et la modulation des réponses immunitaires cellulaires
et la modulation des réponses immunitaires cellulaires
et la modulation des réponses immunitaires cellulaires
Les molécules de CMH de classe I sont des plateformes d’information pour les effecteurs cellulaires des réponses immunitaires. Elles leur permettent de détecter la présence de pathogènes intracellulaires dans l’organisme et les transformations tumorales en assurant, dans un même temps, la distinction des cellules voisines saines grâce à l’exposition de peptides du soi.
Les molécules de CMH de classe I sont impliquées dans deux processus majeurs des réponses immunitaires à médiation cellulaire dont je vais présenter ici une description générale.
2.1. Initiation des réponses T cytotoxiques
Lorsque les lymphocytes T ont achevé leur développement dans le thymus, ils gagnent la circulation générale pour rejoindre les organes lymphoïdes périphériques. Ces lymphocytes T matures naïfs circulent en continu entre organes lymphoïdes secondaires via le système sanguin et la lymphe jusqu’à la rencontre avec le complexe peptide-CMH dont ils sont spécifiques.
Dans le cas des lymphocytes T CD8+ naïfs, la présentation de cet antigène spécifique se fait dans le contexte des molécules de CMH de classe I exposées à la surface des cellules présentatrices d’antigène (CPA) professionnelles.
Lorsque les CPA immatures, et en particulier les cellules dendritiques, ingèrent un agent pathogène ou sont infectées dans les tissus périphériques, elles s’activent. Leur activation provoque des modifications phénotypiques et fonctionnelles induisant leur maturation et leur migration vers les organes lymphoïdes secondaires drainant le site d’infection. Les CPA matures peuvent alors présenter les antigènes dans le contexte des molécules de CMH I de façon efficace grâce à l’expression de molécules d’adhésion, de costimulation et la sécrétion de cytokines.
Les interactions entre le complexe peptide-CMH I sur la CPA activée et le complexe TCR/CD3/CD8 sur le lymphocyte naïf et, dans un même temps, entre les molécules de costimulation et leurs récepteurs, déclenchent l’activation des lymphocytes T CD8+. Dans certains cas, cette activation nécessite l’aide de lymphocytes T CD4+ auxiliaires activés par la même CPA.
Une fois activés, les lymphocytes T CD8+ entrent dans le cycle cellulaire et se divisent rapidement pour générer un grand nombre de descendants se différenciant en lymphocytes T cytotoxiques effecteurs activés. Prolifération et différenciation sont assurées par leur propre production d’IL2 et l’expression de son récepteur.
Les lymphocytes T CD8+ effecteurs synthétisent alors les molécules d’adhésion nécessaires à leur entrée au site d’infection et les molécules nécessaires à leur fonction cytotoxique : perforine, granzyme, Fas Ligand et cytokines. Au site d’infection, les lymphocytes effecteurs vont reconnaître les cellules cibles infectées via l’expression à leur surface cellulaire du complexe peptide-CMH de classe I dont ils sont spécifiques. Lorsque les lymphocytes T CD8+ sont activés, la rencontre avec leur antigène ne nécessite pas la présence des molécules de costimulation et ils peuvent donc diriger leur action lytique vers tous les types cellulaires.
La présentation des peptides intracellulaires par les molécules de CMH de classe I étant effective sur presque toutes les cellules nucléées de l’organisme, bien qu’à des niveaux variables, le CMH de classe I permet donc l’élimination des infections virales de l’organisme par les lymphocytes T cytotoxiques.
Cependant, certains types cellulaires, comme les globules rouges ou les neurones, n’expriment que peu ou pas de molécules de classe I et constituent des réservoirs infectieux – les virus s’y répliquant ne pouvant être détectés par les lymphocytes T CD8+. Ces exemples renforcent clairement l’importance du rôle de la présentation des antigènes intracellulaires par les molécules de CMH de classe I (203, 204) (Illustration 15).
2.2. Modulation des réponses cytolytiques par les cellules NK
Les cellules tueuses naturelles ou Natural Killer (NK) sont une population de lymphocytes issus de la moëlle osseuse qui jouent un rôle primordial dans les stades précoces de la réponse immunitaire innée dirigée contre les cellules infectées par des virus, des pathogènes intracellulaires, contre les cellules tumorales ou contre les greffons (205-209).
À la différence des lymphocytes T et B, les cellules NK n’expriment pas de récepteur pour un antigène donné ; leur réponse est immédiate et non spécifique. Elles produisent des cytokines pro-inflammatoires et ont une action cytolytique médiée par la production de perforine et de granzyme.
Cependant, ces cellules NK possèdent la capacité de discriminer les cellules saines du soi des cellules cibles (infectées, malignes ou greffées). Cette reconnaissance s’effectue grâce à l’expression d’un panel de récepteurs inhibiteurs ou activateurs en surface cellulaire.
L’activation des cellules NK est régulée par la balance entre les signaux activateurs, générés par l’interaction des récepteurs activateurs et divers ligands exprimé par les cellules infectées ou stressées, et les signaux inhibiteurs, générés par la reconnaissance spécifique des molécules de CMH de classe I (Illustration 16).
Les cellules NK détectent la nature et le niveau des molécules de CMH de classe I classique via deux modes. Par reconnaissance directe : les molécules de CMH de classe I classique sont liées directement par des récepteurs de la famille des KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor) chez l’homme ou par le récepteur Ly49 chez la souris. Et par reconnaissance indirecte : le récepteur hétérodimérique CD94/NKG2A permet aux NK d’identifier les peptides leader des molécules de CMH de classe I classique (et non la molécule entière mature) présentés à la surface cellulaire par une molécule de CMH de classe I non classique spécialisée, HLA-E chez l’homme ou Qa-1 chez la souris. Les signaux inhibiteurs générés par la reconnaissance du soi sont dominants et maintiennent les cellules NK dans un état inactif.
Les cellules NK ne déclenchent donc pas de réponse lytique vers des cellules saines, du soi et exprimant des niveaux normalement élevés de molécules de CMH de classe I à leur surface. Dans le cas d’infection virale, la synthèse ou le transport des molécules de CMH I sont susceptibles d’être diminués ; de même que lors des processus de transformation tumorale. Lorsque les cellules NK détectent l’absence ou la diminution du niveau de CMH I, le signal inhibiteur est levé, les récepteurs activateurs détectent les modifications d’expression des glycoprotéines membranaires et la réponse lytique est alors initiée.
Les cellules NK participent également aux processus de rejet de greffe lorsque le greffon n’exprime pas le même haplotype de CMH de classe I que son hôte.
Les molécules de CMH de classe I permettent donc la détection d’infections intracellulaires, de transformations malignes ou de cellules étrangères par les deux versants de la réponse immunitaire : par les lymphocytes T cytotoxiques pour le volet adaptatif et par les cellules NK pour la part innée.