7. DERS ÇİZELGELEME PROBLEMİNİN YAPISI VE ÇÖZÜM İÇİN ÖNERİLEN
7.2. İki Amaçlı 0-1 Tamsayılı Ders Zaman Çizelgeleme Matematiksel Modeli (TDZÇM)
Sidarta Ribeiro collected the data; Daniel G. Almeida-Filho, Nivaldo A. P. Vasconcelos, Vitor Lopes-dos-Santos, and Sidarta Ribeiro analyzed the data; Daniel G. Almeida-Filho prepared the figures; Daniel G. Almeida-Filho, Sidarta Ribeiro, Nivaldo A. P.
Vasconcelos, Vitor Lopes-dos-Santos, Adriano B. L.Tort, and José G. V. Miranda wrote the manuscript.
ACKNOWLEDGMENTS
Support was obtained from the Pew Latin American Fellows Program in the Biomedical Sciences, Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP)—Grant 01.06.1092.00, Ministério da Ciência e Tecnologia e Inovação (MCTI), CNPq Universal 481351/2011-6, PQ 306604/2012-4, Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), FAPERN/CNPq Pronem 003/2011, Capes SticAmSud, FAPESP Center for Neuromathematics (grant #2013/ 07699-0, São Paulo Research Foundation), and NIMBIOS working group “Multi-scale analysis of cortical networks.” We thank N. B. Mota, P. Petrovitch, and R. Furtado for help with the SpeechGraphs software, A. Karla for administrative help, and D. Koshiyama for library support.
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Conflict of Interest Statement: The authors declare that the research was con-
ducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.
Received: 20 December 2013; accepted: 19 March 2014; published online: 08 April 2014.
Citation: Almeida-Filho DG, Lopes-dos-Santos V, Vasconcelos NAP, Miranda JGV, Tort ABL and Ribeiro S (2014) An investigation of Hebbian phase sequences as assembly graphs. Front. Neural Circuits 8:34. doi: 10.3389/fncir.2014.00034 This article was submitted to the journal Frontiers in Neural Circuits.
Copyright © 2014 Almeida-Filho, Lopes-dos-Santos, Vasconcelos, Miranda, Tort and Ribeiro. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
DISCUSSÃO
Nossos resultados indicam que há diferenças entre grafos constituídos
de ativações sequenciais de assembleias neuronais em estados
comportamentais (VIG, SOL e sMRO) e períodos experimentais distintos (PRE, EXP E PÓS), quando ratos em comportamento livre atravessam todo o ciclo sono-vigília e são expostos a objetos nunca antes explorados. Tais diferenças foram avaliadas através de atributos de grafos de assembleia, os quais funcionam como características mensuráveis da estrutura dos grafos, sendo usadas como entradas de um classificador binário Naive Bayes. Seria
prematuro afirmar que tais diferenças refletem manifestações
comportamentais, porém a presente investigação sugere que elas expressam mudanças no padrão temporal de ativação de associações neuronais, entendido aqui como sequência de fase Hebbiana. A correspondência entre mudanças estruturais nos grafos e comportamento será aprofundada em trabalhos futuros.
Um dos fatores primordiais na definição de quantas assembleias seriam detectadas foi o tamanho da janela temporal usada para calcular e projetar a atividade das assembleias que compunham os grafos. No conjunto de dados analisados, quanto maior a janela temporal, menor era o número de assembleias detectadas (VIDE RESULTADOS – Figura 2A) . Mostramos evidências de que este fenômeno poderia ter acontecido devido a assembleias com associação entre si em escalas temporais muito reduzidas (4 ms), terem sido detectadas como apenas uma assembleia quando janelas temporais maiores (16 ms) foram utilizadas (VIDE RESULTADOS – Figura 2B). Embora as evidências experimentais sugiram que a janela temporal para determinar
associação entre neurônios esteja em torno de 10-30 ms (Harris et al., 2003; Harris, 2005), escolhemos arbitrariamente o valor de 5 ms, que está dentro da janela temporal de potenciação da plasticidade dependente do tempo de disparo (Spike Time Dependent Plasticity - STDP) (Bi and Poo, 1998), na busca do equilíbrio entre o menor valor possível (mais assembleias) e valores muito próximos do período refratário neuronal (~1 ms).
Mostramos também que o repertório de assembleias através de todos os períodos experimentais é essencialmente o mesmo (VIDE RESULTADOS – Figura 3), o que sugere que não foram criadas novas assembleias formadas por neurônios hipocampais e corticais sensoriais primários, devido à exposição a novos objetos. Isto é compatível com a hipótese Hebbiana de que as assembleias são representações neurofisiológicas elementares, lentamente formadas durante o desenvolvimento, sofrendo apenas pequenas mudanças na maturidade (Hebb, 1968). Ainda sobre a teoria de Hebb, as mudanças estruturais dos grafos de assembleias após exposição a novos objetos, mostradas através do uso de um classificador automático, indicam que as percepções complexas, conceitos e comportamentos em geral podem ser representadas por múltiplas ativações sequenciais das assembleias, as chamadas sequências de fase.
Existem evidências mostrando que mudanças na taxa de disparo (TD) neuronal são marcadores da percepção e do comportamento animal (Adrian and Zotterman, 1926; Hubel and Wiesel, 1959; O'Keefe and Dostrovsky, 1971; Moritz et al., 2008). Como o método aqui proposto usa a sincronia entre disparos neuronais como medida da associação temporal entre neurônios para definir as assembleias, é importante mostrar que os atributos de grafos de
assembleia carregam mais informação que a TD. Como passo inicial nesta direção, mostramos que a atividade das assembleias individualmente, não pode ser reduzida a mudanças na TD populacional (VIDE RESULTADOS – Figura 5), sugerindo que os atributos de grafo carregam informação diferente da representada pela TD. Em seguida investigamos se os atributos de grafo carregam mais informação que a TD, e se alterações específicas nos atributos de grafo podem corresponder a comportamentos específicos não representados pela TD.
A performance da classificação automática de estados comportamentais usando atributos de grafo atingiu valores altos, principalmente na separação entre o estado de vigília e os estados do sono (SOL e sMRO) (VIDE RESULTADOS – Figura 8). Entretanto, a classificação entre períodos experimentais mostrou-se inferior. Os estados comportamentais principais apresentam padrões fisiológicos bastante diferentes entre si (Noda et al., 1969; Vanderwolf, 1969; Hobson and McCarley, 1971; Gervasoni et al., 2004), o que não pode ser dito sobre os períodos experimentais investigados. Uma das causas desta diferença relaciona-se possivelmente com o reduzido número de assembleias detectadas, devido ao registro extremamente sub-amostrado dos neurônios potencialmente envolvidos com o comportamento estudado.
É importante salientar que, neste estudo, consideramos que a atividade das assembleias neuronais poderia ser descrita como uma combinação linear da atividade de neurônios individuais. Este modelo simplificado de assembleias permite a análise de grandes populações neuronais, porém apresenta algumas ressalvas (Lopes-dos-Santos et al., 2013). Em particular, fortes correlações não-lineares podem levar a resultados espúrios, pois tanto a determinação da
quantidade de assembleias quanto a determinação do peso de cada neurônio nas assembleias são baseadas no modelo linear. No entanto, esta representação de assembleias é simples e intuitiva, tornando possível verificar os resultados da análise. Por exemplo, a inspeção visual dos tempos de disparo confirma que co-ativações de membros da assembleia correspondem aos picos de atividade das mesmas (VIDE RESULTADOS – Figura 2B). Além disso, outros trabalhos na literatura aplicam métodos lineares semelhantes (Nicolelis et al., 1995; Peyrache et al., 2009; Benchenane et al., 2010; Peyrache et al., 2010; Lopes-dos-Santos et al., 2011; Lopes-dos-Santos et al., 2013). Métodos não-lineares certamente são mais robustos e realistas, porém não temos conhecimento de qualquer método não-linear capaz de extrair assembleias da atividade contínua de populações neuronais na escala de dezenas de neurônios. Um método ideal também deve incorporar informações sobre a fisiologia de tipos específicos de células e circuitos neurais. Nossos resultados mostram que, apesar de todas as possíveis correlações não- lineares que possam existir entre os neurônios, as lineares carregam informações relevantes que sugerem um papel para as seqüências de fase no comportamento e cognição. Pesquisas futuras devem incluir modelos não- lineares para detecção de assembleias, além de uma abordagem de codificação neural, de modo a caracterizar melhor as seqüências de fase. É importante, também, explorar outras representações da dinâmica de grafos (Casteigts et al., 2011), outros atributos globais e locais, e elucidar o papel dos mesmos na representação de pistas contextuais, estímulos sensoriais e comportamento motor.
CONCLUSÕES
A neurociência de sistemas tem se aprofundado em estudos de eletrofisiologia (Buzsáki, 2004) e simulação computacional (Brette et al., 2007) na tentativa de entender melhor como os neurônios, unidades elementares do sistema nervoso central, se organizam para produzir comportamento complexo. Sobre este assunto, Hebb propôs hipóteses na década de 1940 (Hebb, 1949), que só há pouco tempo começaram a ser testadas. Grupos de neurônios com alta sincronia temporal em seus disparos, chamadas por ele de assembleias neuronais, já contam com evidências (Benchenane et al., 2010; Peyrache et al., 2010; Lopes-dos-Santos et al., 2011; Lopes-dos-Santos et al., 2013). Porém, a relevância das sequências de fase, ou a ativação sequencial das assembleias no processamento neurofisiológico de percepções complexas, conceitos, atividades motoras e comportamentos em geral, ainda necessita ser melhor investigada.
As assembleias neuronais já mostraram relevância comportamental em outros trabalhos (Wilson and McNaughton, 1994; Harris, 2005; Ramirez et al., 2013), porém, nos dados analisados por nós, em geral, não são formadas novas assembleias após a exposição à novidade. Cogitamos, a partir da discussão dos resultados deste trabalho, que as mudaças detectáveis eletrofisiologicamente podem manifestar-se em um nível superior de processamento, ou seja, a ativação consecutiva de assembleias neuronais, representada aqui pela teoria de grafos. As diferenças encontradas nas características destes grafos em estados comportamentais distintos e as mudanças após a exposição à novidade, reforçam essa idéia e corroboram a
teoria Hebbiana, ao sustentar a possibilidade da relevância comportamental das sequências de fase.
Os achados aqui descritos justificam a investigação mais aprofundada sobre as sequências de fase utilizando a teoria de grafos, uma vez que outras formas de composição dinâmica de grafos (Casteigts et al., 2011), e outros atributos globais e locais podem ser explorados (Bollobás, 1998), otimizando a representação de redes complexas de assembleias neuronais para investigar os mecanismos neurais que geram comportamentos.
PRODUÇÃO
Artigo Publicado:
Almeida-Filho, D.G. ; Lopes-dos-Santos, V.; Vasconcelos, N.A.P., Miranda, J.G.V.; Tort, A.B.L. and Ribeiro, S. (2014), An investigation of Hebbian phase
sequences as assembly graphs. Front. Neural Circuits 8:34. doi: 10.3389 /
fncir.2014.00034 (RESULTADOS)
Artigo não publicado:
Almeida Filho, D.G.; Miranda, J.G.V. and Ribeiro, S. (2012). Neuronal Spike
Time-Series Show Self-Affinity. (ANEXO III)
Participação em Eventos:
XXXVIII Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Neurociências e Comportamento. Explorando os limites da teoria Hebbiana: Uma
investigação das Sequências de Fase como grafos de assembleia neuronal. 2013. (Congresso).: 1 pôster (ANEXO II)
Granada Seminar on Computational and Statistical Physics. Neuronal Spike
Time-series Show Self-affinity. 2012 (Seminário).: Apresentação Oral (Projeto anterior de mestrado desenvolvido entre mar/2012 a fev/2013).
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