Karbonil ilidlerin moleküllerarası formal [3+2] siklokatılma

Karbonil ilid ve dipolarofil reaksiyonundan dioksolan elde edilen ilk çalışma Huisgen ve March tarafından gerçekleştirilmiştir (2.7) [21, 22].

(2.7)

Dimetildiomalonat ve benzaldehit‟in 125°C‟da reaksiona girmesiyle % 56 oranında dioksolan izomeri elde edilmiştir. Dimetildiazomalonattan oluşan karben karbonil oksijenine atak etmiş ve oluşan karbonil ilid çıkış bileşiği olan benzaldehit formal [3+2] siklokatılma reaksiyonu vermiştir.

Diklorokarben varlığında oluşan karbonil ilidlerden [3+2] siklokatılma ile furan eldesi de mümkündür. Bunun için diklorokarben, fenil(bromodiklorometil)civa bileşiğinin ısısal olarak bozunması ile elde edilmiş ve aril aldehitlerle karbonil ilid oluşturularak dimetilasetilendikarboksilat (DMAD) ile oluşan dipol tutulmuştur (2.9) [22].

(2.9)

2.3.3 Diazo bileĢiklerinin [1,5]-elektrohalkalaĢma reaksiyonları

En, polien ya da polienil sistemleri, elektron göçü ile halka kapanmasını sağlayabilirler. Bu reaksiyonlarda σ-bağları, π-bağlarına dönüşür. Elektrosiklik halka kapanması FMO Teori‟ye göre uygun orbitallerin örtüşerek orbital simetrisinin korunduğu ve tek basamakta oluşan “perisiklik reaksiyonlar” sınıfına girer [23].

Woodward-Hoffman (W-H) Kurallarına göre hem ısısal hem fotokimyasal olarak gerçekleşebilen elektrosiklik reaksiyonlarda ürünün stereokimyası reaksiyon koşullarına göre farklılık gösterir.

 Geçiş halinde 4n sayıda π-elektronu içeren sistemler temel halde (ısısal) koşut (konrotatorik), uyarılmış halde (fotokimyasal) ise karşıt (disrotatorik) dönüşle halka kapanması reaksiyonu verirler.

 Geçiş halinde 4n + 2 sayıda π-elektronu içeren sistemler temel halde karşıt (disrotatorik), uyarılmış halde ise koşut (konrotatorik) dönüşle halka kapanması reaksiyonu verirler [24].

Ancak, FMO teoriye göre “yasaklı” olan bir reaksiyonun kesinlikle gerçekleşemeyeceğini söylemek de doğru değildir. FMO teoriye göre bir reaksiyonun gerçekleşmesi için HOMO-LUMO enerji farkının aşılması gerekmektedir. W-H Kuralları‟na göre yasaklı olan reaksiyonun gerçekleşmesi için ise izinli olan bir reaksiyona göre daha yüksek bir aktivasyon enerjisine gereksinim vardır.

-DoymamıĢ karbonil bileĢiklerinin [1,5]-elektrohalkalaĢma

reaksiyonları

α,β-Doymamış karbonil ilidlerin [1,5]-elektrohalkalaşma reaksiyonları substitüye furan eldesinde kullanılan reaksiyonlardır. Bu konu ile ilgili ilk çalışma 1966 yılında Hodge ve 1967 yılında Spencer tarafından gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada karboetoksikarbenin α-metoksimetilen sübstitüe halkalı ketonlar ile olan reaksiyonundan furan türevleri elde edilmiştir [2, 3]. Karben, ketonun karbonili ile karbonil ilid oluşturur ve [1,5]-elektrohalkalaşma reaksiyonu ile metanol ayrılılıp furan türevleri elde edilir (2.10).

Diazokarbonil bileşiklerinin aldehit ya da ketonlarla reaksiyonu sonucunda dioksol türevleri elde edilmektedir [25]. Etil diazotrifloroasetoasetatın asetonla fotokimyasal reaksiyonu sonucu 2,2-dimetil-5-(triflorometil)-4-(etoksikarbonil)-1,3-dioksol elde edilmiştir (2.11). Bu reaksiyon, öncelikle karbonil ilid oluşumu ve ardından halkalaşma ile gerçekleşmiştir. Oluşan karbonil ilidin asetonun karbonil grubuna 1,3- dipolar katılma ile oluşturabileceği bileşiğe ise rastlanmamıştır.

(2.11)

Metil-2-diazo-3-oksobütirat ile 3-diazo-2,4-pentandionun bileşikleri çeşitli aldehitlerle bakır katalizörü varlığında reaksiyona sokulmuş ve 1,3-dioksol türevleri yüksek verimlerle elde edilmiştir [26, 27]. Bu reaksiyonlarda, dioksol türevleri, beklenilen diğer reaksiyonlar (epoksidasyon, C-H arayagirme reaksiyonu, aldol kondenzasyonu, karben dimerleşmesi, Wolff düzenlenmesi) gerçekleşmeden, tek ürün olarak, elde edilmiştir (2.12, 2.13).

(2.12)

(2.13)

Anaç ve ekibi, açık zincirli, α-konumunda alkoksi grubu içermeyen α,β-konjuge ketonlar, aldehitler, esterler ve enaminonların diazokarbonil bileşikleriyle metal katalizör varlığındaki reaksiyonları üzerinde çalışmıştır. Ekibin bu konudaki ilk çalışması β-monosübstitüye (E)-enonların diazo biskarbonil bileşikleri ile Cu(acac)2

O R O R' R₁ N₂ R₂ R' R₁ R₂ R O _O R₁ R₂ R OCH₃ R₁ R' R₁, R₂ = CO₂CH₃ R O R' R₁ R₂ CuSO₄ + R₁ = CO₂CH_3, COCH₃ R₂ = CO₂CH_3, CO₂C₂H₅ R₁ N₂ R₂

ġekil 2.11 : β-Monosübstitüe s-cis ve (E)-enonların diazo biskarbonil bileşikleri ile Cu(acac)2 katalizörlüğünde reaksiyonları.

Anaç ve ekibi bir başka çalışmasında da, α,β-konjuge aldehit bileşiklerinin Cu(acac)2

katalizörlüğündeki diazobiskarbonil bileşikleri ile olan reaksiyonlarından sadece dioksol ürünleri ve bunların türevlerini elde etmişlerdir (Şekil 2.12) [5].

ġekil 2.12 : Enal bileşiklerinin Cu(acac)2 katalizörlüğünde diazo bileşikleri ile

reaksiyonları.

Bu sonuç, dihidrofuran türevlerinin elde edilebilmesi için konjuge yapının uygun (s-cisoid) konumda bulunması gerektiği fikrini vermektedir. α,β-Konjuge aldehitlerle yapılan teorik enerji hesapları, aldehitlerin s-transoid yapıda daha kararlı olduklarını göstermektedir.

-Asetilenik keton bileĢiklerinin metalokarben varlığında Cu(II) katalizörlüğünde [1,5]-elektrohalkalaĢma reaksiyonları

Liang ve grubu -asetilenik keton bileşiklerinden diazo bileşikleri ile çoklu subsitüye furan bileşikleri oluşturmak için bir çok farklı katalizör ve solventi denemişlerdir [7] (Şekil 2.13). 1,3-Difenil-prop-2-inil-1-on ve EDA ile farklı katalizör ve solventler ile çalışıldığında elde edilen sonuçlar Çizelge 2.1‟de verilmiştir.

ġekil 2.13 : 1,3-Difenil-prop-2-inil-1-on ile EDA‟nın reaksiyonu.

Yapılan bu çalışmalarda; CuSO4, Cu(OTf)2 ve Cu(acac)2 gibi bakır(II) tuzları verimli

sonuçlar vermemektedir. Diğer yandan bakır(I) tuzları siklokatılma reaksiyonunda çözücü olarak dikloroetan kullanıldığında katalizör etkisi göstermektedirler. Yapılan tüm bu denemelerin sonucunda; CuI katalizörü varlığında çoklu susbsitüye furan bileşikleri % 50 verimle oluşmuştur (Çizelge 2.1, Deneme 5) (Şekil 2.10).

CuI katalizörlüğünde dikloroetan çözücüsü ile yapılan deneylerde asetilen bileşiğinin tamamen tükendiği ancak tanımlanamayan yan ürünler oluştuğu bir karışım elde edildiği ve görülmüştür.

Çözücü etkisinin bu reaksiyonlarda önemli olduğu ve dikloroetanın tüm diğer çözücülerden çok daha verimli sonuç verdiği tespit edilmiştir. Toluen ve benzen gibi düşük polariteli çözücüler kullanıldığında reaksiyon veriminin %20 ve % 28 dolaylarında kaldığı (Çizelge 2.1, Deneme 10, 18), asetonitil, tetrahidrofuran ya da diklorometan varlığında ise reaksiyon olmadığı görülmüştür (Çizelge 2.1, Deneme 8, 9 ve 11). Diklorometan yerine metanol kullanıldığında ise tanımlanamayan ürünler karışımı elde edilmiştir (Çizelge 2.1, Deneme 17).

Çizelge 2.1 : Katalizör ve solvent seçiminin 1,3-difenilprop-2-in-1-on ile EDA‟nın reaksiyonu üzerine etkisi.

Deneme Katalizör Çözücü Sıcaklık (°C) Verim (%)

1 Cu(acac)2 Dikloroetan 80 - 2 CuSO4 Dikloroetan 80 - 3 Cu(OTf)2 Dikloroetan 80 - 4 CuBr Dikloroetan 80 30 5 Cu(PPh)3Br Dikloroetan 80 50 6 CuCl Dikloroetan 80 25 7 CuI Dikloroetan 80 37

8 CuI Tetrahidrofuran Reflaks -

9 CuI Asetonitril Reflaks -

10 CuI Toluen 80 20

11 CuI Diklorometan Reflaks -

12 CuI Dikloroetan 90 57

13 CuI Dikloroetan 60 20

14 CuI Dikloroetan 30 -

15 CuIA Dikloroetan 90 65

16 CuIB Dikloroetan 90 18

17 CuI Metanol Reflaks Ürün karışımı

18 CuI Benzen Reflaks 28

19 Rh2(Oac)4 Dikloroetan 90 0

20 Co(acac)2 Dikloroetan 90 0

A_{: CuI katalizör oranı 1,3-difenilprop-2-il-1-on mol sayısının % 20‟si kadardır.} B_{: CuI katalizör oranı 1,3-difenilprop-2-il-1-on mol sayısının % 2,5‟i kadardır.}

Katalizör olarak CuI yerine Rh2(Oac)4 ya da Co(acac)2 kullanıdında ise hedef

bileşiğin oluşmadığı görülmüştür (Çizelge 2.1, Deneme 19, 20). Uygun katalizör ve çözücü belirlendikten sonra katalizör konsantrasyonu ve sıcaklığın sonuca olan etkisi araştırılmıştır. Reaksiyonların gerçekleştirilmesi için en ideal sıcaklık 90°C‟dır. Sıcaklığı yükseltmek ürün verimi üzerinde çok az etkili olmuş, diğer taraftan düşük sıcaklıklarda reaksiyon olmadığı tesbit edilmiştir (Çizelge 2.1, Deneme 5, 12 ve 13). 30°C‟da dikloroetan ile yapılan çalışmada reaksiyon süresinin 24 saate kadar

uzaltılmasına rağmen beklenen ürün oluşumu gözlenmemiştir (Çizelge 2.1, Deneme 14).

CuI katalizör konsantrasyonunun asetilen bileşiğinin molaritesinin % 20‟si olarak ayarlandığında dikloroetan çözücüsü varlığından verimin % 65‟e çıktığı (Çizelge 2.1, Deneme 15), ancak % 2,5 mole indirildiğinde de %18‟ indiği görülmüştür (Çizelge 2.1, Deneme 16).

1,3-Difenil-2-in-1-on ve EDA ile farklı katalizör ve solventler ile çalışıldığında elde edilen sonuçlar doğrultusunda en uygun solvent dikloroetan, katalizör ise CuI olarak belirlendikten sonra -asetilenik keton ve diazoester bileşiklerinin substitüentlerinin reaksiyon verimi üzerindeki etkisi araştırılmıştır (Şekil 2.14).

ġekil 2.14 : Farklı asetilen bileşikleri ile farklı diazo bileşiklerinin bakır(II) katalizörlü [1,5]-elektrohalkalaşma reaksiyonları.

Farklı substientlerin bağlı olduğu -asetilenik keton bileşikleri ile yapılan deneylerde; -asetilenik keton bileşiğine elektronca zengin olan ya da elektron çekici subsitüentler bağlı olduğunda -asetilenik keton ve diazo bileşikleri kolaylıkla reaksiyona girerek yüksek verimle çoklu substitüe furanları vermektedirler. -Asetilenik keton bileşiklerinin substitüentleri olan R1 ya da R2 gruplarındaki fenil halkasına metil ya da metoksi gibi elektron verici gruplar bağlı olduğunda substitüye furan bileşiklerinin oluşma verimi, elektron çekici brom, klor, ya da flor gruplarının bağlı olduğu fenil substientli asetilen bileşiklerine göre daha fazla olmaktadır. -Asetilenik keton bileşiğinin substitüentinin pozisyonunu reaksiyon verimini etkilemektedir. -Asetilenik keton‟a bağlı olan fenil para konumunda olduğunda meta ve orto konumlarına göre verim daha yüksek olmaktadır.

Çeşitli -diazo esterlerle yapılan çalışmalarda -diazo esterlere tersiyer butil grubu bağlı olduğunda reaksiyon veriminde kayda değer bir değişme olmadığından bu grubun büyüklüğünün reaksiyon verimini etkilemediği söylenebilir.

Bu çalışmalarda aynı zamanda diazo bileşiklerinin kendi kendine oluşturduğu dimer türlerine de rastlanmaktadır. Bu bileşiklerin oluşumu reaksiyon verimi düşürmektedir.

-Asetilenik keton bileĢiklerinin metalokarben varlığından Cu(II)katalizörlüğünde [1,5]-halka kapanması reaksiyonlarının mekanizması Bakır katalizli halka kapanması reaksiyonları için iki mekanizma olasıdır. Bunlardan ilkinde öncelikle diazo ester bileşiği CuI ile reaksiyona girer ve bakırla stabilize olmuş karben kompleksini oluşturur (Şekil 2.15, A). Ardından -asetilenik keton bileşiği ile etkileşerek karbonil ilid yapısını oluşturur (Şekil 2.15, B) ve bakır(I) karbonil ilidin üçlü bağı ile koordinasyona girdikten sonra (Şekil 2.15, C) moleküliçi nükleofilik atak sonrasında zwitter iyon yapısını oluşturur (Şekil 2.15, D). En sonunda CuI katalizörü rejenere olurken furan halkasına bağlı olan proton CuI‟ün bağlı olduğu konuma göç eder.

ġekil 2.15 : Bakır(II) katalizli [1,5]-elektrohalkalaşma reaksiyonu olası mekanizma I.

Diğer mekanizma da ise bakır ile stabilize olmuş karben kompleksi -asetilenik keton bileşiğinin üçlü bağı ile direkt olarak reaksiyona girip siklopropenilketon yapısını oluşturur (Şekil 2.16). Ardından CuI katalizli halka açılması sikloizomerizasyon reaksiyonu ile siklopropenil keton furan halkasına dönüşür ve CuI rejenere olur.

R1 O R2 H OR N2 O CuI H OR CuI O O CO₂R R2 R₁ -N2 R1 O R2 H RO O -CuI

ġekil 2.16 : Bakır(II) katalizli halka kapanması reaksiyonu olası mekanima II.

2.4 Diazo BileĢiklerinin C-H Arayagirme Reaksiyonları

Diazo bileşiklerinin C-H arayagirme reaksiyonları yeni karbon-karbon bağları oluşturmaktadır (2.14) [28].

(2.14)

Bu reaksiyonlarda bir yandan karbenin kararlığı kontrol edilirken diğer yandan reaktivitesini de kaybetmemesini sağlamak gerekir. Reaksiyonlardaki karbenler, diazoalkanların termal ve fotokimyasal olarak ya da geçiş metal katalizörü varlığında bozunmasıyla elde edilebilirler. Genellikle geçiş metalleri olarak bakır katalizörler kullanılmaktadır.

Karben karbonunun arayagirme reaksiyonunun gerçekleşeceği C-H arasında üç üyeli halka oluşumunu esnasında metal katalizörün yapıdan ayrıldığı Doyle ve Nakamura tarafından onaylanmıştır. (2.15) [29, 30].

(2.15)

Metal katalizörün ligandlarının veya E grubunun elektron çekici olması bir yandan reaktiviteyi arttırırken diğer yandan da seçiciliği azaltır. Bu gruplardaki sterik engeller ise steroseçiciliği değiştirir [31].

Diazoester ve diazoamidler kararlılıkları nedeniyle C-H arayagirme reaksiyonlarında sıklıkla kullanılırlar. Diazo bileşiğinin bazlık kuvveti ne kadar yüksek ise diazo bozunma reaksiyonlarının reaktivitesi de o kadar yüksek olur:

Diazoalkan > Aril diazometan > Diazoketon > Diazoasetoasetat > Diazomalonat Moleküllerarası ve moleküliçi arayagirme reaksiyonlarına ait çok sayıda araştırma mevcuttur. Moleküliçi arayagirme reaksiyonları daha rijit yapılar üzerinden gerçekleşmektedir.