Bağışıklığın (immünite) genel tanımı bireyin hastalıklara özellikle enfeksiyon hastalıklarına gösterdiği direnci kapsamaktadır. İmmün sistem bağışıklığı sağlayan hücre, doku ve moleküllerin bütünüdür. İmmün yanıt ise immün sistemi oluşturan bileşenlerin enfeksiyona yol açan mikroorganizmalara verdiği düzenli ve eşzamanlı tepkidir. İmmünoloji, immün sistemin patojenlere ve zedelenmiş dokulara karşı verdiği immün yanıtlarının araştırıldığı bir daldır. İmmün sistemin en önemli fizyolojik işlevi, enfeksiyonları engellemek ve yerleşen enfeksiyonları ortadan kaldırmaktır. (Abbas ve diğ. 2014)
İmmünite tanımının altında yatan gerçek, organizmanın yabancı ve zararlı olan her türlü maddeye (mikroorganizma, protein ve polisakkarid gibi) verdiği tepkidir. İmmün sistem bileşeni olan hücre ve moleküller karşılık ve düzenli etkileşimleri ile bir savunma ortaya koyarlar. Buna immün yanıt adı verilir. Antijen ve immünojenler immün yanıtın başlatılmasında rol oynayan yabancı maddelerdir.
4.1. İmmün Yanıtın Özellikleri
Özgüllük (spesifite): Özgüllük, antijenlerinlerin lenfositler tarafından tanınmasına dayanmaktadır. Lenfositler antijenlerin belirli kısımlarını tanır ve bu kısımlara “antijenik determinant” ya da “epitop” adı verilir. İmmün yanıtın özgül olmasını sağlayan iki yanıt vardır. Bunlardan ilki “primer immün yanıt”tır. Primer immün yanıt, konakçıda yer alan antijen spesifik lenfosit klonların daha önce spesifik antijen ile karşılaşmamış olduğu için, her türlü antijene reaksiyon vermesiyle başlar. Organizmaya yabancı antijen girdiğinde, antijene özgü yüzey reseptörü bulunduran klon aktive olur ve çoğalır. Çoğalan lenfositlerin bir kısmı bellek hücresi olarak farklılaşır. Primer immün yanıt bu şekilde oluşmuş olur.
Aynı antijenin organizmaya tekrar girmesi sonucu, daha önce bir o antijene özgü immünizasyon oluştuğundan, antijen spesifik lenfositler klonal bir biçimde genişler. Bu yüzden oluşan immün yanıtın süresi düşük ancak daha kuvvetli olduğu gözlemlenir. Aynı antijenin ikinci kez karşılaşılması ile oluşan bu sürece de “sekonder immün yanıt” adı verilir.(Düzgün 2014)
Çeşitlilik (Diversity): Antijen, bir klondaki lenfositlerin reseptörleri ile tanınmaktadır. Birçok farklı antijen, memeli immün sistem tarafından tanınabilmektedir. Buna “Lenfosit Repertuarı” adı verilmektedir. Repertuarın genişliği
ise lenfosit klonundaki antijen reseptörleri üzerinde antijen bağlanma yerinin farklılaşmasına bağlıdır.
Hafıza (Bellek): İmmün sistemin, sekonder immün yanıt olarak da bilinen, antijenle tekrar karşılaşmasında ortaya çıkan daha hızlı ve daha kuvvetli bir tepkisi vardır. Bu tepkinin hızlı ve kuvvetli olması özelliğine immünolojik bellek (hafıza) denmektedir. Antijenle her karşılaşma, organizmadaki antijene özgü lenfosit klonlarının artmasına neden olur. Bellek hücreleri uzun ömürlüdür.
Otoregülasyon: İmmün yanıtın tamamlanması için antijenik uyarının ortadan kalkması gerekmektedir. Antijenik uyarı, antijenin ve onu taşıyan hücrenin yok edilmesi ile ortadan kalkar. İmmün yanıtın uyarının kalkması ile tamamlanması kendi kendini sınırlaması anlamına gelmektedir. (Düzgün 2014)
Kendini yabancı olandan ayırt etme: “Self – non-self ayrımı” olarak bilinen bu özellik, immün sistemin yapısında bulunan antijenlerin diğer antijenlerden ayırt etme özelliğidir. Bu özellik primer lenfoid organlarda, lenfositlerin gelişmesi esnasında kazanılır. İmmün yanıt kendi bünyesindeki antijenlere karşı oluşmaz. Buna immün tolerans (self tolerans) denilir. Otoimmün hastalıkların gelişme nedeni de immün toleransın bozulmasıdır. (Düzgün 2014)
4.2. İmmün Tolerans
İmmün toleransın oluşmasını sağlayan antijenlere tolerojen denmektedir. Buna karşılık immün yanıt oluşmasını sağlayan antijenlere ise immünojen adı verilmektedir. Self antijenler, besin maddeleri ve kommensal bakteriler immün tolerans gösterilmekte olan başlıca antijenlerdir. İmmün tolerans iki şekilde gerçekleşmektedir; (Düzgün 2014)
• Santral tolerans; self antijenlere tepki oluşturan lenfositler yok edilir. Bu işlem T lenfositler timusta olgunlaşma süreci içerisindeyken gerçekleşir. Buna klonal delesyon denilir. Kemik iliğinde B hücre toleransını sağlamak için immatür B lenfositlerin delesyonu ve reseptör kurgulama gerçekleştirilir.
• Periferik tolerans; timusta delasyona uğramayan self lenfositler kontrol altında tutulur. Kontrol altında tutuldukları yer lenfoid organlardır. Lenfositlerin kontrol altında tutulmasını, klonal anerji, klonal ihmal, regülatör T hücreleri ve süpresör sitokinlerin gibi mekanizmalar sağlar. Periferik lenfoid organlarda periferik B hücre toleransı gerçekleşmesi için anerji, delesyon gibi mekanizmalar mevcuttur.
Travma, infeksiyon, inflamasyon veya iskemi, immün sistemle hiç karşılaşmamış self antijenlerin (sekestre antijenler) ortaya çıkma işaretleridir. İmmün yanıtın oluşması bu antijenlerin ilk defa immün sistem ile karşılaşması ile oluşmaktadır. Bu da sempatik oftalmi, orşit veya deneysel ensefalit gibi klinik patolojilerin ortaya çıkmasına neden olur.
Vücudun kendi yapılarına karşı kontrol edilemeyen yanıtı, otoimmün reaksiyonlar ve doku/organ hasarı ile sistemik veya organa özgü “otoimmün hastalıklar”ın ortaya çıkma nedeni olarak tolerans mekanizmasındaki bozukluklar gösterilebilir. (Düzgün 2014)
4.3. İmmün Yanıt
İmmün yanıtı oluşturan savunma sistemi iki gruptan oluşmaktadır ve bu gruplar birbirinden bağımsız değildir. Doğal (innate) ve edinsel (adaptif) immünite bu iki grubu oluşturmaktadır. İki grubun temel özellikleri Tablo 3’te verilmiştir. (Düzgün 2014)
Çizelge 2 Doğal ve Edinsel immünitenin genel özellikleri (Düzgün 2014’ten
alınmıştır)
Doğal (Innate) İmmünite Edinsel (Adaptif) İmmünite Fizik Bariyerler
Deri ve mukoza epiteli -
Hücreler Nötrofil Monosit/makrofaj Doğal öldürücü hücre (NK) T ve B Lenfositler Solubl Faktörler Kompleman proteinleri Akut faz proteinleri Sitokinler
Enzimler
İmmünglobulinler Sitokinler
Gelişme Süreci
Hızlı gelişir (saatler içinde) Yavaş gelişir (günler içinde) Antijene Spesifik Oluşu
Antijene spesifik olmayan immünite Antijene spesifik immünite Hafıza
Yok Var
4.3.1. Doğal İmmünite
İnsanlar temas, yutma ve inhalasyon yoluyla günlük olarak milyonlarca potansiyel patojene maruz kalmaktadır. Enfeksiyonu önleme kabiliyetimiz kısmen
belirli patojenlerle önceki karşılaşmaları hatırlayan ve tekrar saldırı düzenledikçe onları yok eden uyarlanabilir bağışıklık sistemine bağlıdır. Bununla birlikte, adaptif immün yanıtlar, yeni bir patojene ilk maruz kalınması üzerine yavaştır, çünkü B ve T hücrelerinin spesifik klonları aktive edilmeli ve genişlemelidir. Bu nedenle, yanıtların etkili olabilmesi bir hafta kadar sürebilir. Buna karşın, bir saatte ikiye katlanan tek bir bakteri, tek bir günde yaklaşık 20 milyon yavru, tam şişmiş bir enfeksiyon üretebilir. Bu nedenle, ilk kritik saatler ve yeni patojenlere maruz kalma günlerinde, enfeksiyondan korunmak için doğal bağışıklık sistemine güvenilmektedir.(Alberts ve diğ. 2015)
Doğal bağışıklık tepkileri, adaptif bağışıklık yanıtlarının olduğu şekilde belirli bir patojene spesifik değildir. Patojenlerin korunmuş özelliklerini tanıyan ve istilacıların yok edilmesine yardım etmek için çabucak harekete geçirilen bir grup protein ve fagositik hücreden yararlanırlar. Uyarlanabilir bağışıklık sistemi, 500 milyon yıldan daha kısa bir süre önce evrim geçirmiş ve omurgalılarla sınırlıyken, hem omurgalıların hem de omurgasızların yanı sıra bitkilerde doğal immün yanıtlar bulunmuştur ve bunları düzenleyen temel mekanizmalar korunmaktadır. Omurgalılarda doğuştan gelen bağışık yanıtlar, adaptif immün yanıtları aktive etmek için de gereklidir. (Alberts ve diğ. 2015)
Doğal immünite, ilk savunmadır, spesifik değildir ve özgül olmayan yanıttır. Doğal immünitenin en önemli elemanları arasında doğal öldürücü hücreler, akut faz proteinleri, fagositik hücreler, eozinofiller, makrofajlar, nötrofiller, sitokinler ve kompleman sistemidir. Bunların organizmayı koruma yolu yabancı ve zararlı maddeleri ayrım yapmaksızın elemine etmesi ya da engellemsidir. Doğal immün yanıt uzun süreli bağışıklık sağlamamasına rağmen, ilk 0-4 saat içinde gelişmeye başlar. Ancak yabancı ile her karşılaştıklarında aynı şiddette karşılık verirler çünkü hafızaları yoktur. Görevi edinsel immün sisteme yabancı antijenlerin tanıtımını ve uyarısını yapmaktır. (Düzgün 2014)
4.3.2. Edinsel İmmünitenin Genel Özellikleri
B ve T lenfositleri aracılı olan uyarlanabilir immünite, yeniden düzenlenmiş yüksek afiniteli reseptörler vasıtasıyla patojenleri tanır. Bununla birlikte, adaptif bağışıklığın kurulması, hücre proliferasyonunu, gen aktivasyonunu ve protein sentezini içerdiğinden mikroorganizmaları yok edecek kadar hızlı değildir. Germline
çizgisi tarafından kodlanmış kalıp tanıma reseptörleri (PRR) tarafından işgalci patojenlere tanınan doğal immünite sayesinde daha hızlı savunma mekanizmaları sağlanmaktadır. Son yıllardaki kanıtlar, bu tanımanın esas olarak TOLL benzeri reseptör ailesine (TLR) bağlanabileceğini göstermektedir. Patojenle ilişkili moleküler kalıpların (PAMP) TLR'ye bağlanması reaktif oksijen ve azot ara ürünleri (ROI ve RNI), pro-inflamatuar sitokinlerin üretimini indükler ve birlikte uyarıcı moleküllerin ekspresyonunu yukarı düzenler ve ardından adaptif bağışıklığı başlatır. (Werling ve Jungi 2003)
Antijene spesifik oluşu ve hafıza oluşturması edinsel immünitenin en belirgin iki özelliğidir. Antikor ve hafıza T hücreleri yardımıyla uzun süreli bağışıklık sağlamaktadır. Sistemin ana özelliği bir ajanla ilk karşılaşmasında uyarılması sebebiyle spesifik yanıt veren ve hafıza kullandığından sonraki karşılaşmalarda daha kuvvetli yanıt oluşturmasıdır. Antikorlar, sitokinler ve B ile T lenfositleri en önemli elemanlarıdır. Spesifik immünite pasif veya aktif yollarla gelişir. Aktif immünite, hücreleri ve humoral maddeleri ile yabancı antijene karşı oluşturduğu yanıttır. Enfeksiyon ile oluşan immünite ya da aşılar ile sağlanan immünite buna örnek olarak verilebilir. Pasif immünite ise immün olmayan bireye spesifik olarak immünize olmuş bireyden hücrelerin veya serum aktarılması ile oluşur. (Düzgün 2014)