34 bulunmuştur. Gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,441) (Tablo 4.12).
Palyatif kemoterapi alan hastalarda, adjuvan veya neoadjuvan kemoterapi alan hastalardan daha yüksek oranda tedavi ilişkili nötropeni görülmüş, ancak istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,626) (Tablo 4.12).
Tablo 4.13: Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen katılımcıların hastalık evresi, aldıkları kemoterapi türü ve bazı tümör özelliklerine göre nötropeni evrelerinin dağılımı (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni Evresi
35 hastalarda bu oran %40,4 (n=19) olarak bulunmuştur. Hastalık evreleri arasında kemoterapi ilişkili nötropeni evresi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,315).
Hormon reseptörü pozitif olan hastaların %37,5’inde (n=130) evre 3-4 nötropeni gelişmiştir. Hormon reseptörü negatif olanlarda ise %32,1 (n=42) oranında evre 3-4 kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi izlenmiştir. Hormon reseptörü pozitif ve negatif olanlar arasında, kemoterapi ilişkili nötropeni evreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir (p=0,272).
Her2/NEU overekspresyonu olan hastaların %30,6’sında (n=44), overekspresyon olmayan hastaların ise %35,9’unda (n=104) evre 3-4 kemoterapi ilişkili nötropeni geliştiği görülmüştür. Gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,804).
Adjuvan kemoterapi alan hastalarda %36 (n=141), neoadjuvan kemoterapi alanlarda
%32,5 (n=16), palyatif kemoterapi alan metastatik hastalarda ise %39,5 (n=15) oranında kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi izlenmiştir. Gruplar arasında kemoterapi ilişkili nötropeni evreleri açısından anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,804).
Tablo 4.14: Hastaların radyoterapi alma durumları, trastuzumab alma durumları ve aldıkları kemoterapi rejimlerine göre kemoterapi ilişkili nötropeni gelişim durumlarının dağılımı (Ankara,2014)
Tedavi İlişkili Nötropeni Yok Var
n (%) n (%) OR (%95 GA) p Kemoterapi Rejimi
CMF 20(21,7) 72(78,3) 1,77(1,03-3,06) 0,104
Antrasiklin bazlı 114(33,0) 231(67,0) 1
Taksan bazlı 5(38,5) 8(61,5) 0,79(0,25-2,46)
Antrasiklin+Taksan 61(26,6) 168(73,4) 1,35(0,94-1,96)
Radyoterapi Almayan 49(33,3) 98(66,7) 1 0,244
Radyoterapi Alan 151(28,4) 381(71,6) 0,75(0,50-1,11)
Trastuzumab Almayan 148(31,3) 325(68,7) 1 0,112
Trastuzumab Alan 52(25,2) 154(74,8) 1,34(0,93-1,95)
Toplam 200(29,5) 479(70,5)
36 CMF kemoterapisi alan hastalarda %78,3 (n=72) , antrasiklin bazlı kemoterapi alanlarda %67 (n=231), taksan bazlı kemoterapi alanlarda %61,5 (n=8), sekansiyel antrasiklin ve taksan kemoterapisi alanlarda ise %73,4 (n=168) oranında kemoterapi ilişkili nötropeni gelişmiştir. Lojistik regresyon analizinde CMF verilen hastalarda, AC verilen hastalara göre anlamlı olarak nötropeni risk artışı saptanmıştır (OR=1,77 1,03-3,06). Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,104).
Radyoterapi alan ve almayan hastalarda kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,244).
Trastuzumab tedavisi alan hastalarla almayanlar arasında kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,112) (Tablo 4.14).
Tablo 4.15: Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen katılımcıların radyoterapi, trastuzumab alma durumları ve aldıkları kemoterapi rejimlerine göre nötropeni evrelerinin dağılımı (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni Evresi
Evre 1-2 Evre 3-4
n (%) n (%) OR (%95 GA) p Kemoterapi Rejimi
CMF 42(58,3) 30(41,7) 1,09(0,64-1,88) 0,112
Antrasiklin 140(60,6) 91(39,4) 1
Taksan 6(75,0) 2(25,0) 0,51(0,10-2,59)
Antrasiklin+Taksan 119(70,8) 49(29,2) 0,63(0,41-0,96)
Radyoterapi Almayan 241(62,6) 144(37,4) 1 0,168
Radyoterapi Alan 66(70,2) 28(29,8) 0,71(0,43-1,15)
Trastuzumab Almayan 204(62,8) 121(37,2) 1 0,381
Trastuzumab Alan 103(66,9) 51(33,1) 0,83(0,55-1,25)
Toplam 307(64,1) 172(35,9)
CMF alan hastalarda %41,7 (n=30), antrasiklin bazlı kemoterapi alanlarda %39,4 (n=91), taksan bazlı kemoterapi alanlarda %25,0 (n=2) ve sekansiyel antrasiklin-taksan alan
37 hastalarda ise %29,2 (n=49) oranında evre 3-4 nötropeni gelişmiştir. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,112).
Radyoterapi alma ve trastuzumab alma durumu ile kemoterapi ilişkili nötropeni evreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır (p=0,168 ve p=0,381) (Tablo 4.15).
Tablo 4.16: Hastaların komorbiditelerine göre kemoterapi ilişkili nötropeni gelişim durumlarının dağılımı (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni
Yok Var Toplam
n (%) n (%) n
OR (%95 GA) p Hipertansiyon 46(31,9) 98(69,1) 144 1,12 (0,82-1,53) 0,460 Diabetes Mellitus 27(42,8) 36(57,2) 63 1,79 (1,12-2,87) 0,014
Hiperlipidemi 5(21,7) 18(78,3) 23 0,66 (0,25-1,76) 0,409
Hipotiroidi 21(31,8) 45(68,2) 66 1,11 (0,68-1,82) 0,658
Koroner Arter Hastalığı
0(0,0) 8(100,0) 8 - 0,066
Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı
1(25,0) 3(75,0) 4 0,79 (0,84-7,62) 0,845
Astım 4(28,5) 10(71,5) 14 0,95 (0,30-3,01) 0,942
Hipertansiyonu olan hastalarda %69,1 (n=98) oranında kemoterapi ilişkili nötropeni gelişmiştir. Hipertansiyonu olan hastalarla olmayanlar arasında kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (OR=1,12; 0,82-1,53, p=0,460).
Diabeti olan hastaların %57,2 ‘sinde (n=36) tedavi ilişkili nötropeni gelişmiştir.
Diabetik hastalarla, diabetik olmayanlar arasında kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark vardır (OR=1,79 ; 1,12-2,87, p=0,014).
Koroner arter hastalığı olan 8 hastanın tümünde kemoterapi ilişkili nötropeni gelişmiştir.
Kronik obstruktif akciğer hastalığı olan hastalarda %75 (OR=0,79; 0,84-7,62), astım hastalarında ise %71,5 (OR=0,95; 0,30-3,01) oranında kemoterapi ilişkili nötropeni gelişmiştir (Tablo 4.16).
38 Tablo 4.17: Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen katılımcıların komorbiditelerine göre nötropeni evrelerinin dağılımı (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni Evresi
Evre 1-2 Evre 3-4
n (%) n (%) OR (%95 GA) p
Hipertansiyon 56(57,1) 42(42,9) 0,74(0,52-1,06) 0,108
Diabetes Mellitus 19(52,7) 17(47,3) 0,62(0,33-1,17) 0,141
Hiperlipidemi 10(55,5) 8(44,5) 0,70(0,28-1,74) 0,442
Hipotiroidi 23(51,1) 22(48,9) 0,58(0,33-1,01) 0,057
Koroner Arter Hastalığı
4(50,0) 4(50,0) 0,56(0,14-2,21) 0,402 Kronik Obstruktif
Akciğer Hastalığı
3(100,0) 0(0,0) - 0,193
Astım 7(70,0) 3(30,0) 1,30(0,34-4,99) 0,694
Tablo 4.17’de çalışmaya dahil edilen hastaların komorbiditeleri ile kemoterapi ilişkili nötropeni evreleri arasındaki ilişki özetlenmiştir. Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen hipertansiyon hastalarının %57,1’inde (n=56) evre 1-2 nötropeni, %42,9’ unda (n=42) evre 3-4 nötropeni geliştiği gözlenmiştir. Nötropeni gelişen diabetik hastaların ise %52,7’sinde (n=19) evre 1-2, %47,3’sinde (n=17) evre 3-4 nötropeni izlenmiştir. Komorbiditelerin hiçbiri için kemoterapi ilişkili nötropeni evreleri dağılımı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (Tablo 4.17).
39 Tablo 4.18: Hastalara en sık verilen kemoterapi rejimlerine göre kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi durumlarının dağılımı (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni
Yok Var
n (%) n (%) OR (%95 GA) p
CMF 20(21,7) 72(78,3) 2,09(1,20-3,65) 0,007
AC 95(36,8) 163(63,2) 1
CAF 19(22,4) 66(77,6) 2,02(1,14-3,57)
AC+Paklitaksel 24(23,5) 78(76,5) 1,89(1,12-3,19) AC+Dosetaksel 22(23,7) 71(76,3) 1,88(1,09-3,23) CEF+Dosetaksel 9(39,1) 14(60,9) 0,90(0,37-2,17)
Tablo 4.18’de çalışmaya dahil edilen hastaların en sık aldıkları kemoterapi rejimlerinin tedavi ilişkili nötropeni gelişimi açısından karşılaştırılması özetlenmiştir.
CEF+dosetaksel alan hastalarda %60,9 (n=14), AC alan hastalarda %63,2 (n=163), CMF alan hastalarda ise %78,3 (n=72) oranında nötropeni gelişmiştir. Yapılan lojistik regresyon analizinde ,CMF verilen hastalarda AC verilen hastalara göre anlamlı olarak yüksek oranda nötropeni riski saptanmıştır. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmaktadır (p=0,007).
Tablo 4.19: Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen katılımcıların aldıkları kemoterapi rejimine göre nötropeni evrelerinin dağılımı (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni Evresi
Evre 1-2 Evre 3-4
n (%) n (%) OR (%95 GA) p
CMF 42(58,3) 30(41,7) 1,02(0,58-1,79) 0,220
AC 96(58,9) 67(41,1) 1
CAF 44(66,7) 22(33,3) 0,71(0,39-1,30)
AC+Paklitaksel 56(71,8) 22(28,2) 0,56(0,31-1,00) AC+Dosetaksel 51(71,8) 20(28,2) 0,56(0,30-1,02) CEF+Dosetaksel 9(64,3) 5(35,7) 0,79(0,25-2,48)
CMF alan hastalarda %41,7 (n=30), AC alan hastalarda %41,1 (n=67), AC+paklitaksel ve AC+dosetaksel alan hastalarda %28,2 (n=22, n=20) oranında evre 3-4 kemoterapi ilişkili nötropeni geliştiği görülmüştür. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,220) (Tablo 4.19).
40 Tablo 4.20: Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen katılımcıların aldıkları kemoterapi rejimlerine göre nötropeni evrelerinin dağılımı (Ankara,2014)
Tedavi İlişkili Nötropeni Gelişen Kür İlk Kür Sonraki Kürler
n (%) n (%) p
CMF* 31(43,1) 41(56,9) 0,046
Antrasiklin 80(34,6) 151(65,4)
Taksan 2(25,0) 6(75,0)
Antrasiklin+Taksan 43(25,6) 125(74,4)
Toplam 156(32,6) 323(67,4)
*Yapılan post-hoc analizde istatistiksel farkı yaratan grubun CMF alan hastalar olduğu görülmüştür.
Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen 479 hastanın 156’sında (%32,6) nötropeni ilk kemoterapi kürü sonrasında görülmüştür. CMF alan hastaların %43,1’inde (n=31), sekansiyel antrasiklin ve taksan kemoterapisi alan hastaların ise %25,6’sında (n=36) ilk kür sonrasında tedavi ilişkili nötropeni izlenmiştir. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark görülmüştür (p=0,046) (Tablo 4.20).
41 Şekil 4.1:Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen ve sekansiyel antrasiklin-taksan
kemoterapilerini alan katılımcılarda nötropeninin kemoterapi kürlerine göre dağılımı (Ankara,2014)
Sekansiyel antrasiklin ve taksan kemoterapisi alan 229 hastanın 168’inde (%73,3) kemoterapi ilişkili nötropeni gelişmiştir. 168 hastanın %78,6’sında (n=132) sadece antrasiklin verilen dönemde, %4,2’sinde (n=7) ise taksan tedavisi tamamlandıktan sonra antrasiklin verilen dönemde nötropeni gelişmiştir. Hastaların %4,8’inde (n=8) sadece taksan kemoterapisi aldıkları dönemde, %12,5’inde (n=21) antrasiklin tedavisi sonrasında taksan alırken nötropeni gelişmiştir.
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
Sadece Antrasiklin Sadece Taksan Taksan sonrası Antrasiklin
Antrasiklin sonrası Taksan
Kemoterapi türü
42 Tablo 4.21: Çalışmaya dahil edilen hastalarda kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi ile bazal tam kan sayımındaki bazı parametrelerin ortalamalarının ilişkisi (Ankara ,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni
Yok Var p Bazal Beyaz Küre
(ortalama)*
8300±2100 7200±1900 <0,001
Bazal Nötrofil (ortalama)*
5400±1700 4500±1600 <0,001
Bazal Lenfosit (ortalama)*
2200±600 2000±700 <0,001
Nötrofil/lenfosit oranı(ortalama)*
2,6±1,3 2,4±1,2 0,071
*Mann-Whitney testi kullanılmıştır.
Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen hastaların bazal beyaz küre ortalaması (7200±1900/mm³) , nötropeni gelişmeyen hastaların bazal beyaz küre ortalamasından (8300±2100/mm³) düşük bulunmuştur. Gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,001).
Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen ve gelişmeyen hastaların bazal nötrofil ve bazal lenfosit sayıları ortalamaları arasında da istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (p<0,001).
Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen hastaların bazal tam kan sayımında nötrofil/lenfosit oranı 2,4±1,2, nötropeni gelişmeyen hastalarda ise 2,6±1,3 olarak bulunmuştur. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur (p=0,071) (Tablo 4.21).
43 Tablo 4.22:Çalışmaya dahil edilen hastaların bazal tam kan sayımı nötrofil/lenfosit oranları ile kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi arasındaki ilişki (Ankara,2014)
Hastaların kemoterapi öncesi nötrofil/lenfosit oranları 3’ ün altında ve üstünde olan hastaların tedavi ilişkili nötropeni gelişimi açısından benzer risk taşıdığı görülmüştür. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmemiştir (p=0,448) (Tablo 4.22).
Tablo 4.23 Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen katılımcılarda bazal tam kan
sayımındaki beyaz küre ortalamaları ve nötropeni gelişen kür öncesindeki beyaz küre ortalamalarının nötropeni evresi ile ilişkisi (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni Evresi Evre 1-2 Evre 3-4 p Bazal Beyaz
Küre(ortalama)*
7300±1900 7000±1850 0,042
Nötropeni Gelişen Kür Öncesi Beyaz Küre (ortalama)*
6050±1900 5900±2000 0,413
*Mann-Whitney testi kullanılmıştır.
Tablo 4.23’te kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen hastaların nötropeni evrelerine göre bazal beyaz küre ortalamaları ve nötropeni gelişen kür öncesindeki beyaz küre ortalamaları karşılaştırılmıştır. Evre 1-2 nötropeni gelişen hastaların bazal beyaz küre ortalaması 7300±1900, evre 3-4 nötropeni gelişenlerin bazal beyaz küre ortalaması ile 7000±1850 olarak bulunmuştur. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark mevcuttur (p=0,042).
Evre 1-2 nötropeni gelişen hastaların nötropeni gelişen kür öncesindeki beyaz küre sayısının ortalaması (6050±1900) ile evre 3-4 nötropeni gelişenlerin ortalamasının
Tedavi İlişkili Nötropeni
Yok Var Toplam
n (%) n (%) n OR p
Nötrofil/Lenfosit Oranı
<3 143(28,7) 356(71,3) 499 0,96 (0,86-1,06) 0,448
≥3 57(31,7) 123(68,3) 180 1,11 (0,85-1,45)
Toplam 200(29,5) 479(70,5) 679
44 (5900±2000) benzer olduğu görülmüştür. Gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,413) (Tablo 4.23).
Tablo 4.24: Hastaların bazal beyaz küre sayılarına göre kemoterapi ilişkili nötropeni gelişme durumları (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni Yok Var
Beyaz Küre Sayısı n(%) n(%) OR p
0-4000 1(6,7) 14(93,3) 13,65(1,71-108,78) <0,001
4001-6000 23(17,7) 107(82,3) 4,53(2,42-8,49)
6001-8000 74(25,0) 222(75,0) 2,92(1,76-4,86)
8001-10000 62(39,5) 95(60,5) 1,49(0,87-2,56)
>10000 40(49,4) 41(50,6) 1
Çalışmaya dahil edilen hastalar bazal tam kan sayımındaki beyaz küre sayılarına göre gruplandırılarak, kemoterapi ilişkili nötropeni gelişim oranları belirlenmiştir. Yaptığımız regresyon analizinde; beyaz küre sayısı 10000/mm³’ün üzerinde olanlar referans alındığında beyaz kür sayısı 0-4000/ mm³ olan hastalarda nötropeni gelişimi için istatistiksel olarak anlamlı risk artışı saptanmıştır (OR=13,65 1,71-108,78) (Tablo 4.24).
Tablo 4.25: Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen çalışma hastalarinda bazal beyaz küre sayıları ile tedavi ilişkili nötropeni evresi ilişkisi (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni Evresi
1-2 3-4
Beyaz Küre Sayısı n(%) n(%) OR (%95 GA) p
0-4000 8(57,1) 6(42,9) 2,32(0,64-8,33) 0,422
4001-6000 68(63,6) 39(36,4) 1,77(0,78-4,01)
6001-8000 136(61,3) 86(38,7) 1,96(0,91-4,20)
8001-10000 64(67,4) 31(32,6) 1,50(0,65-3,45)
>10000 31(75,6) 10(24,4) 1
Hastalar tedavi öncesi beyaz küre sayılarına göre gruplandırıldığında, beyaz küre sayısı 0-4000/mm³ olan hastalarda diğer gruplara göre daha yüksek oranda (% 42,9) evre 3-4 nötropeni gelişmiştir. Ancak yapılan regresyon analizinde istatistiksel olarak anlamlı risk
45 artışı saptanmamıştır (OR=2,32 0,64-8,33). Tüm gruplar arasında da istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,422) (Tablo 4.25).
Şekil 4.2: Bazal beyaz küre sayısı ile kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi riski arasındaki ilişki
Şekil 4.2’de hastaların tedavi öncesi beyaz küre sayıları ile nötropeni gelişimi riski ilişkisi özetlenmiştir. Beyaz küre sayısı azaldıkça kemoterapi ilişkili nötropeni gelişim riski artmaktadır ancak aradaki ilişkinin doğrusal olmadığı görülmüştür.
0 2 4 6 8 10 12 14 16
0-4000 4001-6000 6001-8000 8001-10000 >10000 Tedavi öncesi beyaz küre
Kemoterapi ilişkili nötropeni riski (OR) (OR)
46 Tablo 4.26: Hastaların toplam komorbidite sayıları ve CKİ skorlarına göre kemoterapi ilişkili nötropeni gelişim durumlarının dağılımı (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni Yok Var
n (%) n (%) OR (%95 GA) p Komorbidite sayısı
0 118(28,2) 301(71,8) 1 0,384
1 59(33,5) 117(66,5) 0,77(0,53-1,13)
2 ve üzeri 23(27,4) 61(72,6) 1,04(0,61-1,75)
CKİ Skoru
0 35(23,5) 114(76,5) 1 0,318
1 77(32,2) 162(67,8) 0,64(0,40-1,02)
2 51(30,4) 117(69,6) 0,70(0,42-1,16)
3 ve üzeri 37(30,1) 86(69,9) 0,71(0,41-1,22)
Toplam 200(29,5) 479(70,5)
Tablo 4.26’da çalışmaya dahil edilen hastaların toplam komorbidite sayıları ve CKİ skorları ile tedavi ilişkili nötropeni gelişim oranları arasındaki ilişki özetlenmiştir. Hiç komorbiditesi olmayan hastalarda %71,8 (n=301), 2 veya üzerinde komorbiditesi olanlarda ise %72,6 (n=61) oranında kemoterapi ilişkili nötropeni gelişmiştir. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,384).
CKİ skoru 0 olan hastalarda kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi oranı %76,5 (n=114), skoru 3 ve üzerinde olanlarda ise %69,9’dur (n=86). Komorbidite indeksi skoru grupları ile nötropeni gelişimi arasında istatistiksel ilişki yoktur (p=0,318).
47 Tablo 4.27: Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen katılımcıların toplam komorbidite sayıları ve CKİ skorlarına göre nötropeni evrelerinin dağılımı (Ankara,2014)
Kemoterapi İlişkili Nötropeni Evresi
Evre 1-2 Evre 3-4
n (%) n (%) OR (%95 GA) p Komorbidite sayısı
0 204(67,8) 97(32,2) 1 0,092
1 68(58,1) 49(41,9) 1,51(0,97-2,35)
2 ve üzeri 35(57,4) 26(42,6) 1,56(0,89-2,74)
CKİ Skoru
0 81(71,1) 33(28,9) 1 0,245
1 100(61,7) 62(38,3) 1,52(0,91-2,54)
2 76(65,0) 41(35,0) 1,32(0,76-2,30)
3 ve üzeri 50(58,1) 36(41,9) 1,76(0,98-3,18)
Toplam 307(64,1) 172(35,9)
Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen katılımcılar arasında yapılan değerlendirmede, komorbiditesi olmayan hastaların % 32,2’sinde (n=97) evre 3-4 nötropeni gelişirken, 2 ve üzerinde komorbiditesi olan hastaların %42,6’sında (n=26) evre 3-4 nötropeni geliştiği görülmüştür. Gruplar arasında yapılan değerlendirmede istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmemiştir (p=0,092) (Tablo 4.27).
Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişen hastaların CKİ skorları ile tedavi ilişkili nötropeni evreleri arasındaki ilişki incelendiğinde; skoru 0 olan hastalarda %71,1 (n=81) oranında evre 1-2 nötropeni, %28,9 (n=33) oranında ise evre 3-4 nötropeni izlenmiştir. 3 ve üzerinde skora sahip olan hastaların ise %58,1’inde (n=50) evre 1-2, %41,9’unda (n=36) ise evre 3-4 nötropeni gelişmiştir. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,245) (Tablo 4.27).
48 Tablo 4.28: Kemoterapi ilişkili nötropeni gelişme riskini etkileyen bazı değişkenlerin çok değişkenli (multivaryant) regresyon analizi ile değerlendirilmesi (Ankara, 2014)
Yapılan çok değişkenli regresyon analizinde 60 yaş üstünde olmanın kemoterapi ilişkili nötropeni riskini artırdığı gösterilmiştir (p=0,011). Beyaz küre sayısı düştükçe nötropeni riski anlamlı olarak artmaktadır. 2 veya daha fazla komorbiditeye sahip olmak da yaklaşık 2 kat risk artışına neden olmaktadır (p=0,047). Fazla kilolu veya obez olma durumu ise nötropeni riskinde anlamlı oranda düşüşe neden olmaktadır (p<0,001) (Tablo 4.28).
OR (%95 GA) p Komorbidite Sayısı
Komorbidite yok 1 Referans
1 komorbidite 0,83(0,54-1,27) 0,408
2 ve üstü komorbidite 2,17(1,01-4,68) 0,047
Hastalık Evresi
Evre 1 1 Referans
Evre 2 1,09(0,61-1,95) 0,751
Evre 3 1,15(0,58-2,26) 0,677
Evre 4 1,86(0,78-4,43) 0,158
Yaş
60 altı 1 Referans
60 ve üstü 2,17(1,19-3,97) 0,011
Vücut Kitle İndeksi
Normal 1 Referans
Zayıf 0,95(0,10-8,29) 0,964
Fazla Kilolu 0,43(0,27-0,69) <0,001
Obez 0,41(0,25-0,65) <0,001
Kemoterapi Rejimi
Antrasiklin Bazlı 1 Referans
CMF 0,72(0,40-1,32) 0,298
Taksan Bazlı 0,44(0,11-1,80) 0,258
Anrasiklin+Taksan 0,96(0,49-1,86) 0,915
Bazal Beyaz Küre Sayısı
BK >10000 1 Referans
BK= 8001-10000 1,59 (0,89-2,82) 0,113
BK= 6001-8000 3,17(1,85-5,41) <0,001
BK= 4001-6000 4,23(2,19-8,16) <0,001
BK ≤ 4000 16,05(1,96-130,82) 0,010
49 Tablo 4.29: Evre 3-4 nötropeni gelişme riskini etkileyen bazı değişkenlerin çok değişkenli regresyon analizi ile değerlendirilmesi (Ankara, 2014)
2 veya daha fazla komorbiditeye sahip olmak evre 3-4 nötropeni riskini yaklaşık 2,5 kat artırmaktadır ( p=0,011). Evre 4 hastalığa sahip olmanın da ileri evre nötropeni riskini artırdığı gösterilmiştir ( p=0,006). Fazla kilolu veya obez olma durumu evre 3-4 nötropeni riskini belirgin olarak azaltmaktadır ( p<0,001). Bazal beyaz kürenin 8000/mm³’ün altında olduğu durumlarda evre 3-4 nötropeni riskinin arttığı görülmüştür (Tablo 4.29).
OR (%95 GA) p Komorbidite Sayısı
Komorbidite yok 1 Referans
1 komorbidite 1,44(0,92-2,26) 0,106
2 ve üstü komorbidite 2,44(1,23-4,85) 0,011
Hastalık Evresi
Evre 1 1 Referans
Evre 2 2,01(1,05-3,86) 0,034
Evre 3 2,01(0,95-4,22) 0,065
Evre 4 3,31(1,40-7,85) 0,006
Yaş
60 altı 1 Referans
60 ve üstü 1,22(0,70-2,12) 0,471
Vücut Kitle İndeksi
Normal 1 Referans
Zayıf 0,68(0,12-3,69) 0,655
Fazla kilolu 0,38(0,24-0,60) <0,001
Obez 0,26(0,16-0,43) <0,001
Kemoterapi Rejimi
Antrasiklin Bazlı 1 Referans
CMF 0,84(0,48-1,47) 0,560
Taksan Bazlı 0,42(0,07-2,31) 0,324
Antrasiklin+taksan 0,61(0,33-1,14) 0,123
Bazal Beyaz Küre Sayısı
BK >10000 1 Referans
BK= 8001-10000 2,06(0,92-4,61) 0,076
BK= 6001-8000 3,39(1,62-7,09) 0,001
BK= 4001-6000 3,11(1,40-6,86) 0,005
BK ≤ 4000 5,42(1,50-19,56) 0,010
50 5.TARTIŞMA
Bu çalışmada Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Hastanesi’nde 2006-2013 yılları arasında sistemik kemoterapi alan kadın meme kanseri hastalarında, kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimini etkileyen risk faktörleri incelenmiştir.
Çalışmaya dahil edilen 679 hastanın 479’unda (%70,5) kemoterapi sırasında nötropeni gelişmiştir. Bunun çoğunluğunu evre 1-2 (%64,1) nötropeni gelişen hastalar oluşturmaktadır.
125 hastada evre 3 (%26,1), 47 hastada (%9,8) ise evre 4 nötropeni izlenmiştir. Benzer kemoterapi rejimlerinin kullanıldığı çalışmalarda farklı myelotoksisite oranları rapor edilmiştir [19]. Bir çalışmada meme kanseri hastalarında evre 4 tedavi ilişkili nötropeni insidansı %34 olarak bildirilmiştir, ancak bu çalışmada nötropeni gelişen hastaların çoğunu TAC (Dosetaksel-Adriamisin-Siklofosfamid) kemoterapisi alan hastalar oluşturmaktadır [94].
Bizim yaptığımız çalışmada koloni stimüle edici faktör profilaksisi almaları nedeniyle TAC alan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır. 734 meme kanseri hastasının incelendiği başka bir çalışmada ise evre 3-4 nötropeni %11.0 oranında görülmüştür [95]. Avrupa Prospektif Gözlemsel Nötropeni Çalışması’nda evre 4 tedavi ilişkili nötropenilerin 2/3 ünün ilk kürde geliştiği gösterilmiştir [94]. 2962 hastanın dahil edildiği başka bir çalışmada tedavi ilişkili febril nötropeninin hastaların %58,9’unda ilk kürde geliştiği görülmüştür [144].
Çalışmamızda nötropeniye giren tüm hastaların %32,6’sında (n=156) ilk kürde nötropeni gelişmiştir. Evre 3-4 nötropeni gelişen hastaların ise %28,5’inde (n=49) ilk kürde nötropeni izlenmiştir. CMF alan hastalarda; diğer hastalara göre ilk kemoterapi küründe daha fazla oranda nötropeni görülmüştür (%43,1- %30,7).
Meme kanseri hastalarında tedavi ilişkili febril nötropeni insidansı için farklı çalışmalarda farklı sonuçlar bulunmuştur. İki ayrı çalışmada sistemik kemoterapi alan meme kanseri hastalarında %11,2 ve %15,2 oranında febril nötropeni gelişimi bildirilmiştir [144, 145]. 35.060 hasta üzerinde yapılan popülasyon bazlı bir analizde ise kemoterapi alan meme kanseri hastalarının %20.1 inin kemoterapi yan etkisi nedeniyle hastaneye başvurduğu , % 7 hasta nötropeni nedeniyle hospitalize edildiği gösterilmiştir [95]. Bizim yaptığımız çalışmada hasta kayıtlarındaki yetersizlik, kayıt sisteminde tanı kodlarının güvenilir olmaması gibi nedenlerle tek basina nötropeni veya febril nötropeniye bağlı hospitalizasyon oranları belirlenememiştir.
51 Yaşlı hastalar, adjuvan kemoterapilerin değerlendirildiği çalışmalarda daha az yer almaktadır. NCI tarafından sponsorluğu üstlenen çalışmalarda hastaların ancak %18‘inin 65 yaş ve üstünde olduğu gösterilmiştir [96, 97]. Daha önceki çalışmalar göstermiştir ki yaşlı meme kanseri hastaları gençlere göre daha az cerrahi tedavi, axiller disseksiyon, radyoterapi ve adjuvan kemoterapi almaktadır [95, 146-153]. Yakın dönemde yayınlanan bir analizde hastaların kemoterapiden gördüğü rölatif faydanın yaş, evre ve histolojik dereceden bağımsız olarak benzer olduğu gösterilmiştir [69]. Tüm bu bilgiler ışığında yaşlı hastalara adjuvan kemoterapi verme oranları artmaktadır [154]. Hurria ve ark. meme kanseri tedavi eden onkologların adjuvan kemoterapi tercihlerinde hasta yaşı, genel sağlık durumu, ve performans durumlarını göz önüne aldığını göstermiştir [155]. Bunun yanında onkologların yaşlı hastalara daha az kemoterapi verme eğiliminde olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur [156-158].
Bizim yaptığımız çalışmada hastaların ortalama yaşı 48,4 olarak bulunmuştur. En genç hasta 20, en yaşlı hasta ise 83 yaşındadır. Hastaların %6,9’u (n=47) 65 yaş üzerindedir. 65 yaş üzerindeki hastaların %59,6’sının, 65 yaş altındakilerin ise %14’ünün CMF kemoterapisi aldığı gösterilmiştir. Yapılan istatistiksel analizlerde yaş grupları ile alınan kemoterapi rejimleri arasında anlamlı ilişki saptanmıştır (p<0,001). En yüksek tedavi ilişkili nötropeni gelişme oranı %89,4 (n=42) ile 65 yaş üzeri hasta grubunda saptanmıştır. Yaş gruplarının nötropeni gelişme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (p=0,014) (Tablo 6.8). Yaptığımız çok değişkenli (multivaryant) logistic regresyon analizinde 60 yaş üstünde olmak kemoterapi ilişkili nötropeni gelişimi için risk faktörü olarak bulunmuştur (OR:2,08 ; 1,15-3,75, p=0,014) (Tablo 4.28). Muss ve ark. yaşlı hastaların gençlere göre daha çok evre 4 nötropeni geliştirdiğini göstermişlerdir [159]. Yapılan bir çalışmada AC kemoterapisi alan 65 yaş üzeri hastalarda , 65 yaş altındaki hastalara göre daha düşük nötrofil nadir değerleri saptanmıştır [160]. Bunun yanında kemoterapi ilişkili toksisitenin yaşla arttığının gösterilemediği çalışmalar da mevcuttur [99-101, 161]. 70 yaş üzerindeki meme kanseri hastalarının dahil edildiği bir çalışmada (yaş ortalaması 74.3) %21 oranında evre 3-4 nötropeni gelişimi saptanmış, artan yaş ile hematolojik toksisitenin şiddeti arasında ilişki bulunamamıştır [79]. Çalışmamızda en yüksek evre 3-4 nötropeni gelişme oranı 65 yaş üzeri hastalarda bulunmuş olup, yaş grupları arasında nötropeninin şiddeti arasında anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,624) (Tablo 4.10- 4.11).
Bu çalışmaya dahil edilen hastaların çoğunluğunu (%64,6) evre 1 ve evre 2 meme kanseri hastaları oluşturmaktadır. Evre 1 ve evre 2 hastalığa sahip olanların büyük bir kısmı (%78,5) CMF veya antrasiklin bazlı kemoterapileri alırken, evre 3 ve evre 4 hastalığı
52 olanların çoğu (%57) sekansiyel antrasiklin ve taksan kemoterapisi almıştır. Evre 4 hastalarda en yüksek nötropeni gelişim oranı saptanmış ancak yapılan analizlerde hastalık evresi ile tedavi ilişkili nötropeni arasında istatistiksel ilişki saptanamamıştır (p=0,448). Popülasyon bazlı bir çalışmada evre 3 veya 4 hastalığa sahip olan hastaların nötropeni nedeniyle hospitalizyon oranlarının daha fazla olduğu saptanmıştır [95]. Gianni ve ark. ileri evre hastalığı olanlarda daha fazla febril nötropeni geliştiğini göstermiştir [162]. Yaptığımız çok değişkenli analizlerde evre 4 hastalığa sahip olanlarda, evre 1 hastalara göre anlamlı oranda yüksek evre 3-4 nötropeni gelişimi saptanmıştır (OR=3,25 ; 1,38-7,61, p=0,007) (Tablo 6.29).
Meme, kolorektal ve akciğer kanseri hastalarında komorbidite sıklığının incelendiği bir çalışmada hipertansiyon %25.3, DM ise %13.1 oranında bulunmuştur. Aynı çalışmada, hastalarda yaş arttıkça Charlson Komorbidite İndeksi skorlarının yükseldiği gösterilmiştir [163].Bizim yaptığımız çalışmada hastaların %61,7’sinin komorbiditesi bulunmamaktadır.
Hipertansiyon sıklığı %21,2, diabet sıklığı ise %9,3 bulunmuştur (Tablo 6.4). 65 yaş üzerindeki meme kanseri hastalarının dahil edildiği bir çalışmada hastaların % 74.3’ünün hiç komorbiditesi olmadığı, %22,7’sinin 1 komorbiditesi olduğu ve %3’ünün 2 veya daha fazla komorbiditesi olduğu bulunmuştur [145]. Çalışmamızda 1 komorbiditesi olan hastaların oranı
%25,9, 2 veya daha fazla komorbiditesi olanların oranı ise %12,4’tür. Hastaların komorbidite sayısı ve Charlson Komorbidite İndeksi (CKİ) skorlarının ,yaşla doğrusal olarak arttığı yaptığımız trend analizi ile gösterilmiştir (p<0,001). Guthrie ve ark. yüksek CKİ skoruna sahip olan meme kanseri hastalarında daha yüksek tedavi ilişkili nötropeni, febril nötropeni, doz azaltımı ve tedaviye ara verme oranları bildirmişlerdir [79]. Bunun yanında komorbidite indeksi skoru ile tedavi toksisitesi arasında ilişki saptanamayan çalışmalar da mevcuttur [164]. Bizim yaptığımız çalışmada hastaların büyük çoğunluğu (%81,8) 2 ve altında CKİ skoruna sahiptir. 3 ve üstünde CKİ skoru olan hastalarda diğerlerine göre daha yüksek oranda evre 3-4 nötropeni gelişmiştir. CKİ skorları ile tedavi ilişkili nötropeni gelişimi ve şiddeti arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı değildir (Tablo 6.26 ve Tablo 6.27). Çok değişkenli analizlerde ise 2 ve üstü sayıda komorbiditeye sahip olmanın, nötropeni gelişimi riskini artırdığı gösterilmiştir (OR=2,13 ; 1,00-4,52, p=0,048). Aynı zamanda 2 veya daha fazla sayıda komorbiditesi olan hastalarda, evre 3-4 nötropeni riskinin yaklaşık 2,5 kat arttığı görülmüştür (OR=2,42 ; 1,23-4,75, P=0,010) (Tablo 4.28 ve 4.29). 2000-2009 yılları arasında kemoterapi alan 7.127 hastanın incelendiği bir çalışmada KKY (HR:3.0 1.3-5.9), osteoartrit (HR:2.0 1.4-2.8), daha önce kanser öyküsü (HR:3.4 1.2-7.5) ve tiroid hastalığının (HR 1.6 1.1-2.3) artmış febril nötropeni riski ile ilişki bulunmuştur [165]. SEER veritabanı
53 kullanılarak 11.826 hastanın incelendiği bir çalışmada diabetik hastalarda nötropeni (OR:1.22 1.03-1.45) ve kemoterapi toksisitesi ilişkili hospitalizasyon (OR :1.38 1.23-1.56) diabetik olmayanlara göre daha fazla görülmüştür [166]. Çalışmamızda diabetik olmanın tedavi ilişkili nötropeni riskini anlamlı olarak artırdığı gösterilmiştir (OR=1,79 ; 1,12-2,87). Diabet ile nötropeni şiddeti arasında ise ilişki saptanmamıştır. Diğer hastalıklar ile nötropeni gelişimi ve şiddeti arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır (Tablo 6.16 ve 6.17).
Yaptığımız çalışmaya CMF, antrasiklin bazlı, taksan bazlı ve sekansiyel antrasiklin+taksan bazlı kemoterapi alan meme kanseri hastaları dahil edilmiştir. Hastaların çoğunun (%50,8) antrasiklin bazlı kemoterapi alanlar oluşturmaktadır. Meme kanseri tedavisinde kullanılan kemoterapi rejimleri EORTC kılavuzlarında febril nötropeniye neden olma risklerine göre gruplara ayrılmıştır. Febril nötropeni gelişme riski sırası ile CMF alan hastalarda %10’un altında, antrasiklin bazlı tedavi alanlarda (AC,EC,CEF vb.) %10-%20 arasında, sekansiyel antrasiklin ve taksan alanlarda ise %20’nin üstünde olarak belirtilmiştir [105]. Bir çalışmada antrasiklin bazlı kemoterapileri alanlarda, CMF alanlara göre daha anlamlı olarak daha fazla evre 3-4 hematolojik toksisite görülmüştür [164]. Goodwin ve arkadaşlarının 35000 hasta üzerinde yaptığı popülasyon bazlı bir analizde de antrasiklin alan hastaların almayanlara göre daha fazla oranda nötropeni nedeniyle hospitalize edildiği gösterilmiştir [95]. Antrasiklin bazlı (CEF) ve sekansiyel antrasiklin ve taksan kemoterapilerinin (EC+dosetaksel) alanların karşılaştırıldığı bir çalışmada ,antrasiklin bazlı tedavi alan grupta anlamlı olarak daha fazla hematolojik toksisite ve febril nötropeni görülmüştür [94]. Bizim yaptığımız çalışmada literatürden farklı olarak tek yönlü analizlerde CMF alan hastalarda diğer gruplara göre daha yüksek tedavi ilişkili nötropeni oranları saptanmıştır( OR=1,77 ; 1,03-3,06). Antrasiklin bazlı tedavi alan hastaların ise CMF alanlara göre, istatistiksel olarak anlamlı oranda düşük nötropeni gelişimi izlenmiştir (OR=0,56 ; 0,32-0,97). Antrasiklin alan hastalar içinde en büyük grubu oluşturan AC kemoterapisi alanların da CMF alanlara göre anlamlı olarak daha düşük nötropeni geliştirme riskine sahip olduğu görülmüştür (OR=0,47 ; 0,27-0,83). Bu durumun nedeni farklı kemoterapi gruplarını alan hastaların yaş ortalamalarındaki farklılık olabilir. Yaptığımız analizlerde CMF alan hastaların yaş ortalaması ile (54,1±14,0) , antrasiklin alanların yaş ortalaması (47,5±9,1) arasında anlamlı fark bulunmuştur (p<,0001). Çok değişkenli analizlerde yaşa ve evreye göre kemoterapi rejimleri kontrol edildiğinde ise, CMF tedavisinin antrasiklin bazlı tedaviye göre yüksek nötropeni riskine sahip olmadığı görülmüştür (OR= 0,75 ; 0,42-1,35, p=0,344).
Adjuvan,neoadjuvan ve palyatif kemoterapi alan gruplar arasında nötropeni gelişimi ve
54 şiddeti arasında anlamlı fark izlenmemiştir (Tablo 4.12 ve 4.13). Hurria ve ark. yaptıkları bir çalışmada nötropeni gelişen sekansiyel antrasiklin taksan kemoterapisi alan hastaların
%92’sinde hastalar antrasiklin alırken nötropeni geliştiğini belirtmişlerdir [164]. Bizim yaptığımız çalışmada da antrasiklin+taksan alan hastalarda nötropeninin % 82,8 (n=139) oranında antrasiklin verilen kürlerden sonra geliştiği görülmüştür (Şekil 4.21). Trastuzumab tedavisinin kemik iliği toksisitesine neden olması beklenmemektedir ancak ileri evre 3 nötropeni gelişen vaka raporları mevcuttur [167]. Çalışmamızda hastaların %36,3’ü trastuzumab tedavisi almıştır ve trastuzumab tedavisi ile nötropeni gelişimi ve şiddeti arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır (Tablo 4.13 ve 4.14).
Çalışmamızda hastaların vücut kitle indeksleri (VKİ) ile tedavi ilişkili nötropeni arsındaki ilişki incelenmiştir. Hastaların büyük çoğunluğunu normal ve fazla kilolu hastalar oluşturmaktadır. Zayıf hastalar tüm hastaların %1’ini, obez hastalar ise %32,3’ünü oluşturmaktadır. Ortalama VKİ ise 27,5 kg/m² olarak bulunmuştur. Meme kanseri hastalarında tedavi toksisitesinin incelendiği 10 çalışmanın dahil edildiği bir sistematik analizde vücut kitle indeksi 23.6 kg/m²’nin altında olan hastalarda daha fazla tedavi ilişkili febril nötropeni (OR:4.4 1.65-12.01), BMI 35 kg/m²’nin üstünde olanlarda ise daha az nötropenik olay saptanmıştır [129]. Başka bir çalışmada, doz yoğunluklu CAF kemoterapisi alan obez hastalarda %47, obez olmayanlarda ise %51 oranında evre 3-4 hemotolojik toksisite geliştiği gösterilmiştir (p=0,51) [168]. Bizim çalışmamızda en yüksek tedavi ilişkili nötropeni oranı zayıf hastalarda (%85,7), en düşük oran ise obez hastalarda (%64,4) bulunmuştur.
Nötropeni gelişenlerin ve gelişmeyenlerin VKİ ortalamaları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,001). Benzer şekilde en düşük evre 3-4 nötropeni gelişim oranı obez hastalarda saptanmıştır (%26,2). VKİ ile tedavi ilişkili nötropeni şiddeti arasında anlamlı ilişki mevcuttur (p=0,002). Yaptığımız çok değişkenli analizlerde fazla kilolu (OR=0,47 ; 0,30-0,74, p=0,001) veya obez olmanın (OR=0,41 ; 0,25-0,65, p<0,001) kemoterapi ilişkili nötropeni riskini belirgin olarak azalttığı gösterilmiştir (Tablo 4.28).
FEC kemoterapisi alan hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada düşük bazal beyaz küre ve mutlak nötrofil sayılarının nötropenik olayları predikte ettiği gösterilmiştir [112]. INC-EU grubunun çalışmasında düşük bazal beyaz küre sayısına sahip olanlarda daha çok evre 4 nötropeni geliştiği saptanmıştır [94]. Bazı otoriteler tarafından bazal lenfosit sayısının da önemli olduğu ileri sürülmektedir [112-114]. Bazal tam kan sayımında lenfosit sayısının düşük olmasının artmış febril nötropeni riski ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur [169]. Çalışmamızda da nötropeni gelişen hastalar ile gelişmeyenlerin bazal beyaz
55 küre, mutlak nötrofil ve mutlak lenfosit sayıları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmiştir. Tüm bu parametreler tedavi ilişkili nötropeni gelişen hasta grubunda anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (p<0,001) (Tablo 4.21). Benzer olarak evre 3-4 nötropeni gelişen hastaların bazal beyaz küre ortalamaları, evre 1-2 nötropeni gelişen hastalara göre anlamlı olarak düşüktür (p=0,042). Çok değişkenli analizlerde de, tedavi öncesi beyaz küre sayısı düştükçe bazal beyaz küre azaldıkça kemoterapi ilişkili nötropeni riskinin arttığı gösterilmiştir (Tablo 4.28). Nötropeni gelişen kür öncesinde bakılan tam kan sayımındaki beyaz küre sayısı ile nötropeni şiddeti arasında ise anlamlı ilişki bulunamamıştır (Tablo 4.23).
Nötrofil/lenfosit oranı (NLO) birçok kanser türünde ve kanser dışı hastalıkta prognozu belirlemede önemi gösterilmiş bir sistemik inflamasyon belirtecidir. Kemoterapi ilişkili nötropeniyi predikte etmede yardımcı olduğunu gösteren yayın bulunmamaktadır.
Çalışmamızda nötropeniye giren hastaların NLO ortalamaları (2,4±1,2) ile girmeyenlerin NLO ortalaması (2,6±1,3) arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,071) (Tablo 6.21). Benzer şekilde nötrofil/lenfosit oranı 3’ün altında ve üstünde olan hastalar arasında nötropeni gelişim riski açısından fark izlenmemiştir (p=0,448).
56 8.SONUÇ VE ÖNERİLER
Bu çalışmada ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi, ve düşük bazal beyaz küre sayısının ve 2 veya daha fazla komorbidteye sahip olmanın kemoterapi rejiminden bağımsız olarak tedavi ilişkili nötropeni riskini artırdığı gösterilmiştir.
Kemoterapi dozunun vücut yüzey alanına göre hesaplanması nedeniyle, zayıf hastalar birim vücut ağırlığı başına daha yüksek doz ilaç almaktadırlar. Bu durum zayıf hastalarda yan etki sıklığında artışa neden olurken, obez hastalarda ise tedavinin yeterliliği konusunu tartışmaya açmaktadır. Kemoterapi dozu hesaplanmasında vücut ağırlığına göre düzeltmeyi içeren yeni standardizasyon yöntemleri geliştirilmelidir.
Hastaların hiçbirinde ilaç metabolizmasında rol alan sistem (hepatik,renal) yetersizliği olmamasına rağmen, toplam komorbidite sayısı ile nötropeni riski arasında ilişki saptanmıştır. Komorbidite durumu, tedavi seçimi yapılırken göz önüne alınması gereken faktörlerden biri olmalıdır.
Kemoterapi küründen bir gün önce tam kan sayımı ile beyaz küre sayısının değerlendirilmesi bir çok merkezde standart uygulama haline gelmiştir. Bu çalışmada kemoterapiye başlanmadan önceki beyaz küre sayısının da nötropeni riski ile yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu durum kemoterapinin kemik iliği üzerindeki kümülatif toksisitesinin önemini ortaya koymaktadır.
Nötropeniyi önlemek amacıyla profilaktik koloni stimüle edici faktör kullanımı ilkeleri Amerikan ve Avrupa kılavuzlarında belirtilmiştir. Bu kılavuzlar daha çok tedavi ilişkili risk faktörler üzerine yoğunlaşmaktadır. Bu çalışmanın, hasta ilişkili risk faktörlerinin daha ayrıntılı bir şekilde kılavuzlarda yer almasını sağlayacak kontrollü prospektif çalışmalar için yol gösterici olacağı düşünülmektedir.
57 KAYNAKLAR
1. M., T., Kanserin Dünya ve Ülkemizdeki Önemi, Hastalık Yükü ve Kanser Kontrol Politikaları.
Türkiye 'de Kanser Kontrolü, 2009. Ankara:2009: p. 5-7.
2. Hayat, M.J., et al., Cancer statistics, trends, and multiple primary cancer analyses from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Oncologist, 2007. 12(1): p. 20-37.
3. Bonadonna, G., et al., 30 years' follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study. BMJ, 2005. 330(7485): p. 217.
4. Hryniuk, W. and M.N. Levine, Analysis of dose intensity for adjuvant chemotherapy trials in stage II breast cancer. J Clin Oncol, 1986. 4(8): p. 1162-70.
5. Wood WC, B.D., Korzun AH Dose and dose ntensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node-positive breast carcinoma. N EnglJ Med, 1994. 330: p. 1253–9.
6. Bonadonna, G., et al., Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med, 1995. 332(14): p.
901-6.
7. Budman DR, B.D., Cirrincione CT, Henderson IC, Wood, W.R. WC, Ferree CR, Muss HB, Green MR, Norton L, Frei, and E. 3rd, Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst, 1998. 90( 16): p. 1205–1211.
8. Chirivella I, B.B., Insa A, Perez-Fidalgo A, Magro A, and G.-G.E. Rosello S, Martin P, Bosch A, Lluch A Optimal delivery of anthracycline-based chemotherapy in the adjuvant setting improves outcome of breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat, 2009. 114(3): p. 479-484.
9. Kwak LW, H.J., Olshen RA, Horning SJ, Prognostic significance of actual dose intensity in diffuse large-cell lymphoma: results of a tree-structured survival analysis. J Clin Oncol 1990.
1990;8: p. 963–77.
10. Lepage E, G.C., Haioun C, et al Prognostic significance of received relative dose intensity in non- Hodgkin’s lymphoma patients: application to LNH-87 protocol. The GELA. (Groupe d’Etude des Lymphomes del’Adulte). Ann Oncol, 1993. 1993;4: p. 651–6.
11. J, C., Chemotherapy dose reduction and delay inclinical practice: evaluating the risk to patient outcome in adjuvant chemotherapy for breast cancer. Eur J Cancer, 2000. 2000;36(Suppl. 1):
p. S11–4.
12. Mayers C, P.T., Tannock IF Analysis of the prognostic effects of inclusion in a clinical trial and of myelosuppression on survival after adjuvant chemotherapy for breast carcinoma. Cancer, 2001. 2001;91: p. 2246–57.
13. Dupont WD, P.D., Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med, 1985. 1985 Jan 17;312(3): p. 146-51.
14. M., L., Breast Cancer. Longo L, Kasper DL, Fauci A, Hauser S, Jameson L, Loscalzo J. Harrison's Principles of Internal Medicine. USA., 2012. 2012: p. 754-763.
15. Lozano, R., et al., Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 2012. 380(9859): p. 2095-128.
16. Jemal, A., et al., Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011. 61(2): p. 69-90.
17. Parkin, D.M., et al., Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005. 55(2): p. 74-108.
18. Society, A.C., Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta GACS,2012.
58 19. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative, G., Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet, 2005. 365(9472): p. 1687-717.
20. Siegel, R., et al., Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin, 2011. 61(4): p. 212-36.
21. Ferlay J, A.P., Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle and P, Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol. 2007;18: p. 581–92.
22. Jemal, A., et al., Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin, 2006. 56(2): p. 106-30.
23. Eser, S., et al., Cancer incidence rates in Turkey in 2006: a detailed registry based estimation.
Asian Pac J Cancer Prev, 2010. 11(6): p. 1731-9.
24. HB, M., Breast Cancer and Differantial Diagnosis of Benign Lesions.Goldman L, Ausiello D.
Cecil Medicine. USA, 2008. 2008: p. 1501-1510.
25. Gunhan-Bilgen, I., E.E. Ustun, and A. Memis, Inflammatory breast carcinoma:
mammographic, ultrasonographic, clinical, and pathologic findings in 142 cases. Radiology, 2002. 223(3): p. 829-38.
26. Parthasarathy, V. and U. Rathnam, Nipple discharge: an early warning sign of breast cancer.
Int J Prev Med, 2012. 3(11): p. 810-4.
27. Preece, P.E., et al., Importance of mastalgia in operable breast cancer. Br Med J (Clin Res Ed), 1982. 284(6325): p. 1299-300.
28. Pruthi, S., Detection and evaluation of a palpable breast mass. Mayo Clin Proc, 2001. 76(6): p.
641-7; quiz 647-8.
29. Smith, R.L., S. Pruthi, and L.A. Fitzpatrick, Evaluation and management of breast pain. Mayo Clin Proc, 2004. 79(3): p. 353-72.
30. Stein, L. and M. Chellman-Jeffers, The radiologic workup of a palpable breast mass. Cleve Clin J Med, 2009. 76(3): p. 175-80.
31. Aebi, S., et al., Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2011. 22 Suppl 6: p. vi12-24.
32. Barlow, W.E., et al., Performance of diagnostic mammography for women with signs or symptoms of breast cancer. J Natl Cancer Inst, 2002. 94(15): p. 1151-9.
33. Bluemke, D.A., et al., Magnetic resonance imaging of the breast prior to biopsy. JAMA, 2004.
292(22): p. 2735-42.
34. Fischer, U., L. Kopka, and E. Grabbe, Breast carcinoma: effect of preoperative contrast-enhanced MR imaging on the therapeutic approach. Radiology, 1999. 213(3): p. 881-8.
35. Edge SB, B.D., Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A, AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer; 2010.
36. Theriault, R.L., et al., Breast cancer, version 3.2013: featured updates to the NCCN guidelines.
J Natl Compr Canc Netw, 2013. 11(7): p. 753-60; quiz 761.
37. Beslija, S., et al., Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2009. 20(11): p. 1771-85.
38. Arriagada, R., et al., Conservative treatment versus mastectomy in early breast cancer:
patterns of failure with 15 years of follow-up data. Institut Gustave-Roussy Breast Cancer Group. J Clin Oncol, 1996. 14(5): p. 1558-64.
39. Clarke M, C.R., Derby S, Effect of radiotherapy at of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an owerview of the randomized trials. Lancet. 2005;366: p. 2087-2106.
40. Fisher, B., et al., Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med, 2002. 347(16): p. 1233-41.
41. Veronesi, U., et al., Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med, 2002.
347(16): p. 1227-32.
59 42. Morrow, M., Breast conservation and negative margins: how much is enough? Breast, 2009.
18 Suppl 3: p. S84-6.
43. Werkhoven, E., et al., Nomogram to predict ipsilateral breast relapse based on pathology review from the EORTC 22881-10882 boost versus no boost trial. Radiother Oncol, 2011.
100(1): p. 101-7.
44. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative, G., et al., Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet, 2011. 378(9804): p.
1707-16.
45. Senkus, E., et al., Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2013. 24 Suppl 6: p. vi7-23.
46. Aydıner A, T.E., Aykan F, Meme Kanseri Tanı-Tedavi-Takip İstanbul Konsensusu. 2006, İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri.
47. Allred, D.C., et al., NCCN Task Force Report: Estrogen Receptor and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer by Immunohistochemistry. J Natl Compr Canc Netw, 2009. 7 Suppl 6:
p. S1-S21; quiz S22-3.
48. Hammond, M.E., et al., American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol, 2010. 28(16): p. 2784-95.
49. Wang, S., et al., Laboratory assessment of the status of Her-2/neu protein and oncogene in breast cancer specimens: comparison of immunohistochemistry assay with fluorescence in situ hybridisation assays. J Clin Pathol, 2000. 53(5): p. 374-81.
50. Gianni, L., et al., Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2011. 12(3): p. 236-44.
51. Perez, E.A., et al., Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol, 2011. 29(25): p. 3366-73.
52. Slamon, D., et al., Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2011.
365(14): p. 1273-83.
53. Moja, L., et al., Trastuzumab containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 4: p. CD006243.
54. Group., E.B.C.T.C., Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer: An overview of 61 randomized trials among 28,896 women. N Engl J Med. 1988;319: p. 1681–1692.
55. Group, E.B.C.T.C., Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomised trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet 1992;339:1–15: p. 71-85.
56. Group, E.B.C.T.C., Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet Oncol. 1998;352: p. 930–942.
57. Conference, N.C., Adjuvant chemotherapy for breast cancer. JAMA. 1985;254: p. 3461–3463.
58. Conference, N.C., Treatment of early-stage breast cancer. JAMA. 1991;265: p. 391–395.
59. Practice, T.S.C.o.C., Adjuvant systemic therapy for women with nodenegative breast cancer:
Guidelines for the care and treatment of breast cancer. Can Med Assoc J. 1998;158(suppl 3):
p. S43–S51.
60. Practice, T.S.C.o.C., Guidelines for the care and treatment of breast cancer: Adjuvant systemic therapy for women with node-positive breast cancer. Can Med Assoc J 1998;158 (suppl 3): p.
S52–S64.
