Inicialmente a síndrome linfoproliferativa autoimune era composta por uma única desordem monogênica que impactava a apoptose mediada por FAS, mas o grupo apresentou uma expansão importante na última década e agora inclui: a síndrome de deficiência de caspase 8 (CEDS), a deficiência da formação do domínio de morte de FAS (FADD), a síndrome proliferativa associada ao RAS (RALD), as mutações somáticas em NRAS e KRAS, a síndrome proliferativa autoimune de Dianzani (DALD) e a recém descrita deficiência de proteína quinase C delta (PRKCD) (OLIVEIRA, 2013).
4.12.1 Deficiência de caspase 8 (CEDS)
As caspases são proteínas intracelulares sinalizadoras que participam da ativação linfocitária e da via de apoptose após a ligação entre FAS e FASL. São descritas pelo menos doze tipos diferentes de caspases nos mamíferos (NICHOLSON; THORNBERRY, 1997).
Chun et al. (2002) descreveram o caso de dois irmãos que apresentavam o fenótipo de ALPS além de preencher critérios para imunodeficiência comum variável (ICV). Notavelmente foi observada uma mutação autossômica recessiva no gene que codifica a caspase 8 (CASP8) desses pacientes e assim se diagnosticou uma nova entidade clínica (CEDS). Os indivíduos homozigotos para a mutação em CASP8 manifestam defeitos na apoptose com impacto na homeostase do sistema imune e diferentemente dos pacientes com ALPS exibem um defeito de ativação de linfócitos T, B e NK resultando imunodeficiência celular e humoral. Surpreendentemente a mesma mutação resultou em letalidade embrionária nos exemplos murinos observados, em seres humanos as similaridades entre a caspase 8 e a caspase 10 podem justificar a forma pela qual essa mutação é compatível com a vida.
Clinicamente essas crianças apresentam infecções sino pulmonares de repetição, acometimento muco-cutâneo por herpes vírus, baixos títulos de imunoglobulinas apesar de valores elevados de linfócitos e resposta insuficiente aos polissacarídeos.
Além de exibirem um perfil consistente com uma imunodeficiência celular e humoral, esses pacientes também manifestam linfonodomegalia com pronunciado acúmulo de linfócitos, defeito in vitro da apoptose, elevações discretas nos títulos de DNT e discretos sintomas de autoimunidade.
A linfoproliferação tende a regredir com a idade e os pacientes evoluem bem em uso de imunoglobulinas venosas e aciclovir profilático. A perda de função de caspase 8 nos linfócitos resulta em maiores índices de linfomas de células B principalmente na ausência de p53 evidenciando o papel dessa caspase na manutenção da integridade genômica e supressão tumoral (HAKEN et al., 2012).
4.12.2 Deficiência da formação do domínio de morte de FAS (FADD)
A proteína FADD apresenta múltiplos papéis na sinalização molecular. É considerada uma molécula adaptadora que conecta a superfície de FAS com as caspases durante a apoptose. Tem como função o estímulo após o reconhecimento antigênico e é necessária para a imunidade celular antiviral (BALACHANDRAN et al., 2007; PARK et al., 2005).
Em 2010, ocorreu a primeira descrição da deficiência de FADD em quatro membros de uma família consanguínea. A mutação autossômica recessiva identificada resultava em infecções pneumocócicas invasivas e hipoesplenismo funcional. Clinicamente os doentes com essa mutação apresentavam repetidos quadros febris, encefalopatia e disfunção hepática associada às infecções virais. Elevações nas células DNT, defeito na apoptose de linfócitos e elevações dos marcadores de ALPS foram identificadas em apenas um paciente. Ao contrário de CEDS, esse grupo não exibe esplenomegalia ou linfadenopatia. Ao se analisar todas as funções de FADD torna-se claro o amplo espectro de manifestações clínicas observadas nessa família (BOLZE et al., 2010).
4.12.3 Síndrome proliferativa associada ao RAS (RALD)
A subfamília p21 RAS (NRAS, KRAS e HRAS) consistem em pequenas GTPases que regulam a proliferação celular, a organização do citoesqueleto e outras vias sinalizadoras do corpo humano. Mutações somáticas em RAS estão presentes em 30% dos cânceres em humanos (MALUMBRES; BARBACID, 2003).
Mutações germinativas de KRAS e HRAS já foram descritas como causadoras de doenças que cursam com atraso importante do desenvolvimento neuropsicomotor tais como Síndrome de Noonan e de Costello. Ainda não haviam sido descritas mutações em NRAS até 2007 quando pesquisadores demonstram que pacientes com fenótipo clínico de ALPS incluindo maior predisposição a malignidades podem possuir uma mutação germinativa heterozigótica no oncogene NRAS que não interfere com a apoptose mediada por FAS (OLIVEIRA et al., 2007). As células com o defeito genético em NRAS apresentam um importante defeito da fase intrínseca da apoptose que somente é observado após a retirada de IL2 no meio de cultura.
Os autores sugerem o uso do termo RALD para essa nova entidade clínica. A mutação resulta em um ganho de função de NRAS e difere das mutações em outras proteínas da família p21 já que não resulta em déficits do desenvolvimento e somente defeitos imunológicos específicos. A mutação perturba a ligação entre RAS e as proteínas GTPases diminuindo a atividade dessas em 300x. O aumento da ligação entre NRAS e GTP amplifica a sinalização de RAF/MEK/ERK o que suprime a proteína pró- apoptótica BIM e atenua a via intrínseca da apoptose mediada pelas mitocôndrias (OLIVEIRA et al., 2007).
Clinicamente os pacientes com RALD possuem linfadenopatia discreta, esplenomegalia importante e fenômenos autoimunes. Laboratorialmente exibem monocitose, valores discretamente aumentados de DNT, níveis normais de sFASL e IL-10 e ausência de defeito na apoptose mediada por FAS. O número total de linfócitos pode estar normal ou modestamente aumentado. Os autoanticorpos FAN, FR, antifosfolípides, anticardiolipina, antiplaquetários, antineutrófilos e anti-hemoglobinas são tipicamente positivos. As anormalidades no compartimento mielóide como
monocitose crônica e persistente mimetizam a leucemia mielomonocítica juvenil. A incidência de malignidade nesse grupo não pode ser estabelecida pelo fato da amostra de pacientes ser reduzida.
Os achados histopatológicos são distintos dos de ALPS e incluem plasmocitose policlonal inespecífica com folículos secundários reativos e ausência de expansão paracortical com depósito de DNT.
Recentemente alguns pacientes com mutações somáticas em KRAS, gene homólogo ao NRAS, foram identificados como portadores de fenótipo similar aos pacientes com ALPS. Esses pacientes exibiam fenômenos de autoimunidade, esplenomegalia maciça, linfonodomegalia discreta e desregulação na homeostase linfocitária com valores normais ou discretamente elevados de DNT. A mutação ativadora de KRAS prejudica a via intrínseca da apoptose de células T através da supressão da proteína pró-apoptótica BIM. Assim como nos pacientes com mutação em NRAS os ensaios de apoptose somente estão alterados na depleção de IL-2 (NIEMELA et al., 2011; TAKAGI et al., 2011).
4.12.4 DALD- Síndrome proliferativa autoimune de Dianzani
A síndrome linfoproliferativa de Dianzani (DALD) é uma variante de ALPS que cursa com sintomas autoimunes hematológicos e sistêmicos, linfonodomegalia, esplenomegalia e níveis normais de DNT, IL-18 e IL-10. Ao contrário dos pacientes com ALPS que apresentam doenças autoimunes praticamente restritas às linhagens sanguíneas, esses pacientes cursam com maiores índices de doenças autoimunes tais como diabetes tipo I e esclerose múltipla. Isso evidencia que mutações em FAS podem resultar em diversos fenótipos de doenças autoimunes.
A herança de DALD parece ser heterogênea e vários genes estão implicados na sua gênese. Alterações genéticas acumuladas são necessárias para que os pacientes manifestem a doença. Além disso, os pacientes que apresentam herança de transmissão paterna possuem frequência aumentada para sintomas de autoimunidade enquanto o grupo que apresenta herança materna exibe elevação da
incidência de malignidades. Esses dados corroboram a heterogeneidade dos defeitos envolvidos nos pacientes com DALD (DIANZANI et al., 2003).
4.12.5 Deficiência de proteína quinase C delta (PKCδ)
A família de proteínas quinases C (PKC) de mamíferos compreende 10 isoenzimas agrupadas em três classes: convencional (α, e, alternativamente, I e II), recente ( , , /L, ) e atípica ( , / ). São importantes na regulação da proliferação de linfócitos B e na manutenção da autotolerância. Em um estudo conduzido em 2013 foi evidenciado que mutações homozigóticas nesse gene (PRKCD) resultam em uma síndrome clínica muito parecida com ALPS. Os pacientes exibem linfoproliferação, deficiência de linfócitos B, infecções de repetição, sintomas graves de autoimunidade além de deficiência de NK com infecção crônica por vírus Epstein Barr. Laboratorialmente apresentam redução importante de linfócitos B CD19 e de linfócitos B de memória (KUEHN et al., 2013; SALZER et al., 2013).
FIGURA 8 - Relação entre ALPS, RALD e CEDS
Diagrama de Venn demonstrando as relações entre ALPS, RALD e CEDS. ALPS: síndrome linfoproliferativa autoimune; CEDS: síndrome de deficiência de caspase 8; JMML: leucemia mielomonocítica juvenil; RALD: síndrome linfoproliferativa associada ao RAS.
Adaptado: Fleisher e Oliveira, 2012, p.613.