İstatistiksel Analiz

Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows 13,0 istatistik paket programı kullanıldı. Veriler ortalama±standart sapma, ortanca ve yüzdelikler olarak verildi. Olgulara ait verilerin dağılım kontrolleri Kolmogorov-Smirnov testi ile yapıldı. Normal dağılım gösteren verilerin ikili grup karşılaştırmasında Student t testi, normal dağılım göstermeyen verilerin ikili grup karşılaştırmasında Mann Whitney U testi, ikiden fazla grup karşılaştırmasında Kruskal-Wallis tek yönlü varyans analizi kullanıldı. Anlamlılık %95 güven aralığında, P<0,05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

4.BULGULAR

Çalışmaya ACR kriterlerini karşılayan 40 diz OA’lı hasta ve 10 sağlıklı gönüllü birey katıldı. Diz OA grubunu oluşturan bireylerin yaşları 45–75 arasında değişmekte idi ve ortalama yaş 59,12±7,45 olarak bulundu. Kontrol grubunu oluşturan bireylerin yaşları 40–65 arasında değişmekte idi ve ortalama yaş 48± 8,35 olarak saptandı. Her iki grubun yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p=000). Hasta grubunu 35 (%87,5) kadın, 5 (%12,5) erkek; kontrol grubunu 5 (%50) kadın, 5 (%50) erkek oluşturmaktaydı. Hasta grubunda şikayet süresi ortanca değeri 36 ay idi.

Tablo 4.1. Çalışmaya Katılan Gruplara Ait Demografik Veriler

Çalışma grubu Kontrol grubu

Yaş (Yıl) 59,12 ±7,40 48 ± 8,35 Erkek/Kadın 5 /35 5/5

Hastaların K-L radyolojik skorları tablo 4.2 de gösterilmektedir.

Tablo 4.2. Hasta grubunun radyolojik skorları K-L Evrelendirme Sağ Diz Sayı % K-L Evrelendirme Sol Diz Sayı % Evre 0 1 2,5 1 2.5 Evre 1 18 45 15 37.5 Evre 2 17 42 17 42.5 Evre 3 4 10 7 17.5 Toplam 40 100 40 100

Hasta grubunda Lequesne’s Fonksiyonel İndeks skoru ortalaması 6,81±3,01 ve WOMAC indeks skoru ortalaması 19,20±10,58 idi

Tablo 4.3. Hasta grubunun ağrı ve özürlülük skorları ile i-CTX-II düzeyleri

Çalışma grubu Kontrol grubu

WOMAC İndeksi 19,20±10,58 - Lequesne indeksi 6,81±3,01 - i-CTX-II (ng/mmol kreatinin) 109,50 9,50

Diz OA grubunda ortanca i-CTX-II değeri 109,50 ng/mmol; kontrol grubunda ise 9,50 ng/mmol kreatinin idi. Gruplar arasında ortalama i-CTX-II değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p=0,002).

Hasta grubu 45–59 yaş ve 60–75 yaş arası gruplara ayrılarak; yaşa göre ortalama

i-CTX-II değerleri karşılaştırıldı. 45–59 yaş grubunda ortalama i-CTX-II değeri 126,53±122,39 ng/mmol ve ortanca değer 109,50 ng/mmol iken, 60–75 yaş grubunda 167,66±159,22 ng/mmol ve ortanca değer 117,50 ng/mmol kreatinin idi ve istatistiksel olarak gruplar arasında anlamlı fark bulunamadı (p=0,370).

45–59 yaş arası hasta grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında idrar CTX-II düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p=0.020).

Hasta grubu, K-L radyolojik evrelerine göre evre 0–1, evre 2 ve evre 3 olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Sağ diz evre 0–1 ortalama i-CTX-II değeri 104,94±113,04 ng/mmol ve ortanca değer 54 ng/mmol, evre 2 ortalama i-CTX-II değeri 176,28±161,08 ng/mmol ve ortanca değer 131 ng/mmol, evre 3 ortalama i- CTX-II değeri 202,70±137,42 ng/mmol ve ortanca değer 238,5 ng/mmol idi.

Sol diz ise evre 0–1 ortalama i-CTX-II değeri 89,81±112,91 ng/mmol ve ortanca değer 50,5 ng/mmol, evre 2 ortalama i-CTX-II değeri 176,99±153,96 ng/mmol ve ortanca değer 131 ng/mmol, evre 3 ortalama i-CTX-II değeri 193,68±134,84 ve ortanca değer 227 ng/mmol kreatinin idi.

Her iki diz için radyolojik evrelere göre üç grubun ortalama i-CTX-II değerleri açısından karşılaştırıldığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı, sırasıyla (p=0,231, p=0,079). 0,00 1,00 2,00 3,00 K-L evreleri 0,00 20 0,00 40 0,00 60 0,00 id ra r C T X II n g /m m o l  

Şekil 4.1. Kellgren Lawrence evresi ile idrar CTX-II düzeylerinin ilişkisi

Diz OA grubunda i-CTX-II değeri ile Lequesne indeks skoru arasında korelasyon katsayısı; rho=0,493 ve p=0,001; WOMAC indeks skoru arasındaki korelasyon katsayısı ise rho=0,379 ve p=0,016 idi ve anlamlı derecede pozitif korelasyon bulundu. İdrar CTX-II düzeyi ile yaş, şikayet süresi ve radyolojik evreleme arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon tespit edilemedi.

0,00 1,00 2,00 3,00 K-Levreler i 2,50 5,00 7,50 10 ,0 0 12 ,5 0 L e q u e s n e İn d e k s i

Şekil.4.2. Kellgren Lawrence evresi ile Lequesne skorlarının ilişkisi

Hasta grubunda WOMAC skoru ile K-L evreleri arasındaki korelasyon katsayısı rho=0,024, p=0,882 idi ve istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunamadı. Lequesne skoru ile K-L evreleri arasında da anlamlı korelasyon tespit edilemedi ( rho=0,135, p=0,408).

0,00 1,00 2,00 3,00 K-L e vreleri 10 ,0 0 20 ,0 0 30 ,0 0 40 ,0 0 Wo m a c S k o ru

5.TARTIŞMA

OA eklem kıkırdağı ile subkondral kemikte yapım ve yıkım arasındaki dengenin bozulması sonucu kıkırdak kaybına ve eklemde dejenerasyona neden olan yavaş seyirli bir eklem hastalığıdır. Diz OA’sı dünyada en sık rastlanan eklem hastalığıdır ve yaşlılarda sakatlığa yol açan önemli nedenlerden biridir.

Etiyolojisi tam olarak anlaşılamamakla birlikte OA patogenezinde fiziksel ve biyokimyasal faktörlerin rol oynadığı sanılmaktadır. Toplumdaki sıklığı, ortalama yaşam süresinin uzaması, obezitenin artması ve hareketsiz yaşam tarzının yaygınlaşması gibi nedenlerle giderek artmaktadır. Ağrı, eklemlerde oluşturduğu ilerleyici hasar ve deformite nedeni ile fiziksel sakatlılığa ve sosyo-ekonomik kayıplara yol açmaktadır (1).

OA’da tanı koymak ve eklem hasarını değerlendirmek için en çok kullanılan yöntem, direkt grafilerde eklem aralığı genişliğini ölçmektir. Bununla birlikte radyolojik olarak eklem dejenerasyonunun ilk saptandığı ve OA tanısının konduğu dönem aslında moleküler düzeyde kıkırdak hasarının oldukça ileri olduğu dönemdir. (3,4). Direkt grafilerde bulgular geç ortaya çıktığından, OA’da tanı koymak, hastalığın şiddetini belirlemek ve tedavi etkinliğini değerlendirmek için daha duyarlı araçlara ihtiyaç vardır. Bu amaçla kemik, kıkırdak ve sinoviyal doku metabolizmasını yansıtan özgül ve duyarlı biyokimyasal belirteçler üzerinde çalışılmaktadır.

Tip II kollajen, eklem kıkırdağının en önemli yapısal elemanıdır. OA patofizyolojisindeki temel olay tip II kollajen ağının hasarıdır. Bu nedenle, OA’ya duyarlı ve özgül biyokimyasal belirteçlerin tespit edilmesi amacıyla yapılan araştırmalar tip II kollajen üzerinde yoğunlaşmıştır (2, 4–6, 44).

OA gelişimi sürecinde, artmış kollajenaz aktivitesi nedeniyle tip II kollajen yıkıma uğrar ve üçlü sarmal yapıdan “neoepitop” olarak adlandırılan yeni yapılar ortaya çıkar. CTX-II, tip II kollajenin yıkımı sonucunda ortaya çıkan C-terminal telopeptididir. Bu telopeptid monoklonal veya poliklonal antikorlar kullanılarak immunoassay yöntemi (ELISA) ile idrar, sinoviyal sıvı ve serumda tespit edilebilmektedir.

Biz de bu çalışmada, yeni geliştirilen ve en çok ümit vadeden belirteç olan i-CTX-II ile klinik ve radyolojik bulgular arasındaki ilişkiyi inceledik.

Öncelikle i-CTX-II’nin tanısal gücünü değerlendirdik. Hasta grubunun i-CTX-II seviyelerinin kontrol grubundan anlamlı şekilde yüksek olduğunu tespit ettik. Kontrol grubunun yaş ortalaması hasta grubundan daha düşüktü ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. Bu nedenle yaş ile i-CTX-II seviyesinin ilişkisini incelemek için hasta grubunu 45–59 ve 60– 75 yaş olarak iki gruba ayırıp değerlendirdik. İdrar CTX-II seviyesi ile hasta yaşı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki olmadığını tespit ettik. Diğer benzer çalışmalarda da i-CTX- II ile yaş arasında korelasyon olmadığı gösterilmişti (2,89). Kontrol grubu ile 45-59 yaş arası diz OA grubunun i-CTX-II seviyelerini karşılaştırdığımızda diz OA grubunun i-CTX-II seviyelerinin kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek olduğunu belirledik.

Bu sonuç Tip II kıkırdak yıkımının özgül bir belirteci olan i-CTX-II’nin klinik ve radyolojik OA varlığı ile güçlü ilişkisi olduğunu göstermektedir ve literatürdeki benzer çalışmalarla tutarlıdır (2,4,45–47).

Hasta grubunda K-L evresi ile i-CTX-II düzeyleri arasındaki ilişkiyi incelediğimizde radyolojik hastalık evresi ile i-CTX-II seviyesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulamadık. Hasta grubunu K-L evrelerine göre evre 0–1, evre 2 ve evre 3 olarak üç alt gruba ayırıp tekrar değerlendirdiğimizde K-L evresi arttıkça i-CTX-II seviyesinin de arttığını tespit ettik. Ancak bu ilişki istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Bu konuda yapılmış diğer çalışmalara baktığımızda çelişkili bulgular olduğunu görmekteyiz. Jordan ve ark. 176 diz OA’lı erkek hasta ile yaptığı çalışmada radyolojik hastalık evresi ile i- CTX-II seviyesi arasındaki ilişkiyi incelemişler ve K-L evresi ileri olan hastalarda i-CTX-II düzeylerinin yüksek olduğunu tespit etmişlerdir (2). Bununla birlikte araştırmacılar i-CTX-II ölçümünün K-L evre 2 ile evre 3-4 olan hastaları ayırt etmede çok da başarılı olmadığını bildirmişlerdir.

Garnero ve ark. benzer bir çalışmada i-CTX-II seviyeleri ile radyolojik OA evresinin korele olduğunu bildirmişlerdir (4).

Dam ve ark. ise, kıkırdak hacminin MRI kullanılarak değerlendirildiği prospektif bir çalışmada, başlangıçta i-CTX-II seviyesi yüksek olan hastalarda 21 ay sonraki kontrolde daha fazla kıkırdak kaybı olduğunu ve bu ilişkinin hastaların K-L evrelerinden bağımsız olduğunu tespit etmişlerdir (89). Yine bu çalışmada kıkırdak hacmi ile i-CTX-II seviyeleri arasında ilişki olmadığı da bildirilmiştir. Bu bulgu, eklem kıkırdağının metabolik aktivitesinin kişiler arası farklılık göstermesi ile açıklanmıştır.

Bizim bulgularımız da, önceden oluşmuş-yerleşmiş eklem hasarının tespitinde

i-CTX-II ölçümünün yararlı olmadığını düşündürmektedir. Moleküler belirteçler kıkırdak metabolizmasındaki dinamik değişiklikleri yansıttığından, mevcut hastalık evresinden ziyade ilerleyen hastalık sürecinde oluşacak kıkırdak kaybını tahmin etmede daha değerli olabilir.

Lohmander ve ark. yaptığı çalışma, sinoviyal sıvıda CTX-II ölçümü kullanılan ilk klinik çalışmadır (90). Bu çalışmaya diz OA, akut menisküs lezyonu - ön çapraz bağ rüptürü ve akut pirofosfat artriti olan hasta grupları ve sağlıklı gönüllülerden oluşan bir kontrol grubu dahil edilmiş ve diz OA, akut pirofosfat artriti ve menisküs- bağ lezyonu gruplarının CTX-II seviyeleri kontrol grubundan anlamlı şekilde yüksek olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca akut artrit ve menisküs lezyonu grubunu takibinde uygun tedavilerden sonra CTX-II seviyesinin düştüğü de gösterilmiştir. Diz OA’sı olan grupta radyolojik evre ile sinoviyal sıvı CTX-II seviyesi arasında korelasyon olmadığı belirtilmiştir.

Ağrı ve özürlülük skorlarına baktığımızda Lequesne skoru daha belirgin olmak üzere i-CTX- II seviyesi ile WOMAC ve Lequesne skorları arasında güçlü pozitif ilişki olduğunu belirledik. Ayrıca hastaların WOMAC ile Lequesne skorları arasında da güçlü korelasyon vardı.

Bu konuda da literatür verileri çelişkilidir. Garnero ve ark. yukarıda da bahsettiğimiz çalışmada, diz OA’lı hastalarda WOMAC skoru ile i-CTX-II seviyesi arasında ilişki olmadığını bildirmişlerdir (4).

Manicourt ve ark yaptığı bir çalışmada tamamı K-L evre 3 diz OA’sı olan hastalara oral kalsitonin tedavisi verilip ağrı skorları ile i-CTX-II düzeylerinin değişimi incelenmiştir. Sonuçlar değerlendirildiğinde ağrı ve özürlülük skorları ile i-CTX-II seviyesi arasında pozitif

Gineyts ve ark. yaptığı bir çalışmaya 201 diz OA’lı hasta alınmış, hastalar diz effüzyonu olup olmamasına göre iki gruba ayrılmıştır. Effüzyonu olan hastalarda i-CTX-II ve Gly-Gal-Pyd seviyelerinin belirgin biçimde yüksek olduğu tespit edilmiş. Effüzyonu olan gruba 4–6 hafta süre ile ibuprofen, olmayan gruba da plasebo uygulandıktan sonra yapılan ölçümlerde ibuprofen alan tedavi grubunun i-CTX-II ve Gly-Gal-Pyd seviyelerinde düşme olduğu gösterilmiştir. Araştırmacılara göre OA’da alevlenme artmış kıkırdak yıkımı ile ilişkilidir ve özgül belirteçler ile tespit edilebilir (53). Bizim elde ettiğimiz sonuçlar da, i-CTX-II ölçümünün, mevcut ağrı ve özürlülük durumunun belirlenmesinde duyarlı bir yöntem olduğunu desteklemektedir.

OA tanısı ve hastalık şiddetinin belirlenmesi dışında, hastalık modifiye edici ajanların etkinliğinin belirlenmesi amacıyla yapılan birkaç çalışmada da i-CTX-II ölçümü kullanılmış ve başarılı bir araç olduğu belirtilmiştir.

Christgau ve ark. 212 diz OA’lı hasta ile yaptığı bir çalışmada, glukozamin tedavisinin etkinliği i-CTX-II seviyesi ölçümü ile değerlendirilmiştir.

3 yıllık tedavi süresince her yıl yapılan ölçümlerde tedavi grubunun i-CTX-II seviyelerinde plasebo grubuna göre anlamlı düşme olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca bu çalışmada bizim çalışmamızda olduğu gibi i-CTX-II seviyesi ile WOMAC skorları arasında pozitif korelasyon olduğu gösterilmiştir (91).

Çalışmamızda hastaların şikayet süresi ile i-CTX-II seviyesi arasında bir ilişki bulamadık. Ayrıca şikayet süresi ile WOMAC ve Lequesne indeksleri arasında da anlamlı korelasyon tespit etmedik. Literatürde şikayet süresi ile ağrı ve özürlülük skorları arasındaki ilişkiye dair veri bulunmamaktadır.

WOMAC ve Lequesne skorları ile radyolojik evreler arasında ilişkiyi incelediğimizde istatistiksel anlamlı bir korelasyon bulmadık. Direkt grafiler yerleşmiş eklem hasarını tespit etmede yararlı bir yöntem olsa da, radyolojik bulguların mevcut klinik durum ile her zaman uyumlu olmadığı bilinmektedir (1,3). Bizim elde ettiğimiz veriler de bunu desteklemektedir.

Sonuç olarak hem bizim bulgularımız hem de literatürdeki benzer çalışmalar, i-CTX-II yüksekliğinin önceden oluşmuş eklem hasarından daha çok, mevcut klinik durum ve aktif kıkırdak yıkım süreci ile ilişkili olduğunu desteklemektedir. İdrar CTX-II ölçümünün, OA’nın hem erken tanısında hem de mevcut klinik durumun ciddiyetinin belirlenmesinde direkt grafilerden daha duyarlı ve kullanılabilir bir yöntem olabileceğini düşünüyoruz.

Bu yöntemin güçlü ve zayıf yönlerinin belirlenebilmesi ve rutin klinik kullanıma girmesi için ise daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.

6.SONUÇLAR

1. Diz OA’sı olan hastaların i-CTX-II seviyeleri kontrol grubundan anlamlı şekilde yüksek olduğunu bulundu.

2. Hasta grubunda K-L evresi ile i-CTX-II seviyesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı.

3. Hasta grubunda i-CTX-II seviyesi ile WOMAC ve Lequesne skorları arasında güçlü pozitif korelasyon olduğunu tespit edildi.

4. Diz OA’sı olan hastaların WOMAC ve Lequesne skorları arasında güçlü korelasyon bulundu.

5. WOMAC ve Lequesne skorları ile radyolojik evreler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki tespit edilmedi.

6. Hastaların şikayet süresi ile i-CTX-II seviyeleri arasında ilişki bulunamadı.

7. Diz OA’sı olan hastaların şikayet süresi ile WOMAC ve Lequesne indeksleri arasında korelasyon tespit edilmedi.

7.KAYNAKLAR

1. Di Cesare PE, Abramson SB: Pathogenesis of osteoarthritis. Harris ED Jr (Ed) : Kelley’s Textbook of rheumatology. Seventh Edition. Elsevier Saunders .Philadelphia 2005 91 1493-1513

2. Jordan K M, Syddall H E, Garnero P, Gineyts E, Dennison E M, Sayer A A, Delmas P D. Urinary CTX-II and glucosyl-galactosyl-pyridinoline are associated with the presence and severity of radiographic knee osteoarthritis in men. Ann Rheum Dis 2006;65:871- 877

3. Ravaud P, Giraudeau B, Auleley G-R, Drape J-L, Rousselin B, Paolozzi L, et al. Variability in knee radiographing: implication for definition of radiological progression in medial knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1998; 57:624-9

4. Garnero P, Piperno M, Gineyts E, Christgau S, Delmas P D, Vignon E. Cross sectional evaluation of biochemical markers of bone, cartilage, and synovial tissue metabolism in patients with knee osteoarthritis: relations with disease activity and joint damage. Ann Rheum Dis 2001; 60:619–626

5. Bruyere O, Collette J, Kothari M, Zaim S, White D, Genant H, Peterfy C, Burlet N, Ethgen D, Montague T, Dabrowski C, Reginster J-Y. Osteoarthritis, magnetic resonance imaging, and biochemical markers: a one year prospective study. Ann Rheum Dis 2006;65:1050-1054

6. Manicourt D-H, Azria M, Mindeholm L, Thonar E, Devogelaer J-P. Oral salmon calcitonin reduces Lequesne’s algofunctional index scores and decreases urinary and serum levels of biomarkers of joint metabolism in knee osteoarthritis. Arthritis & Rheumatism 2006 October; 54 (10): 3205-3211

7. Gökmen F.G. Sistematik anatomi. İzmir güven kitabevi 2003; 121–126 8. Şahinoğlu K. Kliniğe yönelik anatomi. Nobel tıp kitabevleri 2007; 618–630 9. Erhan A. Temel klinik anatomi. Güneş kitabevi 2006; 384-393

10. Birvar K, Mesut R. Anatomi. Sermet yayınevi 1990; 94–97

11. Dennison E, Cooper C. Osteoarthritis: Epidemiology and classification. Hochberg M. Silman A. Rheumatology third edition . Elsevier 2007: 1781– 1792

12. Arden N, Nevitt MC. Osteoarthritis: Epidemiology. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2006 Vol. 20, No. 1: 3–25

13. Martin JA, Buckwalter JA. Aging, articular cartilage chondrocyte senescence and osteoarthritis. Biogerontoloji 2002; 3 (5) :257–264

14. Wluka AE, Cicuttini FM, Spector TD: Menopause, oestrogens and arthritis.Maturitas. 2000 Jun 30;35(3):183–99

15. Srikanth VK, Fryer JL, Zhai G, Winzenberg TM, Hosmer D, Jones G: A meta-analysis of sex differences prevalence, incidence and severity of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2005;13(9):769–81

16. Felson DT, Zhang Y: An uptade on the epıdemıology of knee and hıp osteoarthrıtıs wıth a vıev to preventıon. Arthritis Rheum. 1998;41(8):1343–1355

17. Zhang Y, McAlindon TE, Hannan MT, et all: Estrogen replacement therapy and worsening of radiographic knee osteoarthritis: the Framingham Study. Arthritis Rheum.1998;41(10):1867–73

18. Sandmark H,Hogstedt C,Levold S: Osteoarthrosis of the knee in men and women in association with overweight, smoking, and hormone therapy. Ann Rheum

20. Sowers MF: Epidemiology of risk faktors for osteoarthritis systemic factors. Current Opinion in Rheumatology 2001;13(5):447–451

21. Schoen FJ. Lane NE. Physical activity at leisure and risk of osteoarthritis. s. 1996;55(9):682–4

22. Kellgren JH., Lawrence JS, Bier F. Genetic factors in generalized osteoarthrosis. Ann Rheum Dis. 1963; 22(4): 237–255

23. Cicuttini FM, Spector TD. What is the evidence that osteoarthritis is genetically determined? Baillieres clin rheumatol.1997; 11(4):657–69

24. Anthony M, Bjorn R. The role of structural genes in the pathogenesis of osteoarthritic disorders. Arthritis Res. 2002; 4(6): 337–345

25. Mann D. Articular hypermobility protects against hand osteoarthritis. Arthritis & Rheumatism . 2004; 337–345

26. Mcalindon T, Felson DT. Nutrition: risk factors for osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 1997 July; 56(7): 397–400

27. Thonar EJ-MA, Masuda K, Manicort DH, Kuettner KE. Structure and function of Normal human adult articular cartilage. In register Y-J, Pelletier J-P, Martel Pelletier J, Henrotin Y eds. Osteoarthritis. Clinical and Experimental Aspects. Springer Verlag, Heidelberg 1999: 1-9

28. Goldring SR.Structure and function of Bone, Joints and Connective tissue. Harris ED Jr (Ed) : Kelley’s Textbook of rheumatology. Seventh Edition. Elsevier Saunders .Philadelphia 2005 1-34

29. Lorenz H, Richter W: Oateoarthritis: Cellular and molecular changes in degenerating cartilage. progress In Hıstochemıstry and Cytochemıstry 2006;40: 135-163

30. Mankin HJ, Brandt KD: Biochemistry and metabolism of articular cartilage in osteoarthritis, in Osteoarthritis: Diagnosis and Medical /Surgical Management, ed. RW Moskowitz, DS Howell, VM Goldberg, et al. WB Saunders , Philadelphia 1992, 109-54

31. Muir H. Current and future trends in articular cartilage research and osteoarthritis, in Articular Cartilage and Biochemistry, ed KE Kuettner, R Schleyerbach, VC Hascall. Raven Pres, New York. 1986, 423-40

32. Morales TI, Kuetner KE: the properties of the neutral proteinase released by primary chondrocyte cultures and its action on proteoglycan aggregates. Biochim Biophys Acta 1982;705:92

33. Pelletier JM: Pathophysiology of osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage 1998;6:374- 376

34. Xie DL, Huı F, Meyers R, Homanberg GA. Cartilage chondrolysis by fibronectin fragments is associated with release of several proteinases: Stromelysin plays a major role in chondrolysis. Arch Biochem Biophys 1994; 311: 205-212

35. Reboul P, Pelletier JP, Tardif G et al. The new collagenase, collagenase-3, is expressed and synthesized by human chondrocytes but not by synoviocytes: A role in osteoarthritis. The Journal of Clinical Investigation1996; 97: 2011–2019.40

36. Martel-Pelletier J, Tardif G, Fernandes JC & Pelletier JP. Metalloproteases and their modulation as treatment in osteoarthritis. In Tsokos GC (ed.). Molecular rheumatology. Totowa, New Jersey: HumanaPress Inc., 2000, pp. 499–514

37. Aigner T, Zien A, Hanisch D & Zimmer R. Gene expression in chondrocytes assessed with use of microarrays. The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume 2003; 85-A(Suppl. 2): 117–123

38. Okada Y, Konomi H, Yada T et al. Degradation of type IX collagen by matrix metalloproteinase 3(stromelysin) from human rheumatoid synovial cells. FEBS Letters 1989; 244: 473–476

39. Martel-Pelletier J, Faure MP, McCollum R et al. Plasmin, plasminogen activators and inhibitor in human osteoarthritic cartilage. The Journal of Rheumatology 1991; 18: 1863–1871

40. Zwicky R & Baici A. Cytoskeletal architecture and cathepsin B trafficking in human articular chondro-cytes. Histochemistry and Cell Biology 2000; 114: 363–372

41. KafienahW, Bromme D, Buttle DJ et al. Human cathepsin K cleaves native type I and II collagens at the N- terminal end of the triple helix. The Biochemical Journal 1998; 331(Pt 3): 727–732.

42. Boileau C, Martel-Pelletier J, Moldovan F et al. The in situ up-regulation of chondrocyte interleukin-1-converting enzyme and interleukin-18 levels in experimental osteoarthritis is mediated by nitric oxide. Arthritis and Rheumatism 2002; 46: 2637–2647

43. Pelletier JP, Jovanovic DV, Lascau-Coman V et al. Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase reduces progression of experimental osteoarthritis in vivo: possible link with the reduction in chondrocyte apoptosis and caspase 3 level. Arthritis and Rheumatism 2000; 43:1290–1299

44. Punzi L, Oliviero F, Plebani M. New biochemical insights into the pathogenesis of osteoarthritis and the role of laboratory investigations in clinical assessment. Crit Rev Clin Lab Sci 2005;42:279–309.,12–14]

45. Garnero P, Ayral X, Rousseau JC, Christgau S, Sandell LJ, Dougados M. Uncoupling of type II collagen synthesis and degradation predicts progression of joint damage in patients with knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:2613-24

46. Garnero P, Conrozier T, Christgau S, Mathieu P, Delmas PD, Vignon E. Urinary type II collagen C-telopeptide levels are increased in patients with rapidly destructive hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:939-43

47. Reijman M, Hazes JM, Bierma-Zeinstra SM. A new marker for osteoarthritis: cross-