A pesquisa de novos fármacos é desenvolvida por um grande conjunto de ciências indispensáveis para a descoberta de novas moléculas e esta co- participação de ciências é imprescindível para se atingir o principal objetivo, o de se criar um verdadeiro fármaco. No entanto, esta trajetória é complexa e requer grandes investimentos, tendo em vista que muitas das molécula desenvolvidas são inviáveis, seja pela falta de atividade biológica relevante, pela toxicidade ou pela dificuldade em atingir os alvos farmacológicos em um ser vivo e por complicações farmacocinéticas. E ainda, não se pode deixar de mencionar o desinteresse econômico por parte da indústria farmacêutica em novas moléculas de baixo impacto econômico.
As etapas que antecedem os estudos pré-clínicos e clínicos são cruciais para a obtenção do máximo de informações sobre a substância a ser testada, com
frequência, podem levar a inviabilidade de seu uso prévio. Para tanto, os modelos computacionais atuais podem proporcionar mais informações e em tempo hábil para que o pesquisador possa direcionar suas investigações sobre novas moléculas. Tais estudos podem fornecer recursos desde a identificação das mais prováveis propriedades físico-químicas e farmacológicas (Ekins et al., 2007b) de uma molécula, até a predição de seus possíveis eventos adversos (Labute et al., 2014).
É neste contexto que, desde o início dos anos 2000, com os conhecimentos provenientes do Projeto Genoma, vêm surgindo diversas publicações relacionadas à criação de modelos computacionais que simulam, dentre outras propriedades, a atividade, a interação e a farmacocinética de moléculas, trazendo novas perspectivas para a descoberta de novos fármacos (Austin, 2003).
Os estudos computacionais de fármacos são conhecidos como estudos in silico, expressão que parece ter sido usada pela primeira vez em 1989 no workshop "Autômatos Celulares: Teoria e Aplicações" nos Estados Unidos (Miramontes, 1992), mas ganhou uma maior dimensão com o projeto Genoma. Embora a expressão mais apropriada, talvez fosse in silicium, para manter a dinâmica das expressões in vivo,
in vitro, ex vivo, que aparecem em latim, a expressão in silico já havia se difundido
de tal forma que assim permaneceu (Palsson, 2000). Vale ressaltar que nem tudo o que é feito no computador é um estudo in silico; esta expressão é válida para estudos que simulam processos naturais, tais como as etapas farmacocinéticas ou interações com alvos biológicos.
Os estudos in silico podem ser realizados partindo-se dos alvos moleculares, de modo que a pesquisa pode ser realizada utilizando-se moléculas depositadas em bancos de dados de onde se investigam suas possíveis interferências positivas ou negativas sobre o referido alvo. Outra forma é partir de uma pequena molécula sobre a qual deseja-se conhecer suas propriedades moleculares, farmacocinéticas, farmacodinâmicas ou tóxicas. Estes estudos oferecem algumas vantagens, tais como a redução no número de moléculas a serem testadas laboratorialmente, maior velocidade nos experimentos e consequente obtenção de resultados e a redução do uso de animais. No entanto, fatores como a flexibilidade das proteínas, a
conformação e a promiscuidade molecular dificultam previsões mais precisas (Ekins
et al., 2007a).
1.7. “Regra dos cinco” e a viabilidade do fármaco
Um fármaco, após ser preparado na forma de um medicamento pode ser administrado de diversas maneiras, seja por via parenteral, dérmica ou retal dentre outras, no entanto, a via mais cômoda para o paciente é a oral, para tanto, o fármaco deve conseguir atravessar uma série de obstáculos até atingir o local de ação (Figure 2) (Van De Waterbeemd e Gifford, 2003).
Figure 2. Percurso do fármaco até sua viabilidade biológica
É preciso lembrar que um fármaco precisa atender a alguns critérios importantes para garantir sua efetividade, tais como: bom coeficiente de partição (P) que é a razão da dissolução da substância química em dois solventes ([fase orgânica]/[fase aquosa]), com consequente resultado adequado para a medida de lipofilicidade ou hidrofilicidade (logP) (Comer e Tam, 2007) para que possa se difundir adequadamente através das membranas e ser bem distribuído; ter o tamanho adequado para que consiga permear o corpo até o sítio de ação; ter
limitada afinidade às proteínas, além de outras, caso contrário a molécula em questão pode perder seu posto de candidato à fármaco.
Observando diversas características físico-químicas e alguns fatores biológicos Lipinski (2004), a partir do ano de 1997, estudou a influência destes fatores sobre a farmacocinética de pequenas moléculas e chegou a conclusão de que algumas propriedades (drug-likeness) são imprescindíveis para que estas tenham maior probabilidade de se tornarem fármacos, tais como:
a. Massa molecular ser menor ou igual a 500 Da;
b. Número de grupos aceptores de ligação hidrogênio ser inferior ou igual a 10 (expresso pela soma de átomos de N e O);
c. Número de grupos doadores de ligação hidrogênio ser inferior ou igual a 5 (expresso pela soma de OH e NH na molécula);
d. cLog P ser igual ou inferior a 5.
O fato de que cada parâmetro é definido por um valor que, coincidentemente, é múltiplo de cinco levou este conjunto de fatores a ser denominado “Regra dos Cinco”. Este estudo foi baseado na avaliação de um conjunto de 2.245 novas espécies químicas (NCE) que foram coletadas do World
Drug Index (WDI) (Lipinski et al., 2001).
É claro que, com o passar do tempo, outros pesquisadores rediscutiram e aperfeiçoaram esta regra, encontrando que outros fatores podem influenciar nas propriedades farmacológicas de uma molécula, tais como a presença de área de superfície polar (APS) inferior a 140Å podem apresentar melhor biodisponibilidade oral (Clark e Pickett, 2000) e o número de ligações rotacionáveis, embora haja relatos de que estas não parecem influenciar nas propriedades farmacológicas de pequenas moléculas (Veber et al., 2002).
Tais propriedades físico-químicas irão implicar diretamente na farmacocinética molecular, um candidato a fármaco precisa ter boas características farmacocinéticas para aumentar suas chances de vir a se tornar um medicamento. No entanto, estima-se que, aproximadamente, 50% dos candidatos a fármacos falham por problemas com a absorção, a distribuição, o metabolismo, a excreção ou
de toxicidade (Hodgson, 2001), o conjunto da avaliação destes parâmetros é definido como ADMET originário do acrônimo das referidos estudos.
1.8. Estudos ADMET (Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e