3. GEREÇ ve YÖNTEM
3.3. İstatistiksel Yöntem
İstatistiksel değerlendirme ‘’Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 16.0 for Windows’’ programı kullanılarak gerçekleştirildi. İstatistiksel analizler gruplar arası tek yönlü ANNOVA ve kikare testi ile parametrik olarak değerlendirildi. İstatistiksel anlamlılık olarak p<0.05 anlamlı kabul edildi.
4. BULGULAR
Çalışmaya dahil edilen 200 olgunun ortalama gestasyon haftaları 30,5±4,14 (24-41) hafta ve ortalama doğum kiloları 1626±812(470-4010) gramdı (Tablo 3). Olguların çoğu solunum desteği almıştı. Hastane yatışları boyunca oksijen desteği alan 139 olgu non-invaziv solunum desteği alan 146 olgu invaziv mekanik ventilatör desteği alan 118 olgu vardı. Olguların demografik ve klinik özellikleri tabloda özetlenmiştir (Tablo )
Tablo 3: Çalışmaya alınan olguların demografik ve klinik özellikleri
Gestasyonel Yaş 30,5±4,14 (24-41) hafta
Doğum kilosu 1626±812(470-4010) gr Cinsiyet Kız/Erkek 105/95 Solunum Desteği O2 139/61 CPAP 146/54 MV 118/82 Surfaktan 78/122
Çalışmamızda olguların yaklaşık % 82.5’i prematüre iken PM olguların büyük kısmı prematüre ve bronkopulmoner displazili olgulardan oluşmaktaydı (n:111).
Konjenital kalp hastalığı tanısıyla profilaksiye alınan olgu sayısı 49 idi. Bu olguların 14 tanesi hem prematürite ve hem de kalp hastalığı tanısıyla izlenmişti. Bu grupta 28 olgu siyanotik kalp hastalığı tanısıyla, 7 olgu da kalp yetmezliği tedavisi alan asiyanotik kalp hastalığı tanısıyla palivizumab endikasyonu almıştı.
Klinik tanılarına göre olguların dağılımı Tablo 4’ de gösterilmiştir.
Tablo 4: Olguların tanılarına göre değerlendirilmesi
N Yüzde
Prematüre 40 20
Prematüre ve BPD 111 55,5
Prematüre ve Kalp hastalığı 14 7
Siyonotik Kalp Hastalığı 28 15
Asiyonotik Kalp Hastalığı 7 3,5
Çalışmaya alınan olguların genel olarak palivizumaba uyumluluk oranı % 67.5 olarak bulundu. Bu oran prematürelerde % 67.5 iken konjenital kalp hastalığı olan olgularda % 65.7 olarak değerlendirildi.
Olguların palivizumaba olan uyumları Tablo 5 de gösterilmiştir. (p: 0,901)
Tablo 5: Olguların tanılarında göre uyum oranlarının değerlendirilmesi
Tanı Uyum var Uyum yok Toplam
PM 27 (%67,5) 13 (%32,5) 40 (%100) PM+BPD 74 (%66.7) 37 (%33.3) 111 (%100) PM+KH 11 (%78.6) 3 (%21.4) 14 (%100) SKH 18 (%64,3) 10 (%35.7) 28 (%100) AKH 5 (%71.4) 2 (%28.6) 7(%100) Toplam 135 (%67.5) 65 (%32.5) 200 (%100) P 0,901
Çalışmaya alınan hastalar gestasyon haftalarına göre değerlendirildiğinde en yüksek uyum 32-37 hafta arasında gestasyon haftası olanlarda % 77.8 ile saptanırken gruplar arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı
Tablo 6: Olguların Doğum Haftalarına göre uyum oranlarının değerlendirilmesi
GH Uyum var Uyum yok Toplam
< 28 hafta 66 (%70,2) 28 (%29.8) 94 28-32 hafta 43 (%63,2) 25 (%36,8) 68 32-37 hafta 7(%77.8) 2(%22.2) 9 >37 hafta 19(%65.5) 10(%34.5) 29 Toplam 135 (%67.5) 65 (%32.5) 200 P değeri 0,714 26
Şekil 2: Olguların Doğum Haftalarına göre uyum oranlarının değerlendirilmesi Çalışmaya alınan hastalar doğum ağırlıkları 1000 gramın altı 1000- 1500 gr 1500-2000 gr 2000-2500gr ve 2500 gram üstü olarak 5 gruba ayrıldı. Bu grupların palivizumaba uyumları arasında fark bulunmadı (p:0.302) (Şekil 3).
Şekil 3: Olguların Doğum ağırlığına göre uyum oranlarının değerlendirilmesi
Olgular palivizumab dozlarına göre değerlendirildiğinde 2. doza uyumları % 86 oranında en tüksek saptanmışken 3. Dozdan itibaren uyumun azaldığı ve 5. Dozda en düşük orana indiği gözlendi (Şekil 4)
66 43 7 19 28 25 2 10 0 10 20 30 40 50 60 70
< 28 hafta 28-32 hafta 32-37 hafta >37 hafta
Uyum var Uyum yok 69,5 74,6 57,8 76,4 60 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 <1000 gr 1000-1500 gr 1500-2000 gr 2000-2500 gr >2500 gr Seri 1 27
Şekil 4: Palivizumab dozuna göre olguların uyum oranlarının değerlendirilmesi Tablo 7: Olguların Cinsiyetlerine göre uyum oranlarının değerlendirilmesi
Uyum var Uyum yok Toplam
Erkek 72 (%68.6) 33 (%31.4) 105
Kız 63 (%66.3) 32 (%33.7) 95
Toplam 135 65 200
P değeri
Olguların cinsiyetlerinin uyum oranlarına etkisi değerlendirildiğinde erkek olguların uyumunun % 68.6 kız olguların uyumunun % 66.3 olduğu gözlendi uyum açısından istatistiksel fark saptanmadı (p: 0,764)
Tablo 8: Olguların İzlendikleri Yere göre uyum oranlarının değerlendirilmesi
Hastane dışından palivizumab profilaksisi için yönlendirilen olgularla hastanemizde izlenerek palivizumab profilaksisi başlanan olgular değerlendirildiğinde uyum açısından fark saptanmadı. (p: 0,296 )
84,5 86 82,5 78 70 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
1. doz 2. doz 3. doz 4. doz 5. doz
Seri 1
Uyum var Uyum yok Toplam
EUTF 105(%69.5) 46 (%30,5) 151
EUTF dışı 30 (%61,2) 19 (%38,8) 49
Toplam 145 55 200
P değeri 0,296
Tablo 9: Olguların CPAP desteğine göre uyum oranlarının değerlendirilmesi
Uyum var Uyum yok Toplam
CPAP var 99 (%67.8) 47 (%32.2) 14
CPAP yok 36 (% 66.7) 18 (%33.3) 54
Toplam 135 65 200
P değeri 0,867
Tablo 10: Olguların Mekanik Ventilatör Desteğine göre uyum oranlarının değerlendirilmesi
Uyum var Uyum yok Toplam
MV var 80 (%67,8) 38 (% 32.2) 118
MV yok 55 (% 67.1) 27(%32.9) 82
Toplam 135 65 20
P değeri 1,00
CPAP ve Mekanik Ventilatör desteği verilmiş ve verilmemiş bebekler karşılaştırıldığında profilaksiye uyum oranları arasında fark saptanmadı (p: 1,00)
5. TARTIŞMA
Alt solunum yolu enfeksiyonlarında etiyoloji yasa göre farklılık gösterir. Çocuklarda alt solunum yolu enfeksiyonlarına sıklıkla virüsler yol açmaktadır. Bronşiolit hayatın ilk iki yılında en sık görülen alt solunum yolu enfeksiyonudur. Viral pnömoni etkenlerinin çocukluk çağında ve erişkin dönemde görülme sıklıkları da genellikle farklılık gösterir⁸⁹ . Çocukluk yas grubunda akut alt solunum yolu enfeksiyonu etkeni olarak en sık bildirilen virüsler; RSV, parainfluenza virüs tip 1, 2, 3, influenza A ve B virüsleri ve adenovirüslerdir. Solunum yolu enfeksiyonu yapan virüslerden özellikle RSV 2 yaş altındaki süt çocuklarında ASYE’ nin en önemli sebebidir. Bu yaş grubunda yaşamlarının ilk yılında bebeklerin hemen hemen yarısı ikinci yılın sonunda da neredeyse tamamı RSV ile karşılaşmaktadır. RSV nedenli ASYE mevsimsel olarak ekim-mayıs aylarında sık görülmekte ve en sık 3–6 aylık süt çocuklarını etkilemektedir ⁹⁰‒⁹³
ABD’de RSV nedenli ASYE sonucunda yıllık hastaneye yatış 125.000 civarındadır⁹⁰ . Beş yıllık prospektif olarak 24 aydan küçük bebeklerde yapılan CDC destekli geniş bir çalışmada laboratuvar olarak kanıtlanmış RSV enfeksiyonu nedeniyle hastaneye yatan bebeklerde genel sıklığın 5.2/1000 olduğu, yaşa göre dağılımda en büyük grubu yaşı bir aydan küçük bebeklerin (25.9/1000) oluşturduğu saptanmıştır. Hastaneye yatırılan bebeklerin % 44’ü iki ayın altında olup (17.9/1000) çoğunun (%79) önceden sağlıklı olduğu görülmüştür. RSV nedeniyle hastaneye yatırılan bebekler içinde 30 haftadan erken doğan bebeklerin oranı sadece %3 iken; zamanında doğan bebeklere (5.5/1000) göre yatış oranlarının üç kat fazla olduğu (18.9/1000), 37 haftadan küçük bebeklerin hastaneye yatış oranlarının ise (4.6/1000) zamanında doğan bebeklerle benzer olduğu saptanmıştır¹⁹. Bu çalışma aslında RSV’den korunmada sadece risk altındaki gruplarla değil, çok geniş bir grupla karşılaştığımızı, genel enfeksiyon kontrol ve hijyen önlemlerinin çok önemli olduğu ve bu küçük bebekleri koruyabilecek RSV aşılarının ve aşılama stratejilerinin geliştirilmesi gerektiğini de göstermiştir.
RSV enfeksiyonunun prognozu sağlıklı çocuklarda daha iyi iken kalp, akciğer, immun sistem hastalığı olanlarda daha kötü seyretmekte, mortalite ve morbiditesi belirgin olarak yüksek olmaktadır. RSV nedenli ASYE 30
sebebiyle hastaneye yatırılan hastalarda mortalite sağlıklı çocuklarda %0,5–1 iken bu oran doğumsal kalp hastalarında %3–33, akciğer hastalığı olanlarda ise %44 olarak bildirilmektedir⁹⁰‒⁹².
RSV profilaksisinde RSV riskini azaltan en basit ve ucuz yöntem iyi el hijyeni ve temasın önlenmesidir. Kalabalıktan kaçınmak, pasif sigara içişini önlemek, kreş, yuva gibi ortamlarda hijyen kontrolüne dikkat etmek, sık sık el yıkamak ve bu bilgiyi ve alışkanlıkları küçük çocuğu olan ailelere özellikle yerleştirmek önemlidir. Bunun yanında RSV profilaksisinde yüksek riskli bebeklerin korunmasında palivizumab önemli rol oynamaktadır. Palivizumab profilaksisi ile RSV enfeksiyonu olan 2 yaş altı riskli bebeklerin hastaneye yatış ve hastaneye yatan olgularda da yoğun bakım ihtiyacında belirgin azalma gözlenmiştir. Tüm dünyada yaygın olarak palivizumab uygulanmaktadır.
Her ülkenin RSV epidemiyolojisine uygun olarak yılın belli sezonlarında ve doz aralığında RSV profilaksi uygulaması mevcuttur. Türkiye’de de dünyadaki uygulamalara benzer şekilde Türk Neonatoloji Derneği ve Sağlık Bakanlığı önerileri doğrultusunda her yıl Ekim-Mayıs ayları arasında yüksek riskli bebeklerde toplam 5 doz olacak şekilde Palivizumab ile RSV profilaksisi uygulanmaktadır.
Palivizumab profilaksi uygulamasında; olgulara uygun zamanda uygun doz ve aralıklarla palivizumab uygulaması çok önemli bir gerekliliktir. Yapılan çalışmalarda doza bağlı olarak titreler 2. Dozda 55,5 µg/mL, 5. Dozda 90,8 µg/mL olarak saptanmıştır. Bazı çalışmalarda beş toplam dozun hepsinin alınmasına rağmen antikor düzeylerinin olguları yoğun bakım yatışından koruyucu olarak öngörülen titre olan 92,4 µg/mL’nin altında gözlenmiştir⁹⁵ ⁹⁶. Yapılan bir çalışmada ASYE nedeniyle hastanede yatırılarak izlenen Palivizumab uygulanan ve uygulanmayan hasta grupları karşılaştırıldığında, Palivizumab uygulanan hastaların; hastanede kalış süresinin, oksijen desteği süresinin daha az olduğu, orta/ağır ASYE ile daha az süre hastanede yattığı, yoğun bakıma yatış oranının daha düşük olduğu gözlenmiştir. Ancak bu bebeklerin; mortalite oranları, mekanik ventilasyon gereksinimi veya süresi, RSV-dışı hospitalizasyon veya otitis media açısından fark olmadığı görülmüştür⁹⁷.
Riskli bebeklerde Palivizumab profilaksisinin yararlanımının önündeki en önemli engel de belirli aralıklarla yapılması gereken bu farmakolojik uygulamaya gösterilen uyumsuzluktur. Yapılan çeşitli çalışmalarda palivizumaba uyum % 25 gibi düşük değerlerden ile % 100 gibi tam uyuma kadar değişkenlik göstermektedir⁹⁸‒¹⁰¹.
Çalışmamızda Palivizumaba genel uyumluluk % 67.5 olarak izlendi. 5003 hastada yapılan benzer çalışmada uyum oranı % 38 saptanırken⁹⁸, porto rikoda yapılan 868 hastalı başka bir çalışmada en az bir doz alan hasta oranı % 71 olarak bulundu⁹⁹. Hampp ve arkadaşları 2004 -2005 yılları arasında 4 doza uyumları değerlendirildiği çalışmada oranın % 67,9 olarak bulunduğu fakat doz sayısının 5’E çıktığında bu oranın % 41.3 olduğu gözlendi¹⁰⁰. Diehl ve arkadaşları 2006-2007 yılları arasında RSC profilaksi uyumunun % 29.8 olduğunu gözlemlenmiştir¹⁰¹.
Yenidoğan döneminde RSV enfeksiyonu açısından yüksek riskli bebekler prematüre doğum (29 hafta 1000 gram altı) bronkopulmoner displazi tanılı olmak ve konjenital kalp hastalığı tanısı almış olarak sayılabilir.
Çalışmamıza 200 hasta alındı Palivizumab profilaksisi uygulanan hastaların büyük çoğunluğu Prematüre tanısı ile izlenen olgulardı. Bu oran hasta grupları (prematüre/Prematüre + BPD/ Prematüre+ KH/ SKH/AKH) arasında benzer olarak gözlendi. Porto rikoda yapılan çalışmada palivizumab 5 dozunu da alan olgulardan 32 GH öncesinde doğanlarda uyumun % 27 KKH olan hastalarda % 31 ve BPD olan hastalarda %47 olarak gözlenmiştir. Hampp ve arkadaşları 32. Gestasyon haftasından önce doğan olgularda palivizumab uyumunu % 33 olarak değerlendirmiştir¹⁰⁰.
Gestasyonel haftalarına ve doğum ağırlığına göre olgular değerlendirildiğinde erken doğumun ya da düşük doğum ağırlığında olmanın tedaviye uyuma etki etmediği gözlendi.
Olguların uyumlu oldukları doz sayısı incelendiğinde en düşük uyumun son dozda olduğu görüldü. Bu durumun tedavi rejiminin uzun olması nedeniyle son dozlara doğru katılımın azaldığı ve nisan mayıs aylarında uygulanan son dozun solunum yolu enfeksiyonlarının daha az görüldüğü ilk bahar mevsimine denk gelmesine bağlanabilir.
Diğer değişkenler açısından da değerlendirildiğinde erkek ya da kız cinsiyette olmanın palivizumaba uyum açısından bir değişikliğe yol açmadığı gösterilmiştir.
Yenidoğan dönemde yatış sürelerine etki eden en önemli faktörlerden bir tanesi olguların aldıkları solunum destekleridir. Olgular yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde yattıkları süre zarfında herhangi bir zamanda konvansiyonel mekanik ventilatör, non invaziv mekanik ventilatör ve serbest akım oksijen tedavisi almalarına göre değerlendirildiğinde almış oldukları tedavinin de olguların yatış sürelerine etki etmediği gösterildi.
Yenidoğan yoğun bakımda yatırılarak tarafımızca izlenen olgular doğdukları andan itibaren taburculuklarına kadar bebeklerin aileleri ile yakın temas kurulmakta ve olgular taburculuk sonrasında da uzun dönem poliklinik izlemlerine alınmaktadır. Bu nedenle bu olguların yoğun bakımda yattıkları merkez tarafından izlenmeleri ve RSV proflaksisine alınmaları uyum oranlarını arttırmaktadır. Ayrıca çalışmaya alınmadan önce RSV profilaksisi konusunda ayrıntılı bilgilendirilmeleri, hastaların belli günlerde toplanarak ayni durumdaki bebek aileleriyle görüşebilmeleri ve her kontrol öncesinde ailelere telefonla hatırlatma yapılması çalışmamızdaki yüksek uyum nedenlerinden olabilir. Hastanemiz dışından yönlendirilen olguların da uyum oranlarının benzer şeklide olması bu olguların ailelerinden doktor önerilerine uyum oranlarının yüksek olanlarının hastanemize başvurmasına bağlı olduğu yönünde yorumlanmıştır. Bu yönüyle genel hasta popülasyonumuzun uyum oranı dış merkezden yönlendirilen yüksek uyumlu hastalar kadar çıkması uzun dönem poliklinik izlemimizin de başarısını göstermektedir.
Sonuç olarak bu çalışmada yüksek riskli yenidoğanların respiratuvar sinsisyal virüs proflaksisine uyum açısından değerlendirdiğimiz çalışmamızda olguların toplam 5 doza olan tam uyumunun % 67.5 olarak yüksek düzeyde olduğu ve bu uyumun gestasyon haftası doğum ağırlığı endikasyonu açısından tanısı hastanemizden ya da dış merkezden yönlendirilmesi gibi değişkenlerden etkilenmediği saptanmıştır.
6. SONUÇLAR
1- Çalışmamıza 200 hasta alındı Palivizumab profilaksisi uygulanan hastaların büyük çoğunluğu Prematüre tanısı ile izlenen olgulardı
2- Çalışmamızda Palivizumaba genel uyumluluk %67.5 olarak izlendi 3- Bu oran hasta grupları (prematüre/Prematüre + BPD/ Prematüre+ KH/ SKH/AKH) arasında benzer olarak gözlendi
4- Olguların Gestasyonel Haftalarına göre karşılaştırıldığında uyum açısından istatistiksel fark saptanmadı
5- Olguların doğum ağırlığına göre uyumluluk açısından istatistiksel olarak fark saptanmadı
6- Olguların palivizumab dozlarına uyumları değerlendirildiğinde en düşük uyumun son dozda olduğu ve son dozlara doğru uyumun azaldığı gözlendi
7- Hastanemizde izlenmiş olan ve dış merkezden profilaksi açısından hastanemize yönlendirilen hastalar arasında istatistiksel fark saptanmadı.
8- Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesinde izlemlerinde Solunum desteği (MV,CPAP) alan ve almayan bebekler karşılaştırıldığında uyum oranları arasında fark saptanmadı
KAYNAKLAR
1. Yalaz M, Kültürsay N Respiratuar sinsisyal virus enfeksiyonu ve riskli bebeklerde palivizumab profilaksisi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2014; 57: 200-213
2. Healy CM. Immunization strategies to protect preterm infants. NeoReviews 2010; 11: e409-e418.
3. Blount RE, Morris JA, Savage RE. Recovery of cytopathogenic agent from chimpanzees with coryza. Proc Soc Exp Biol Med 1956; 92: 544- 549.
4. Collins PL, Graham BS. Viral and host factors in human respiratory syncytial virus pathogenesis. J Virol 2008; 82: 2040-2055.
5. Bawage SS, Tiwari PM, Pillai S, Dennis V, Singh SR. Recent advances in diagnosis, prevention, and treatment of human respiratory syncytial virus. Adv Virol 2013; 2013: 595768. doi: 10.1155/2013/595768.
6. McNamara PS, Smyth RL. The pathogenesis of respiratory syncytial virus disease in childhood. Br Med Bull 2002; 61: 13-28.
7. Stensballe LG, Ravn H, Kristensen K, Meakins T, Aaby P, Simoes EA. Seasonal variation of maternally derived respiratory syncytial virus antibodies and association with infant hospitalizations for respiratory syncytial virus. J Pediatr 2009; 154: 296-298.
8. Stensballe LG, Ravn H, Kristensen K, et al. Respiratory syncytial virus neutralizing antibodies in cord blood, respiratory syncytial virus hospitalization, and recurrent wheeze. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 398-403.
9. Brandenburg AH, Groen J, van Steensel-Moll HA, et al. Respiratory syncytial virus specific serum antibodies in infants under six months of age: limited serological response upon infection. J Med Virol 1997; 52: 97-104.
10. Aujard Y, Fauroux B. Risk factors for severe respiratory syncytial virus infection in infants. Respir Med 2002; 96: S9-S14.
11. Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF Jr, Wright PF, Griffin MR. Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus infection among children in Medicaid. J Pediatr 2000; 137: 865-870.
12. Sampalis JS. Morbidity and mortality after RSV-associated hospitalizations among premature Canadian infants. J Pediatr 2003; 143: S150-S156.
13. MacDonald NE, Hall CB, Suffin SC, Alexson C, Harris PJ, Manning JA. Respiratory syncytial viral infection in infants with congenital heart disease. N Engl J Med 1982; 307: 397-400.
14. Wang EE, Law BJ, Robinson JL, et al. PICNIC (Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada) study of the role of age and respiratory syncytial virus neutralizing antibody on respiratory syncytial virus illness in patients with underlying heart or lung disease. Pediatrics 1997; 99: E9.
15. Resch B, Manzoni P, Lanari M. Severe respiratory syncytial virus (RSV) infection in infants with neuromuscular diseases and immune deficiency syndromes. Paediatr Respir Rev 2009; 10: 148-153. 16. Paes B, Manzoni P. Special populations: do we need evidence from randomized controlled trials to support the need for respiratory syncytial virus prophylaxis? Early Hum Dev 2011; 87: S55-S58.
17. Lanari M, Prinelli F, Adorni F, et al. Italian Neonatology Study Group on RSV Infections. Maternal milk protects infants against bronchiolitis during the first year of life. Results from an Italian cohort of newborns. Early Hum Dev 2013; 89: S51-S57.
18. Hall CB, Weinberg GA, Iwane MK, et al. The burden of respiratory syncytial virus in- fection in young children. N Engl J Med 2009 360 588-598.
19. Hall CB, Weinberg GA, Blumkin AK, et al. Respiratory syncytial virus- associated hospitalizations among children less than 24 months of age. Pediatrics 2013; 132: e341-e348.
20. Blydt-Hansen T, Subbarao K, Quennec P, McDonald J. Recovery of respiratory syncytial virus from stethoscopes by conventional viral culture and polymerase chain reaction. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 164-165. 21. Kanra G, Tezcan S, Yilmaz G; Turkish National Respiratory Syncytial Virus (RSV) Team. Respiratory syncytial virus epidemiology in Turkey. Turk J Pediatr 2005; 47: 303-308.
22. Hacımustafaoğlu M, Celebi S, Bozdemir SE, et al. RSV frequency in children below 2 years hospitalized for lower respiratory tract infections. Turk J Pediatr 2013; 55: 130-139.
23. Turkish Neonatal Society. The seasonal variations of respiratory syncytial virus infections in Turkey: a 2-year epidemiological study. Turk J Pediatr 2012; 54: 216-222.
24. Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, et al. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 1545-1555.
25. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1501-1507.
26. http://www.uptodate. com/contents/respiratory-syncytial-virus-infection- clinical-features-and
diagnosis?source=search_result&search=rsv+bro nchiolitis&selectedTitl e=2%7E150 (Ulaşım tarihi 21.01.2014).
27. Resch B, Kurath S, Manzoni P. Epidemiology of respiratory syncytial virus infection in preterm infants. Open Microbiol J 2011; 5: 135-143. 28. Hervás D, Reina J, Yañez A, del Valle JM, Figuerola J, Hervás JA.
Epidemiology of hospitalization for acute bronchiolitis in children: differences between RSV and non-RSV bronchiolitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; 31: 1975-1981.
29. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and management of bronchiolitis. Pediatrics 2006; 118: 1774-1793.
30. Lenney W, Boner AL, Bont L, et al. Medicines used in respiratory diseases only seen in children. Eur Respir J 2009; 34: 531-551.
31. American Academy of Pediatrics. Respiratory syncytial virus. In: Pickering LK (ed). Red Book (29th ed): 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2012: 609.
32. Neovius K, Buesch K, Sandström K, Neovius M. Cost-effectiveness analysis of palivizumab as respiratory syncytial virus prophylaxis in preterm infants in Sweden. Acta Paediatr 2011; 100: 1306-1314.
33. Resch B, Sommer C, Nuijten MJ, et al. Cost-effectiveness of palivizumab for respiratory syncytial virus infection in high-risk children, based on long-term epidemiologic data from Austria. Pediatr Infect Dis J 2012; 31: e1-e8.
34. Chirico G, Ravasio R, Sbarigia U. Cost-utility analysis of palivizumab in Italy: results from a simulation model in the prophylaxis of respiratory syncytial virus infection (RSV) among high-risk preterm infants. Ital J Pediatr 2009; 35: 4.
35. Culley FJ, Pollott J, Openshaw PJ. Age at first viral infection determines the pattern of T cell-mediated disease during reinfection in adulthood. J Exp Med 2002; 196: 1381-1386.
36. Broughton S, Sylvester KP, Fox G, et al. Lung function in prematurely born infants after viral lower respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 1019-1024.
37. Piippo-Savolainen E, Korppi M. Wheezy babies-wheezy adults? Review on long-term outcome until adulthood after early childhood wheezing. Acta Paediatr 2008; 97: 5-11.
38. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999; 354: 541-545.
39. Régnier SA, Huels J. Association between respiratory syncytial virus hospitalizations in infants and respiratory sequelae: systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J 2013; 32: 820-826.
40. Escobar GJ, Masaquel AS, Li SX, Walsh EM, Kipnis P. Persistent recurring wheezing in the fifth year of life after laboratory-confirmed, medically attended respiratory syncytial virus infection in infancy. BMC Pediatr 2013; 13: 97-106.
41. Simoes EA, Groothuis JR, Carbonell-Estrany X, et al.; Palivizumab Long-Term Respiratory Outcomes Study Group. Palivizumab prophylaxis, respiratory syncytial virus, and subsequent recurrent wheezing. J Pediatr 2007; 151: 34-42.
42. Blanken MO, Rovers MM, Bont L; Dutch RSV Neonatal Network. Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze. N Engl J Med 2013; 36: 782-783.
43. Yoshihara S, Kusuda S, Mochizuki H, Okada K, Nishima S, Simões EA; C-CREW Investigators. Effect of palivizumab prophylaxis on subsequent recurrent wheezing in preterm infants. Pediatrics 2013; 132: 811-818.
44. Piedimonte G. Contribution of neuroimmune mechanisms to airway inflammation and remodeling during and after respiratory syncytial virus infection. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: S66-S74.
45. Piedimonte G, Hegele RG, Auais A. Persistent airway inflammation after resolution of respiratory syncytial virus infection in rats. Pediatr Res 2004; 55: 657-665.
46. Auais A, Adkins B, Napchan G, Piedimonte G. Immunomodulatory effects of sensory nerves during respiratory syncytial virus infection in rats. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285: L105-L113.
47. Committee on infectious diseases and bronchiolitis guidelines committee; Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics 2014; 134: e620-e638. 48. Groothuis J, Bauman J, Malinoski F, Eggleston M. Strategies for
prevention of RSV nosocomial infection. J Perinatol 2008; 28: 319-323. 49. Simon A, Müller A, Khurana K, et al. DSM RSV Paed Study Group.
Nosocomial infection: a risk factor for a complicated course in children with respiratory syncytial virus infection--results from a prospective