İMMÜNOHİSTOKİMYASAL BULGULAR:

P53:

On adet proliferatif endometriyum vakasından 4 tanesi (%40) (+); 1 tanesi (%10) (++) saptanmıştır. 5 vakada (%50) boyanma görülmemiştir (-). Çalışmaya alınan hiçbir proliferatif endometriyum vakasında (+++) ya da (++++) boyanma görülmemiştir. On adet basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakasından 4 tanesi (%40) (+); 5 tanesi (%50)(++) saptanmıştır. 1 vakada (%10) boyanma izlenmemiştir.

27

Basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakalarında (+++) ya da (++++) boyanma görülmemiştir. On adet kompleks atipik endometriyal hiperplazi vakasından 2 tanesinde (%20) (+); 5 tanesinde (%50) (++); 3 tanesinde (%30) (+++) boyanma saptanmıştır. Yirmi beş endometriyoid karsinom vakasından 2 tanesi (%8) (+); 18 tanesi (%72) (++); 3 tanesi (%12) (+++); 2 tanesi (%8) (++++) saptanmıştır. Yirmi adet seröz karsinom vakasından 3 tanesi (%15) (+); 4 tanesi (%20) (++); 3 tanesi (%15) (+++); 10 tanesi (%50) (++++) saptanmıştır (Şekil 1 ve Şekil 2) (Tablo 10). Non-kanseröz vakaları (proliferatif endometriyum, basit atipisiz endometriyal hiperplazi, kompleks atipik endometriyal hiperplazi) bir grup halinde incelediğimizde toplam 30 vakadan 10 tanesi (%34) (+); 11 tanesi (%36) (++); 3 tanesi (%10) (+++) saptanmıştır. 6 vakada (%20) boyanma izlenmemiştir.

28

Tablo 10:Histopatolojik tanılara göre immünohistokimyasal bulgular

İmmünohisto kimyasal boyanma Proliferatif Endometriyum Basit Atipisiz Hiperplazi Kompleks Atipik Hiperplazi Endometriyoid Karsinom Seröz Karsinom

Sayı (n) Sayı (n) Sayı (n) Sayı (n) Sayı (n)

P53 (-) (+) (++) (+++) (++++) 5 (%50) 4 (%40) 1 (%10) 0 (%0) 0 (%0) 1 (%10) 4 (%40) 5 (%50) 0 (%0) 0 (%0) 0 (%0) 2 (%20) 5 (%50) 3 (%30) 0 (%0) 0 (%0) 2 (%8) 18 (%72) 3 (%12) 2 (%8) 0 (%0) 3 (%15) 4 (%20) 3 (%15) 10 (%50) Siklin D1 (-) (+) (++) (+++) (++++) 0 (%0) 2 (%20) 7 (%70) 1 (%10) 0 (%0) 0 (%0) 1 (%10) 6 (%60) 3 (%30) 0 (%0) 0 (%0) 0 (%0) 3 (%30) 4 (%40) 3 (%30) 0 (%0) 1 (%4) 6 (%24) 9 (%36) 9 (%36) 0 (%0) 2 (%10) 8 (%40) 7 (%35) 3 (%15) PAX8 (-) (+) (++) (+++) (++++) 0 (%0) 6 (%60) 3 (%30) 1 (%10) 0 (%0) 0 (%0) 3 (%30) 4 (%40) 3 (%30) 0 (%0) 0 (%0) 4 (%40) 3 (%30) 0 (%0) 3 (%30) 0 (%0) 1 (%4) 11 (%44) 9 (%36) 4 (%16) 0 (%0) 1 (%5) 2 (%10) 4 (%20) 13 (%65)

29 Şekil 1: Seröz Karsinom (H&E, x200).

30 Siklin D1:

On adet proliferatif endometriyum vakasından 2 tanesi (%20) (+); 7 tanesi (%70) (++); 1 tanesi (%10) (+++) saptanmıştır. Çalışmaya alınan hiçbir proliferatif endometriyum vakasında (++++) boyanma görülmemiştir. On adet basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakasından 1 tanesi (%10) (+); 6 tanesi (%60) (++); 3 tanesi (%30) (+++) saptanmıştır. Basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakalarında da (++++) boyanma görülmemiştir. On adet kompleks atipik endometriyal hiperplazi vakasının 3 tanesinde (%30) (++); 4 tanesinde (%40) (+++); 3 tanesinde (%30) (++++) boyanma saptanmıştır (Şekil 3). Yirmi beş endometriyoid karsinom vakasından 1 tanesi (%4) (+); 6 tanesi (%24) (++); 9 tanesi (%36) (+++); 9 tanesi (%36) (++++) saptanmıştır (Şekil 4, Şekil 5). Yirmi adet seröz karsinom vakasından 2 tanesi (%10) (+); 8 tanesi (%40) (++); 7 tanesi (%35) (+++); 3 tanesi (%30) (++++) saptanmıştır (Bkz. Tablo 10). Non-kanseröz vakaları (proliferatif endometriyum, basit atipisiz endometriyal hiperplazi, kompleks atipik endometriyal hiperplazi) bir grup halinde incelediğimizde toplam 30 vakadan 3 tanesi (%10) (+); 16 tanesi (%53) (++); 8 tanesi (%27) (+++); 3 tanesi (%10) (++++) saptanmıştır.

31

Şekil 4: Endometriyoid Karsinom (H&E, x100, küçük ok: normal gland, büyük ok:

neoplastik gland).

32 PAX 8:

On adet proliferatif endometriyum vakasından 6 tanesi (%60) (+); 3 tanesi (%30) (++); 1 tanesi (%10) (+++) saptanmıştır. Çalışmaya alınan hiçbir proliferatif endometriyum vakasında (++++) boyanma görülmemiştir. On adet basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakasından 3 tanesi (%30) (+); 4 tanesi (%40) (++); 3 tanesi (%30) (+++) saptanmıştır. Basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakalarında da (++++) boyanma görülmemiştir. On adet kompleks atipik endometriyal hiperplazi vakasının 4 tanesinde (%40) (+); 3 tanesinde (%30) (++); 3 tanesinde (%30) (++++) boyanma saptanmıştır. Yirmi beş endometrioid karsinom vakasından 1 tanesi (%4) (+); 11 tanesi (%44) (++); 9 tanesi (%36) (+++); 4 tanesi (%16) (++++) saptanmıştır. Yirmi adet seröz karsinom vakasından 1 tanesi (%5) (+); 2 tanesi (%10) (++); 4 tanesi (%20) (+++); 13 tanesi (%65) (++++) saptanmıştır. Non-kanseröz tanıları (proliferatif endometriyum, basit atipisiz endometriyal hiperplazi, kompleks atipik endometriyal hiperplazi) bir grup halinde incelediğimizde toplam 30 vakadan 13 tanesi (%44) (+); 10 tanesi (%33) (++); 4 tanesi (%13) (+++); 3 tanesi (%10) (++++) saptanmıştır.

33

Şekil 7: Seröz Karsinomda PAX8 pozitifliği (PAX8, x100).

34

Tanılara göre ayrı ayrı saptanan immünohistokimyasal bulgular tablo 10’da, non- kanseröz tanıları biraraya getirilerek oluşturduğumuz grup ile endometriyoid karsinomlar ve seröz karsinomlarda saptadığımız immünohistokimyasal bulgular tablo 11’de gösterilmiştir.

Tablo 11: Non-kanseröz endometriyumlar ile endometriyoid ve seröz karsinomlarda izlenen immünohistokimyasal bulgular

İmmünohistokimyasal boyama Non-kanseröz Endometriyoid Karsinom Seröz Karsinom

Sayı (n) Sayı (n) Sayı (n)

P53 (-) (+) (++) (+++) (++++) 6 (%20) 10 (%33) 11 (%37) 3 (%10) 0 (%0) 0 (%0) 2 (%8) 18 (%72) 3 (%12) 2 (%8) 0 (%0) 3 (%15) 4 (%20) 3 (%15) 10 (%50) Siklin D1 (-) (+) (++) (+++) (++++) 0 (%0) 3 (%10) 16 (%53) 8 (%27) 3 (%10) 0 (%0) 1 (%4) 6 (%24) 9 (%36) 9 (%36) 0 (%0) 2 (%10) 8 (%40) 7 (%35) 3 (%15) PAX 8 (-) (+) (++) (+++) (++++) 0 (%0) 13 (%43) 10 (%33) 4 (%14) 3 (%10) 0 (%0) 1 (%4) 11 (%44) 9 (%36) 4 (%16) 0 (%0) 1 (%5) 2 (%10) 4 (%20) 13 (%65)

Tanılara göre PAX8 ekspresyonu değerlendirildiğinde, PAX8 ekspresyonunun

35

non-kanseröz endometriyumlara göre anlamlı şekilde yüksek olduğu saptanmıştır (p<0.05) (Tablo 12). İmmünohistokimyasal değerlendirmenin yapılmasında sınır değer olarak %50 alındığında; 10 adet proliferatif endometriyum vakasından 1 tanesinde (%10); 10 adet basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakasından 3 tanesinde (%30); 10 adet kompleks atipik endometriyal hiperplazi vakasından 3 tanesinde (%30); 25 endometriyoid karsinom vakasının 13 tanesinde (%52); 20 seröz karsinom vakasının 17 tanesinde (%85) %50’nin üzerinde boyanma tespit edilmiştir. Hiperplastik endometriyum (basit atipisiz endometriyal hiperplazi ve kompleks atipik endometriyal hiperplazi) tanılı olgular bir grup olarak değerlendirildiğinde ise 20 vakanın 14 tanesinde (%70) %50’nin altında boyanma, 6 tanesinde (%30) %50’nin üzerinde boyanma tespit edilmiştir. Seröz karsinomlardaki PAX8 ekspresyonunun ise endometriyoid karsinomlara olduğu gibi hiperplastik endometriyumlara göre de istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek olduğu görülmüştür. Hiperplastik endometriyum ile endometriyoid karsinom arasında PAX8 ekspresyonu açısından istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmemiştir (p>0.05) (Tablo 13).

Tablo 12: Endometriyoid ve seröz karsinom PAX 8 ilişkisi

İmmünohistokimyasal boyanma

Endometriyoid Karsinom

Seröz Karsinom P değeri

Sayı (n) Sayı (n) PAX8 <%50 >%50 12 (%48) 13 (%52) 3 (%15) 17 (%85) P<0.05

Tablo 13:Hiperplastik endometriyum ve endometriyoid karsinom PAX8 ilişkisi

İmmünohistokimyasal boyanma Hiperplastik endometriyum Endometriyoid Karsinom P değeri Sayı (n) Sayı (n) PAX8 <%50 >%50 14 (%70) 6 (%30) 12 (%48) 13 (%52) P>0.05

36

Tanılara göre Siklin D1 ekspresyonu değerlendirildiğinde, Siklin D1 ekspresyonu açısından seröz karsinomlar, endometriyoid karsinomlar ve non- kanseröz endometriyumlar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p=0.169). Ancak Siklin D1 boyanması için hücre sayısı açısından sınır değer olarak %50 alındığında endometriyoid karsinomlarda non-kanseröz endometriyumlara göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek boyanma tespit edilmiştir (p=0.032) (Tablo 14). İmmünohistokimyasal değerlendirmenin yapılmasında sınır değer olarak %50 alındığında; 10 adet proliferatif endometriyum vakasından 3 tanesinde (%30); 10 adet basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakasından 3 tanesinde (%30); 10 adet kompleks atipik endometriyal hiperplazi vakasından 7 tanesinde (%70); 25 endometriyoid karsinom vakasının 18 tanesinde (%72); 20 seröz karsinom vakasının 10 tanesinde (%50) %50’nin üzerinde boyanma tespit edilmiştir. Hiperplastik endometriyum (basit atipisiz endometriyal hiperplazi ve kompleks atipik endometriyal hiperplazi) tanılı olgular bir grup olarak değerlendirildiğinde ise 20 vakanın 10 tanesinde (%50) %50’nin altında boyanma, 10 tanesinde (%50) %50’nin üzerinde boyanma tespit edilmiştir. Seröz karsinomlar ya da hiperplastik endometriyum ile endometriyoid karsinomlar arasında Siklin D1 ekspresyonu açısından istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmemiştir (p>0.05) (Tablo 15).

Tablo 14: Non-kanseröz endometriyum ile endometriyoid karsinom Siklin D1 ilişkisi İmmünohistokimyasal boyanma Non-kanseröz endometriyum Endometriyoid Karsinom P değeri Sayı (n) Sayı (n) Siklin D1 <%50 >%50 19 (%63.3) 11 (%36.7) 7 (%28) 18 (%72) P<0.05

37

Tablo 15: Endometriyoid karsinom ve seröz karsinom Siklin D1 ilişkisi

İmmünohistokimyasal boyanma

Endometriyoid Karsinom

Seröz Karsinom P değeri

Sayı (n) Sayı (n) Siklin D1 <%50 >%50 7 (%28) 18 (%72) 10 (%50) 10 (%50) P>0.05

Tanılara göre P53 ekspresyonu değerlendirildiğinde, P53 ekspresyonunun endometriyumun seröz karsinomlarında, endometriyoid karsinomlara ve non- kanseröz endometriyumlara göre anlamlı şekilde yüksek olduğu saptanmıştır (p<0.05) (Tablo 16). İmmünohistokimyasal değerlendirmenin yapılmasında sınır değer olarak %50 alındığında; 10 adet proliferatif endometriyum vakasından 10 tanesinde (%100); 10 adet basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakasından 10 tanesinde (%100); 10 adet kompleks atipik endometriyal hiperplazi vakasından 7 tanesinde (%70); 25 endometriyoid karsinom vakasının 20 tanesinde (%80); 20 seröz karsinom vakasının 7 tanesinde (%35) %50’nin altında boyanma tespit edilmiştir. Hiperplastik endometriyum (basit atipisiz endometriyal hiperplazi ve kompleks atipik endometriyal hiperplazi) tanılı olgular bir grup olarak değerlendirildiğinde ise 20 vakanın 17 tanesinde (%85) %50’nin altında boyanma, 3 tanesinde (%15) %50’nin üzerinde boyanma tespit edilmiştir. Seröz karsinomlardaki P53 ekspresyonunun ise endometriyoid karsinomlara olduğu gibi hiperplastik endometriyumlara göre de istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek olduğu görülmüştür. Hiperplastik endometriyum ile endometriyoid karsinomlar arasında P53 ekspresyonu açısından istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmemiştir (p>0.05) (Tablo 17).

38

Tablo 16: Endometriyoid karsinom ve seröz karsinom P53 ilişkisi

İmmünohistokimyasal boyanma

Endometriyoid Karsinom

Seröz Karsinom P değeri

Sayı (n) Sayı (n) P53 <%50 >%50 20 (%80) 5 (%20) 7 (%35) 13 (%65) P<0.05

Tablo 17: Hiperplastik endometriyum ve endometriyoid karsinom P53 ilişkisi

İmmünohistokimyasal boyanma Hiperplastik endometriyum Endometriyoid Karsinom P değeri Sayı (n) Sayı (n) P53 <%50 >%50 17 (%85) 3 (%15) 20 (%80) 5 (%20) P>0.05

Endometriyum kanseri tanılı olgular histopatolojik tipten bağımsız olarak immünohistokimyasal bulguların bazı klinikopatolojik faktörlerle ilişkisi yönünden de incelenmiştir. Bulgular şöyledir:

Lenfatik ve vasküler emboli izlenen 21 endometriyum kanseri vakasının 11 tanesinde (%52.4) %50’nin altında; 10 tanesinde (%47.6) %50’nin üzerinde P53 boyanması mevcuttur. 7 tanesinde (%33.3) %50’nin altında; 14 tanesinde(%66.7) %50’nin üzerinde Siklin D1 boyanması görülmüştür. 6 tane (%28.6) endometriyum kanseri vakasında %50’nin altında; 15 tane (%71.4) endometriyum kanseri vakasında %50’nin üzerinde PAX8 boyanması görülmüştür. Lenfovasküler emboli varlığı ile immünohistokimyasal parametreler açısından istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir (p>0.05).

39

Lenf nodu pozitifliği olan 7 endometriyum kanseri vakasından 3 tanesinde (%42.9) %50’nin altında, 4 tanesinde (%57.1) %50’nin üzerinde P53 boyanması

saptanmıştır. Benzer oranlar, 4 tanesi %50’nin altında, 3 tanesi %50’nin üzerinde olmak üzere Siklin D1 boyanması için de geçerlidir. 7 vakanın tamamında ise (%100) %50’nin üzerinde PAX8 boyanması görülmüştür.

Erken evre 33 endometriyum kanseri vakasının 23 tanesinde (%69.7) %50’nin altında, 10 tanesinde (%30.3) %50’nin üzerinde P53 boyanması saptanmıştır. 12 ileri evre vakanın 4 tanesinde (%33.3) %50’nin altında, 8 tanesinde (%66.7) %50’nin üzerinde P53 boyanması tespit edilmiştir. Evre ile P53 ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p<0.05). 33 erken evre vakanın 12 tanesinde (%36.4); 12 ileri evre vakanın 5 tanesinde (%41.7) %50’nin altında Siklin D1 boyanması izlenmiştir. 20 adet (%60.6) erken evre endometriyum kanseri vakasında, 10 adet ileri evre (%83.3) endometriyum kanseri vakasında %50’nin üzerinde PAX8 boyanması saptanmıştır. Evre ile Siklin D1 veya PAX8 arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki görülmemiştir (p>0.05).

40 TARTIŞMA

Endometriyum kanserleri, tüm dünyada en sık görülen jinekolojik malignitedir (1). Ülkemizde ise Sağlık Bakanlığı Kanser Daire Başkanlığı 2014 yılı istatistiklerine göre endometriyum kanserleri, kadınlarda meme, tiroid ve kolorektal tümörlerden sonra dördüncü sıradadır (2).

Endometriyum kanserlerinde, moleküler, morfolojik ve klinik davranışlarla korele dual karsinogenez modeli mevcuttur (33). Buna göre, östrojen bağımlı (Tip I) tümörler vakaların %85’ini oluştururlar ve endometriyal hiperplazi zemininde gelişirler. Prototipi endometriyoid karsinom olan bu tümörlerde PTEN, β-katenin, k- ras mutasyonları ve mikrosatellit instabilitesi en sık görülen genetik değişikliklerdir (34).

Östrojen bağımsız (Tip II) tümörler ise vakaların %15’ini oluşturur. Genellikle atrofik endometriyum zemininde gelişir. Bu grupta daha kötü prognozlu seröz ve berrak hücreli karsinom vardır. P53 mutasyonu sıklıkla görülür (34, 71).

Bizim çalışmamızda endometriyoid karsinomlar ve seröz karsinomlar evre, lenfatik ve vasküler emboli varlığı, myometriyal invazyon derinliği açısından incelenmiştir. Evre, lenfatik ve vasküler emboli, myometriyal invazyon derinliği gibi prognostik faktörler açısından istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir. Buna karşılık endometriyoid karsinomlarda hiçbir vakada kötü prognostik faktörlerden olan lenf nodu pozitifliği izlenmezken, lenf nodu diseksiyonu yapılan 16 seröz karsinom vakasından 7 tanesinde (%44) pozitif lenf nodu izlenmesi, literatür ile uyumludur. Benzer olarak, lenfatik ve vasküler emboli varlığı da oransal olarak seröz karsinomlarda (%60), endometriyoid karsinomlara göre (%36) daha fazla saptandı. Klinik prognostik faktörlerden serviks tutulumu, adneks tutulumu, myometriyal invazyon derinliği ve bunlara bağlı olarak ileri evredeki vaka sayısı seröz karsinomda

41

endometriyoid karsinomlara göre daha yüksek olsa da vaka sayısının azlığı istatistiksel sonuçlar çıkarmayı engellemektedir.

Biz bu çalışmada, hiperplastik endometriyumda, endometriyumun endometriyoid ve seröz karsinomunda P53, Siklin D1 ve PAX8 ekspresyonunu tanısal değerleri açısından araştırdık.

P53, 17. kromozomun kısa kolunda yer alan TP53 tarafından kodlanan tümör supresör gen proteinidir. Aralarında akciğer, meme ve kolonun da bulunduğu kanserlerin %50’sinde mutasyonu saptanmıştır (1,72). P53 ekspresyonu, endometriyun kanserlerinde de yaygın olarak çalışılmış ve pekçok çalışmada kötü prognostik faktör olarak saptanmıştır (73). Literatürde farklı sonuçlar veren çalışmalara rastlanmakla birlikte sıklıkla ileri evre, ileri yaş, yüksek derece, lenfatik ve vasküler emboli varlığı ile ilişkili saptanmıştır (74,75). P53 boyanmasının değerlendirilmesinde literatürde sınır değer olarak %5, %10, %50 gibi değerlere rastlanmıştır. Alkushi ve arkadaşlarının P53 boyanmasının prognostik değerini maksimalize etmek için sınır değeri saptama amaçlı yaptığı 200 vakalık çalışmada evre ve grade’e göre optimal sınır değer olarak %50 saptanmıştır (76). Biz de çalışmamızda grupları immünohistokimyasal belirteçler açısından istatistiksel olarak değerlendirirken aynı sınır değeri kullandık.

P53 boyanması ileri evre endometriyum kanserlerinde, erken evre endometriyum kanserlerine göre literatürle uyumlu şekilde yüksek bulunmuştur. Çalışmaya dahil edilen endometriyoid ve seröz karsinom vakalarının arasında evre açısından istatistiksel olarak anlamlı fark olmamasına karşın, böyle bir sonuç elde edilmesi P53 boyanmasının ileri evre ile ilişkili olduğunun bir kanıtı olarak değerlendirilmiştir.

Endometriyum kanserlerinde ileri evre göstergesi olan adneks tutulumu ile P53 ekspresyonu incelendiğinde histolojik tipinden bağımsız olarak adneks tutulumu olan

42

ve olmayan tümörler arasında, P53 ekspresyonu açısından istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmemiştir. Ancak adneks tutulumu olan 10 vakadan 6 tanesinde (%60) %50’nin üzerinde boyanma görülürken, adneks tutulumu olmayan 45 vakanın 12 tanesinde (%34.3) %50’nin üzerinde boyanma izlenmiştir. Evre ile ilişkili sonuçlara paralel olarak, oransal farklılığa rağmen, istatistiksel anlamlılığa ulaşılamaması vaka sayısının azlığına bağlanmıştır.

Endometriyum kanserlerinde histopatolojik tipten bağımsız olarak P53 ekspresyonu ile myometriyal invazyon derinliği incelenmiş ve istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. %50’nin altında P53 boyanması gösteren 27 vakanın 18 tanesinin (%66.7) üst 1/2 myometriyumda sınırlı olması ise klinik olarak önemli bulunmuştur.

Başka bir kötü prognostik faktör olan lenfatik ve vasküler emboli ile P53 boyanması arasında ilişki görülmemiştir. Regni ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da lenfatik ve vasküler emboli ile P53 boyanması arasında ilişki görülmemiştir (77). Bu çalışmada lenfatik ve vasküler emboli izlenen vakaların %61.6’sında; lenfatik ve vasküler emboli izlenmeyen vakaların %68.8’inde P53 pozitif izlenmiştir. Bizim çalışmamızdaki oranlar ise, sırasıyla %47.6 ve %44.4’tür. Oranlar arasındaki bu farklılığın pozitif değerlendirmesindeki sınır değerlerin farklılığından kaynaklandığını düşünüyoruz. Regni ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada bizim çalışmamızdan farklı olarak %5 değeri sınır kabul edilmiştir.

Çalışmamızda lenf nodu tutulumu gösteren 7 adet endometriyum kanseri vakasının 3 tanesinde (%42.9) %50’nin altında, 4 tanesinde (%57.1) %50’nin üzerinde P53 boyanması saptanmıştır. Gruplardaki vaka sayısı istatistik değerlendirme için çok küçük olmakla birlikte sayısal ve oransal olarak değerlerin birbirine çok yakın olduğunu gördük. Literatürde P53 pozitiliği gösteren vakaların daha sıklıkla lenf nodu metastazı yaptığını gösteren çalışmalar mevcuttur (78-80). Bizim çalışmamızda ise anlamlılıkla ilgili bir sonuç çıkarmak için lenf nodu

43

metastazı gösteren yeterli sayıda vaka yoktur. Ancak bu 7 vakanın P53 boyanması açısından heterojen dağılıma sahip olduğu söylenebilir.

Prototipi endometriyoid karsinom olan tip I endometriyum kanserleri ile prototipi seröz karsinom olan tip II endometriyum kanserlerinin karsinogenezleri birbirinden farklıdır (31,81). P53 mutasyonu, sıklıkla seröz karsinomlarda görülürken, endometriyoid karsinomun erken dönemlerinde ve preneoplastik hiperplazilerde pek görülmez (82-84). Bu özelliği nedeniyle bazı az diferansiye endometriyum tümörlerinde endometriyoid ve seröz alt tiplerin ayırımında oldukça yararlı olduğu bilinmektedir (85).

Appel ve ark. yaptıkları çalışmada, endometriyoid ve non-endometriyoid (seröz, berrak hücreli, andiferansiye) endometriyum kanserinde P53 ekspresyonunu araştırmış, non-endometriyoid tümörlerin %58.3’ünde, endometriyoid tümörlerin %33.3’ünde P53 ekspresyonu saptamışlardır. Her ne kadar endometriyoid dışı endometriyum kanserlerinde endometriyoid karsinomlara göre P53 ekspresyonu daha yüksek olsa da bu istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (86). Geisler ve ark. 103 endometriyoid karsinom vakasının %94.1’inde P53 ekspresyonu saptamıştır (75).

Kounelis ve ark. pozitiflik için sınır değer olarak %10’u kabul ettikleri bir çalışmada endometriyoid ve seröz karsinom arasında P53 boyanması yönünden farkı istatistiksel olarak anlamlı bulmuştur (87).

Zheng ve ark. yaş, evre ve grade yönünden birbirine denk endometriyoid ve seröz karsinom vakalarında P53 ekspresyonu araştırmıştır. Seröz karsinomlardaki P53 ekspresyonu, endometriyoid karsinomlara göre anlamlı şekilde yüksek saptanmıştır (88).

Nofech-Mozes ve ark. kadın genital sistemindeki (over, endometriyum, fallop tüpleri, periton, serviks) seröz karsinomların kaynaklandıkları bölgeye göre

44

immünfenotiplerini inceledikleri çalışmalarında 34 uterin seröz karsinomun 28 tanesinde (%83.8) %50’nin üzerindeki hücrede P53 boyanması saptamışlardır (89). Bizim çalışmamızda da literatürle uyumlu olarak seröz karsinomlardaki P53 boyanması endometriyoid karsinomlara göre anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur.

Ozkara ve ark. yaptığı, %10 ve üzeri boyanan hücrelerin pozitif kabul edildiği çalışmada proliferatif, sekretuar, basit atipisiz ve kompleks atipik endometriyal hiperplazi vakalarının hiçbirinde P53 pozitifliği saptamamışlardır (90).

Busmanis ve ark. yaptığı çalışmada, non-neoplastik endometriyal glandların tümünde P53’ü negatif olarak değerlendirmiştir. P53 için %5 ve üzeri boyanmanın pozitif kabul edildiği bu çalışmada 21 seröz karsinom vakasının 5 tanesi (%24) negatif saptanmıştır (91).

Ilıe ve ark.da yaptıkları çalışmada proliferatif, sekretuar, basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakalarının tamamını P53 negatif saptamışlardır. Kompleks atipisiz endometriyal hiperplazi vakalarının %30’unda; kompleks atipik endometriyal hiperplazi vakalarının %60’ında P53 pozitif saptanmıştır (92).

Bizim çalışmamızda da literatürle uyumlu olarak gerek non-neoplastik endometriyum ile hiperplastik endometriyum arasında; gerekse hiperplastik endometriyum ile endometriyoid karsinom arasında P53 ekspresyonu açısından istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir. Endometriyoid karsinom karsinogenezinde daha az sıklıkla ve geç dönemde izlenen P53 mutasyonu bizim çalışmamızda proliferatif endometriyumda ve basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakalarında, daha önce yapılan çalışmalardan daha fazla sıklıkta saptanmıştır. Bu farklılıkların P53 mutasyonunun immünohistokimyasal yöntemle tespit edilmesinde yanlış negatif sonuçlar elde edilebilmesine bağlı olabileceği düşünülmüştür (93,94).

45

Stanescu ve ark. yaptığı çalışmada, grade I, grade II ve grade III endometriyoid karsinom vakasında, P53 ekspresyonu değerlendirmiş, grade III endometriyoid tümörlerde, diğerlerine göre daha yüksek P53 ekspresyonu saptamışlardır (95). Zannoni ve ark. yaptığı benzer çalışmada, düşük dereceli (grade I ve II) ve yüksek dereceli (grade III) endometriyoid karsinom vakalarını P53 ekspresyonu açısından değerlendirmiş, iki grup arasında fark saptamamışlardır (96).

Bizim çalışmamızda, 25 endometriyoid karsinom vakasından 3 tanesi (%12) yüksek dereceli (grade III), 22 tanesi düşük derecelidir (grade I ve II). Yüksek dereceli tümörlerin tümünde diğer düşük dereceli tümörlerle benzer özellikte boyanma görülmüştür.

Hücre döngüsünün düzenlenmesi ve kontrolü, normal hücrelerin büyüme ve diferansiyasyonu yanında neoplastik süreçlerde de önemlidir. Siklinler, döngünün belli aşamalarında ve birbirleri ile olan etkileşimleri yoluyla, pozitif ve/veya negatif düzenleyici etki göstererek, döngünün ilerlemesini ya da kısıtlanmasını sağlayan proteinlerdir. Siklinler bu fonksiyonlarını siklin bağımlı kinazlarla kompleks oluşturarak gerçekleştirirler. İnaktif formda yapılan CDKlar, fosforile olarak aktif forma dönüşürler. Siklin D, hücre siklusunda G1’den S fazına geçişte görevlidir. Hücre büyüme sinyali aldığında D tipi siklinler sentezlenir. Düzenli olarak kontrol edilemeyen siklin aktivasyonu onkogen işlevi görerek hücreyi neoplastik sürece zorlar (1,97,98).

Literatürde Siklin D1’in tanısal değeri ile ilgili başta hematolenfoid olmak üzere çeşitli tümörlerde yapılmış çalışmalar mevcuttur. Bosch ve ark. yaptığı çalışmada, lenfoproliferatif hastalıklarda Siklin D1 ekspresyonunu inceledikleri geniş bir seride, Siklin D1 ekspresyonun mantle hücreli lenfomalar için oldukça sensitif ve spesifik olduğunu belirtmişlerdir (99).

46

Wang ve ark. yaptığı çalışmada, meme dokusunda papillom ve papiller karsinom vakalarında Siklin D1 ekspresyonunu göstermişlerdir (100). Hong A ve ark. yaptığı çalışmada Kazanılmış İmmün Yetmezlik Virüsü (AIDS) ile ilişkili olan ve klasik kaposi sarkomu vakalarını karşılaştırmışlar; Siklin D1 ekspresyonun kaposi sarkomunun klasik formunda ve ileri evre ile birlikte olduğunu saptamışlardır (101).

Meme karsinomunda iyi prognostik faktör olduğunu belirten yayınlar olduğu kadar, tam tersi sonuçlara varan çalışmalar da mevcuttur (102,103). Hepatoselüler karsinom, özefagus karsinomu, epiteloid sarkom ile baş-boyun, prostat, akciğer gibi çeşitli tümörlerde Siklin D1 ekspresyonunu araştıran çalışmalara rastlanmıştır (104- 108).

Literatürde, Siklin D1 ekspresyonunun endometriyal karsinogenezdeki rolü ve prognostik önemine dair yapılmış çalışmalar da mevcuttur (109-116). Ozuysal ve ark. yaptıkları çalışmada, proliferatif endometriyum, basit atipisiz endometriyal hiperplazi, kompleks atipik endometriyal hiperplazi, endometriyoid karsinom vakalarında, Siklin D1 eksresyonunun tanısal, prognostik önemini ve klinikopatolojik parametrelerle ilişkisini araştırmışlardır. Skorlamada %5’e kadar olan pozitifliği (+); %5-%50 pozitifliği (++); %50’den fazla pozitifliği (+++) kabul etmişlerdir. Endometriyoid karsinom ile proliferatif endometriyum ve basit atipisiz endometriyal hiperplazi arasında Siklin D1 ekspresyonu açısından anlamlı fark bulmuşlardır. Siklin D1 ekspresyonu ile yaş, evre, myometriyal invazyon derinliği, grade, lenfatik ve vasküler emboli, metastatik lenf nodu gibi prognostik faktörler arasında ilişki bulunamamıştır (109).

Ruhul ve ark. yaptığı çalışmada proliferatif endometriyum, sekretuar endometriyum, basit atipisiz endometriyal hiperplazi, kompleks atipik endometriyal hiperplazi, endometriyoid karsinom vakalarını Siklin D1 ekspresyonu açısından incelemişlerdir. Bu çalışmada kompleks atipik hiperplazi ve karsinom vakaları bir grup; proliferatif endometriyum, sekretuar endometriyum ve basit atipisiz

47

endometriyal hiperplazi vakaları birlikte başka bir grup olarak incelendiğinde ikisi arasında anlamlı fark görülmüştür. Ancak kompleks endometriyal hiperplazi ile endometriyoid karsinom ya da basit atipisiz endometriyal hiperplazi ile proliferatif endometriyum ve sekretuar endometriyum arasında fark görülmemiştir (110).

Tsuda ve ark. yaptıkları çalışmada, basit atipisiz endometriyal hiperplazi, kompleks atipik endometriyal hiperplazi, endometriyoid karsinom vakalarını Siklin D1 ekspresyonu açısından incelemiş ve hiçbir vakada %50’nin üzerinde boyanma saptamamıştır. Proliferatif endometriyum ve basit atipisiz endometriyal hiperplazi vakalarının hiçbirinde boyanma görülmezken, 35 endometriyoid karsinom vakasının 11 tanesinde (%30.5) %50’nin altındaki hücrede boyanma görülmüştür. Proliferatif endometriyumdan endometriyoid karsinoma doğru artan oranda Siklin D1 ekspresyonu görülmesiyle endometriyoid karsinomun erken döneminde rol oynadığını belirtmişlerdir (111).

Milde–Langosch ve ark. yaptıkları çalışmada, endometriyoid, non- endometriyoid endometriyum tümörlerinde ve 9 adet non-neoplastik endometriyum dokusunda Siklin D1 ekspresyonunu incelemişler, tüm vakalarda endometriyum tümörlerinde daha fazla olmak üzere çeşitli yoğunluklarda Siklin D1 ekspresyonu saptamışlardır. Endometriyum tümörlerinde Siklin D1 ekspresyonu ile yaş, histolojik tip, grade, steroid hormon reseptör (ER, PR) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptamamışlardır (112).

Nishimura ve ark. yaptıkları çalışmada sekretuar, proliferatif endometriyum, basit atipisiz endometriyal hiperplazi, kompleks atipisiz endometriyal hiperplazi, kompleks atipik endometrital hiperplazi, endometriyoid karsinom vakalarında Siklin D1 ekspresyonunun tanısal ve prognostik değerini araştırmışlardır. Proliferatif ve sekretuar endometriyumları birlikte, hiperplastik endometriyumları birlikte ayrı gruplar olarak endometriyoid karsinomlarla karşılaştırdıkları bu çalışmada, sekretuar