasarı içerir. Göğüs ağrısı ve iskemik elektrokardiyografi değişikliği tipik olarak is- tirahatte ilaç uygulanan günlerde oluşur, bazen tedavi kesilmesinden sonra bile devam eder.
B. Radyoterapi ilişkili kardiyotoksisite
Radyasyon ile indüklenen kalp hastalığının gerçek insidansını belirlemek zordur. Bunun nedenleri maru- ziyet ve kalp hastalığı bulgularının çıkması arasında uzun süre olması, beraberinde kardiyotoksik kemo- terapi kullanılmış olması, radyasyon tekniklerinde sürekli gelişmelerin olmasıdır. Meme kanserli has- talarda radyoterapi sonrası radyasyon ile indüklenen
kalp hastalığı göreceli riski %2–5.9 dur.[257] Bu risk
radyasyon dozu ve maruziyet süresi ile orantılıdır. Radyasyon antrasiklinlerin kardiyotoksik etkileri-
ni artırır.[258] Kardiyotoksisite riski en fazla hem sol
meme radyoterapisi hem de kardiyotoksik kemoterapi
alan gruptadır.[259]
Radyoterapi ilişkili kardiyotoksisitede özellik- le >30 Gy radyasyon sonrasında mikrovasküler ve makrovasküler hasar oluşur. Mikrovasküler hasar neticesinde fibrozis, diyastolik disfonksiyon ve KY oluşurken makrovasküler hasar neticesinde aksele- re ateroskleroz ile birlikte endotel disfonksiyonu ve koroner arter stenozu oluşur. Ostial ve proksimal lez- yonlar sıktır. Sol memenin radyasyonunda en çok ma- ruz kalan sol ön inen arterdir. Çoğunlukla uzun süre asemptomatiktir, nadiren akut koroner sendrom veya ani ölüm gibi evolüsyonu hızlı olabilir. Maruziyet sonrası 10 yıl kadar latent kalır. Yaşlılarda gençlere göre latent kalma süreleri daha uzundur. Koroner arter hastalığı prezentasyonu sıklıkla atipiktir. Radyotera- pinin nörotoksisik etkisinden ve kemoterapinin hasta-
nın anjina algılamasını değiştirmesinden dolayı sessiz iskemi prevelansı sıktır.
Kemoterapötik ajanlar doğrudan kalp kapakçıkla- rını etkilemezlerken radyoterapi alan hastalarda özel- likle sol taraflı kapaklarda leaflet kalınlaşması, fibro- zis, kısalma ve kalsifikasyon görülebilir. Stenozdan ziyade regürjitasyon daha sıktır. Stenotik lezyonlar daha çok aort kapağı etkiler. Kapak hastalığı insidansı özellikle radyasyonu takiben 20 yıl sonrasında önemli derece artar.
Radyoterapi sonrasında haftalar veya yıllar içeri- sinde kronik perikardit görülebilir. Bu tipte fibröz ka- lınlaşma, adezyonlar, kronik konstriksiyon, ve kronik perikardial efüzyon görülebilir. Radyasyonu takiben 2 yıl çerisinde hastaların %20 kadarında görülür. Kons- triktif perikardit hastaların %4–20’sinde görülebilir ve doz bağımlı görünmektedir.
C. Kemotreapi ve radyoterapi alan hastalarda izlem ve tedavi
Kanser tedavisi başlamadan önce kardiyotoksi- site açısından yüksek riskli hastalar saptanmalı ve risk faktörleri ayrıntılı değerlendirilmelidir. Risk de- ğerlendirmesi öykü, fizik bakıve kardiyak işlevlerin ölçümü içermelidir. Ayrıca izlemde erken kardiyak hasarı saptamak amacı ile kardiyak biyobelirteçler (natriuretik peptitler veya troponin) düşünülebilir. Ekokardiyografi tedavi öncesinde, sonrasında ve te- davi sırasında tercih edilen görüntüleme yöntemidir. Kardiyak biyobelirteçlerin yükselmesi kardiyotoksi- site için yüksek riskli hastaları belirler.
Antrasiklinler ile tedavi edilecek hastalarda tedavi öncesi değerlendirmede:
• Kardiyotoksisite riski yüksek saptanırsa daha sıkı bir risk faktörü kontrolü ve profilaktik kalp koruyucu tedavi önerilir.
• Düşük riskli olan ancak yüksek doz kümüla-
tif antrasiklin (>250–300 mg/m2 doksorubisin
veya eşdeğeri) planlanan hastalarda profilaktik kalp koruyucu tedavi önerilir.
• Sistolik fonksiyon bozukluğu saptanırsa; risk- yarar durumu değerlendirilerek antrasiklin içermeyen alternatif kemoterapi ve/veya kardi- yak koruma seçenekleri düşünülmelidir. Potansiyel kalp koruyucu önlemler:
• Kümülatif dozun sınırlanması (doksorubisin
<360 mg/m2)
• Düşük kardiyotoksik etkili antrasiklin prepe-
ratı seçilmesi, örneğin lipozomal doksorubisin veya sürekli infüzyon
• Deksrazoksan kullanılması
• ACEİ veya anjiyotensin reseptör blokerleri, be- tablokerler, aldosterone antagonistleri, statinler • Aerobik egzersiz
Deksrazoksan hücre içi demir bağlayıcı bir ajan olup serbest radikal oluşumunu engelleyerek kardi- yak koruyucu etki gösterir. Doksorubisine bağlı SolV
fonksiyonunun azalmasını engelleyebilir.[260]
Yüksek kümülatif antrasiklin dozları ve/veya gö- ğüs radyoterapisine maruz kalan hastaların ömür boyu takip edilmesi gerekir. Kanser tedavisi veya sonrasın- da KY gelişen hastalar güncel KY kılavuzlarına göre tedavi edilmelidirler.